Васенина Елена Евгеньевна, д.м.н., доцент кафедры неврологии с курсом рефлексологии и мануальной терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО

Практически все пациенты с хроническими цереброваскулярными заболеваниями страдают сопутствующими аффективными расстройствами. У 45–80% больных наблюдаются симптомы апатии и ангедонии, а у 80% – дистимия. Частота депрессивных симптомов достигает 90%, а у каждого второго пациента диагностируется большое депрессивное расстройство. Вместе с этим у пациентов с манифестацией депрессии после 60 лет достоверно чаще выявляются сосудистые изменения по данным МРТ головного мозга. Если дебют депрессии приходится на пожилой возраст, это позволяет заподозрить наличие «сосудистой» депрессии. Сосудистая депрессия – это концепция, связывающая развитие депрессивных симптомов с цереброваскулярной патологией. Известно, что развитие депрессии напрямую связано с уровнем цереброваскулярной «нагрузки», которая представляет собой комбинацию сердечно-сосудистых факторов риска [1]. Один из ключевых механизмов сосудистой депрессии – поражение глубинных лентикулостриарных артерий, которые становятся основной «мишенью» артериальной гипертензии и центральным звеном в патогенетическом механизме формирования дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭП). Повреждение лентикулостриарных артерий приводит к нарушению микроструктурной целостности проводящих путей и, как результат, «разобщению» коннективности между корой головного мозга и подкорковыми структурами. Этот феномен «разобщения» проявляется дизрегуляторным когнитивным дефицитом, обусловленным нарушением когнитивного контроля со стороны префронтальной коры. В результате страдает не только выполнение первично-когнитивных задач, но и регуляция других процессов, включая поведение, моторный контроль и эмоции.

Эмоциональное реагирование человека осуществляется на двух нейрональных уровнях: рефлекторно-эмоциональном и когнитивно-эмоциональном. Первый связан с лимбической системой, которая отвечает за рефлекторное поведение и восприятие эмоций, т.е. первичное эмоциональное реагирование. Второй уровень контролируется префронтальной корой и включает обработку, регуляцию, распознавание и оценку эмоций, а также формирование осознанного поведения, позволяющего адаптировать эмоциональные реакции под социальные условия. На этом уровне реализуется прогнозирование эмоционального опыта, формирование поведения, направленного на получение эмоций, оценка эмоционального контекста событий и адекватная поведенческая реакция на них. Корковый уровень также отвечает за анализ переживаний других людей, формирование эмпатии и вовлечение в социальное взаимодействие с целью получения эмоций.

Эмоциональные симптомы могут быть первыми признаками начинающихся когнитивных расстройств, поскольку эмоциональный и социальный интеллект являются наиболее сложными видами когнитивной деятельности, а их нарушение часто предшествует более выраженным когнитивным дефицитам. При сосудистых заболеваниях «разобщение» структурных и функциональных связей между корой и подкорковыми структурами приводит к разобщению связей между зонами мозга, отвечающих за мышление, эмоции и поведение. Это проявляется характерными «корковыми» симптомами депрессии, а именно нарушением процесса распознавания эмоций и ответа на них, т.е. снижением эмоционального интеллекта. Человек перестает адекватно реагировать на различные ситуации, теряет способность сопереживать и сочувствовать. Часто наблюдаются несоответствующие эмоциональные реакции: например, смех в грустной ситуации или плач без видимой причины. Пациенты с такими нарушениями теряют интерес к жизни других людей, могут казаться равнодушными к проблемам близких. Эмоции перестают быть «двигателем» поведения, что приводит к ангедонии, апатии и даже абулии (отсутствию воли к действиям).

Связь депрессии и деменции: диагностика и клинические особенности

Наличие депрессии, особенно с поздним дебютом, тесно связано с высоким риском развития деменции. Депрессия, возникшая после 60 лет, считается клинически значимым предиктором дальнейшего когнитивного снижения. Однако важно понимать, что депрессия в таких случаях является не только и не столько фактором риска, нежели первым симптомом уже формирующейся нейродегенеративной патологии.

