Аффективные нарушения при болезни Паркинсона. Видео и обзор лекции.

Васенина Елена Евгеньевна, д.м.н., доцент кафедры неврологии с курсом рефлексологии и мануальной терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО

Тревога и депрессия у пациентов пожилого возраста – часто упускаемые из виду и очень ценные ранние маркеры болезни Паркинсона (БП), которые могут появляться задолго до манифестации двигательных нарушений. На примере случая из реальной клинической практики Елена Евгеньевна Васенина, д.м.н., доцент кафедры неврологии с курсом рефлексологии и мануальной терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО, рассказала о частоте, причинах и проявлениях, а также трудностях диагностики и последствиях некорректной терапии тревоги и депрессии у пациентов с БП.

Исходя из клинической картины и анамнеза заболевания, возможно предположить развитие паркинсонизма в связи с приемом нейролептиков из-за их ингибирующего влияния на дофаминовые рецепторы (типичные нейролептики, такие как галоперидол, чаще вызывают паркинсонизм, чем атипичные нейролептики второго поколения), т.е. лекарственный паркинсонизм. Другой возможной причиной паркинсонизма может быть непосредственно БП (в т.ч. более ранняя манифестация симптомов имеющейся БП в связи с приемом нейролептиков) или повреждение дофаминергических нейронов.

Даже если в анамнезе пациента был прием нейролептиков, отличить БП от лекарственного паркинсонизма можно по ряду характерных маркеров. Так, в отличие от лекарственного паркинсонизма БП, как правило, асимметрична, т.е. характеризуется односторонними симптомами. Кроме того, для БП характерно наличие тремора покоя, при котором также может наблюдаться постурально-кинетический тремор, в то время как при нейролептическом паркинсонизме чаще всего наблюдается постурально-кинетический тремор рук (т.е. в момент движения) при отсутствии тремора покоя. Помимо этого, для БП характерно развитие гипосмии и немоторных симптомов (Таблица 1).

Таблица 1. Отличительные особенности клинической картины лекарственного паркинсонизма и болезни Паркинсона

У рассматриваемого пациента наблюдались признаки, характерные для БП, а именно:

• Асимметричное течение.
• Наличие тремора покоя (асимметричного) в дополнение к постурально-кинетическому тремору.
• Дальнейшее прогрессирование двигательных нарушений, несмотря на отмену нейролептика.
• Наличие немоторных симптомов заболевания: снижения обоняния, наличия парасомнии еще до начала терапии, вегетативные нарушения, включая запоры и гиперактивный мочевой пузырь, которые не могут быть объяснены приемом нейролептического препарата.

Эта специфическая симптоматика позволила предположить дебют классической БП, который «ускорился» на фоне некорректной терапии депрессии.

Аффективные нарушения при болезни Паркинсона

Аффективные расстройства, в частности, депрессия, являются одним из первых симптомов БП, которые могут манифестировать еще на пре-моторной стадии. Например, дистимия и непереносимость нагрузок на пре-моторной стадии БП встречаются приблизительно в 31-32% случаев и могут проявляться за 2-10 и более лет до появления двигательных расстройств. В 19% случаев пациенты жалуются на повышенную усталость и утомляемость.

На пре-моторной стадии ранняя, в том числе аффективная, симптоматика БП обусловлена нарушением норадренергической (голубоватое пятно) и серотонинергической регуляции (ядра шва). Именно норадренергическая дисфункция отвечает за первичные расстройства – «норадренергические симптомы», включающие нарушение фазы сна с быстрым движением глаз (парасомнический синдром – отсутствие функциональной атонии), дефицит внимания, боль, вегетативную недостаточность, депрессию и усталость. При этом выраженность депрессии на начальных стадиях БП напрямую коррелирует с объемом голубоватого пятна – центрального скопления норадренергических нейронов. Кроме того, отличительной особенностью пре-моторной стадии БП, связанной с норадренергической дисфункцией, является выраженная аффективная симптоматика, в частности, отсутствие сил, энергии и интереса к жизни, трудности активации себя на любой вид деятельности и постоянное чувство усталости. Далее при развитии серотонинергической дисрегуляции помимо «норадренергических симптомов» появляются симптомы дефицита серотонинергических систем – подавленное настроение, ощущение тоски и т.п.

На моторной стадии в патогенетический процесс вовлекаются дофаминергическая (вентральное ядро покрышки черной субстанции среднего мозга) и холинергическая (ядро перегородки, базальное ядро Мейнерта, мезопонтинный комплекс) системы и появляется двигательный дефицит, по которому чаще всего и устанавливается диагноз БП. Дебют моторной стадии происходит на фоне массивной гибели (более 70%) дофаминергических нейронов. По мере прогрессирования патологического процесса фактором дальнейшего ухудшения депрессии при БП становится выраженный дофаминергический дефицит. Недостаточность дофамина проявляется характерными гиподофаминергическими симптомами (дофаминергическая система формируется 4 основными дофаминергическими путями: нигростриарный, мезокортикальный, мезолимбичесий и тубероинфандибулярный), включающими гипокинезию и ригидность, когнитивные нарушения, аффективные и гормональные нарушения. Аффективные расстройства, такие как ангедония и апатия, могут развиваться за 2-10 лет до появления моторных симптомов, а дистимия – более чем за 10 лет. Наконец, на развернутых стадиях заболевания происходит дисрегуляция всех медиаторных систем (Рис. 1).

Рисунок 1. Эволюция аффективных расстройств при болезни Паркинсона. Адаптировано из Assogna F. et al. Drug Choices and Advancements for Managing Depression in Parkinson's Disease. Curr Neuropharmacol. 2020; 18(4):277-287.

Таким образом, депрессия часто является самым ранним симптомом БП, который возникает задолго до двигательного дефицита. Из-за этого пациенты, как правило, первично обращаются к психиатрам, а поскольку тяжесть депрессии прогрессирует по мере нарастания нейродегенеративного процесса и вовлечения новых нейротрансмиттерных систем (норадреналин, серотонин, дофамин), больные недостаточно реагируют на проводимую терапию, и их состояние продолжает ухудшаться. На основе предположения об эндогенной природе депрессии и относительной резистентности к терапии в схемы нередко добавляют трициклические антидепрессанты и нейролептики, что «ускоряет» прогрессирование паркинсонизма. Дебютные проявления двигательного дефицита часто «списываются» на побочные эффекты терапии и больные ведутся как пациенты с лекарственным паркинсонизмом.

Чтобы не пропустить депрессию на пре-моторной стадии БП, у пациентов с дебютом депрессии в позднем возрасте необходимо уточнять другие симптомы пре-моторной стадии БП, такие как парасомнический синдром, вегетативную дисфункцию, нарушение обоняния и мочеиспускания, болевые синдромы. Наиболее специфическим маркером возможной БП является парасомнический синдром. Для выявления нарушения в фазу сна с быстрыми движениями глаз пациентам задают скрининговый вопрос: «Вам когда-нибудь говорили или вы замечали сами, что совершаете во сне движения, которые вам снятся (например, толкаетесь, машете руками в воздухе, двигаете ногами, как при беге)?».

Аффективные нарушения при моторной стадии болезни Паркинсона

Распространенность депрессии на моторной стадии БП варьирует от 2.7 до 90%. Такой широкий интервал связан, в первую очередь, с вариабельностью инструментов для выявления депрессии. В среднем клинически значимая тяжелая депрессия выявляется у 35% пациентов с увеличением до 54.3% на специализированных приемах (20% приходится на большое депрессивное расстройство) даже при отсутствии двигательных нарушений. 38% пациентов либо уже лечатся, либо получают диагноз депрессия впервые в первый же год от момента постановки диагноза. Вместе с этим диагностика депрессии затрудняется «перекрыванием» симптомов депрессии с паркинсонизмом (гипомимия, трудности инициации, «ригидность»), а также из-за атипичности клинических проявлений. В целом наличие депрессии связано с более тяжелым течением БП, что может быть отражением диффузного тяжелого процесса или ограничением реабилитации. Кроме того, депрессия ассоциирована с большим риском последующего развития моторных флуктуаций и дискинезий, более высокой частотой когнитивной дисфункции и большей выраженностью постуральных нарушений, нарушений ходьбы и аксиальных симптомов, что может быть связано с норадренергическим дефицитом. Усугублению депрессии способствует и лекарственная терапия БП, в т.ч. прием леводопы. Таким образом, депрессия является клинически значимым предиктором неблагоприятного течения БП, а потому необходимы ее своевременная диагностика, обязательный учет и коррекция.

С учетом многокомпонентного патогенеза депрессии при БП, при планировании алгоритма терапии предпочтение следует отдавать полимедиаторным препаратам, действующим на различные нейротрансмиттерные системы, в частности, СИОЗСН. При использовании серотонинергических антидепрессантов с норадренергическим и дофаминергическим действием (напр., венлафаксин), помимо коррекции депрессивной симптоматики дополнительно удается достичь уменьшения хронической боли, снижения усталости и улучшения общего баланса за счет «норадренергических» эффектов и снизить апатию, ключевое проявление депрессии при БП, за счет дофаминергического действия. Вовлечение дополнительных нейротрансмиттерных систем достигается за счет изменения дозировки, т.е. титрования препарата. Например, Велаксин в дозировке 75 мг оказывает преимущественно серотонинергическое действие и подходит для лечения легкой и умеренной депрессии с преобладанием ажитации. При повышении дозировки до 150 мг «подключается» норадренергический эффект, необходимый для лечения депрессии с преобладанием апатии. Дофаминергическое действие препарата, необходимое для лечения тяжелой депрессии, начинается от дозировки 225 мг и выше. Преимуществом Велаксина является наличие пролонгированных форм. Например, для терапии легкой и умеренной депрессии лечение Велаксином рекомендуется начинать с дозы 37.5 мг два раза в сутки (по 1 таблетке 37.5 мг утром и вечером или 1 капсула 75 мг в день). При тяжелых формах депрессии начальная форма составляет 75 мг 2 раза в сутки (по 1 таблетке 75 мг утром и вечером или 1 капсула 150 мг в день). Дулоксетин не рекомендуется пациентам с БП из-за высокого риска лекарственных взаимодействий с противопаркинсоническими препаратами.

Важно помнить, что аффективные нарушения при БП редко протекают изолированно. Так, помимо депрессии у каждого второго пациента с БП развивается тревога и тревожные расстройства. В целом общая частота тревоги у пациентов с БП составляет 52.2%, из которых 25.6% приходятся на тревожные расстройства (DSM-IV) и 26.7% – на неспецифические тревожные расстройства, т.е. тревожные расстройства вследствие общего заболевания (DSM-IV) или тревожные расстройства вследствие другого медицинского состояния (DSM-V). Частота различных подтипов тревожных расстройств варьирует от 6 до 15%.

При БП наиболее тревога связана со стрессом по поводу установленного диагноза, «непринятием» и неуверенностью в заболевании, переживаниями по поводу будущего с БП и по поводу моторных симптомов, а также страхом потери контроля за телом. Впоследствии это приводит к социальному «смущению» при развитии выключения (off-периода), социальной изоляции вследствие моторных флуктуаций, возбуждению, внутреннему беспокойству, усилению тремора и невозможности расслабиться. Наконец, тревога может провоцироваться и непосредственно двигательными нарушениями (усиление тремора=усиление тревоги). В частности, тревога при постуральных нарушениях и нарушениях восприятия положения тела может проявляться астазобазафобией или боязнью стояния и ходьбы. Риск астазофобии резко возрастает после падения. На поздних стадиях астазофобия становится одной из наиболее распространенных форм тревожных расстройств.

Препараты полимедиаторного (т.е. серотонинергического, норадренергического и дофаминергического) действия являются средствами первой линии для лечения тревожных расстройств при БП, поскольку применение классических анксиолитиков ограничивается повышенным риском падений, когнитивных расстройств, сонливости и хронической усталости. В качестве альтернативы также могут использоваться небензодиазепиновые анксиолитики нового поколения. Отличительной особенностью и преимуществом последних является, как и в случае с СИОЗСН, комбинированное действие на несколько нейромедиаторных систем. Например, буспирон как частичный агонист 5НТ1А постсинаптических серотониновых рецепторов оказывает антидепрессивное действие и может оказывать положительный эффект в коррекции апатии, трудностей с переключением внимания и нарушений сна. Действуя как полный агонист 5НТ1А пресинаптических серотониновых рецепторов, буспирон устраняет тревогу (беспокойство, ощущение волнения), моторное напряжение (головные боли, невозможность расслабиться) и вегетативную дисфункцию (сердцебиение, эпигастральный дискомфорт, тошнота). Наконец, связываясь с пресинаптическими D2 дофаминовыми рецепторами препарат способствует усилению дофаминовой передачи. На поведенческом уровне антагонизм к пресинаптическим D2 дофаминовым рецепторам улучшает концентрацию внимания, сексуальные функции, а также точность и плавность движений. Таким образом, буспирон проявляет выраженный противотревожный и дополнительный антидепрессивный эффект, причем его анксиолитическое действие сопоставимо с бензодиазепинами, только разнесено во времени. Для лечения тревоги буспирон может применяться в качестве монотерапии, а в комбинации с антидепрессантами – использоваться для усиления эффекта антидепрессивной терапии, например, при резистентных депрессиях. Рекомендуемая начальная доза буспирона (Спитомин) составляет 15 мг в 1-2 дни терапии. Обычная суточная доза титруется с 20 до 30 мг с 3 по 8 день лечения и далее. Максимальная суточная доза буспирона (Спитомин) не должна превышать 60 мг. Терапевтический эффект препарата развивается постепенно и отмечается через 7-14 дней от начала лечения.

Депрессия при БП – один из самых ранних симптомов заболевания. Она является не только «реактивным» состоянием на болезнь, но и следствием течения самого заболевания за счет нейромедиаторных нарушений. При выборе терапии важно помнить, что депрессия при БП имеет полимедиаторную основу с характерной «клинической трансформацией»: сначала происходит поражение норадреналиновой системы, возникает слабость, утомляемость, трудности «инициации» (норадреналин); затем вовлекается ядро шва, что характеризуется подавленным настроением, чувством тоски, дистимией; при вовлечении дофаминергических структур присоединяется апатия. «Эволюция» депрессии расценивается как недостаточная эффективность терапии, что приводит к усилению схем лечения и ухудшению дальнейшего прогноза.

Тревога также является типичным симптомом БП, однако она более «реактивна», поскольку с течением болезни меняется провоцирующий фактор: сначала сама болезнь выступает в качестве фактора инвалидизации, затем вовлекается «видимость» дефекта, и далее тревога становится следствием самого лечения – непредсказуемости терапии и лекарственных дискинезий. И тревога, и депрессия влияют на социализацию пациентов с БП и являются важнейшими предикторами прогрессирования основного заболевания и прогноза пациентов, а потому требуют незамедлительного и грамотного лечения.