Как определить, что депрессия является следствием цереброваскулярного заболевания? Для этого необходимо оценить особенности клинической картины и наличие когнитивных расстройств, выявить когнитивные «черты» и замедленность ходьбы, чтобы подтвердить характерный для цереброваскулярных заболеваний феномен «разобщения». На цереброваскулярную природу депрессии будет указывать ряд специфичных симптомов, в частности трудности в распознавании и регуляции эмоций, неспособность адаптировать эмоциональные реакции к социальным условиям и равнодушие и эмоциональная инертность. Оценка когнитивных расстройств выявит наличие дизрегуляторного дефицита, который может наблюдаться как при первичной депрессии, так и в рамках ДЭП. Оценка ходьбы позволит определить наличие синдрома моторного когнитивного риска. Обязательным этапом является нейропсихологическая оценка, включающая тест 3-КТ (краткая когнитивная оценка – три когнитивных нейропсихологических теста). Если тест не выявляет нарушений, пациента ведут как больного с депрессией и назначают антидепрессанты. При обнаружении дизрегуляторного дефицита, который может указывать на ДЭП, необходимо провести дополнительную диагностику. Одним из ключевых инструментов является тест «Встань и иди» на 3 метра. Результаты теста интерпретируются следующим образом:

• Менее 10 секунд — норма.
• 10–14 секунд — умеренный риск когнитивных нарушений.
• Более 14 секунд — высокий риск прогрессирования когнитивного дефицита, деменции и падений.

При подозрении на ДЭП рекомендуется проведение МРТ головного мозга для уточнения диагноза. Ведение таких пациентов включает не только антидепрессанты, но и базисную терапию, направленную на улучшение когнитивных функций. Вопрос о назначении мемантина или ингибиторов холинэстеразы решается индивидуально, в зависимости от клинической картины (Рис. 1).

Рисунок 1. Алгоритм дифференциальной диагностики депрессии с поздним началом.

Применение антидепрессантов у пожилых пациентов

При выборе антидепрессантов у пожилых пациентов важно учитывать наличие когнитивных расстройств. Трициклические антидепрессанты (ТЦА) и пароксетин не рекомендуются из-за их выраженного холинолитического действия, которое может усугубить когнитивный дефицит. Также следует ограничить использование препаратов для «прикрытия» побочных эффектов, таких как бензодиазепины и нейролептики. Они не только обладают выраженным холинолитическим действием, но и значительно повышают риск падений. Предпочтение отдается селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС) и серотонина и норадреналина (СИОЗСН) сбалансированного действия из-за их более благоприятного профиля безопасности, а также препаратам мультитаргетного действия (например, небензодиазепиновые анксиолитики). Ключевым аспектом является учет лекарственного взаимодействия, так как пожилые пациенты часто принимают несколько препаратов. Наиболее безопасными в отношении риска полипрагмазии являются сертралин, циталопрам, венлафаксин и тразодон. Антидепрессивная терапия у пожилых также требует тщательного подбора доз и мониторинга побочных эффектов, поскольку антидепрессанты метаболизируются системой цитохрома Р450 и имеют разное сродство к ее ферментам (Таблица 1, 2) [2].

Таблица 1. Взаимодействие антидепрессантов с ферментами системы цитохрома Р450

«–» – отсутствие эффекта или минимальный эффект (<20%), «+» – слабый эффект (20–50%), «++» – умеренный эффект (50–150%), «+++» – значительный эффект (>150%) [2]

Таблица 2. Взаимодействие антидепрессантов группы СИОЗС/СИОСЗН с ферментами системы цитохрома Р450

Возрастное изменение метаболизма антидепрессантов – одна из главных трудностей при назначении антидепрессивной терапии пожилым пациентам. Согласно проспективному исследованию с участием более 30 тыс. человек, изменение соотношения дозы и концентрации (доза-эффект) антидепрессантов в крови отмечалось уже в возрасте 44–55 лет [3]. Наиболее значимо концентрация действующего вещества в крови нарастала при приеме циталопрама и эсциталопрама, в меньшей степени – при применении венлафаксина и миртазапина. При этом соотношение доза/концентрация для сертралина практически не менялась, что делает его одним из наиболее безопасных препаратов для пожилых пациентов (Рис. 2).

Рисунок 2. Возрастные изменения соотношения доза/концентрация (доза-эффект) пяти антидепрессантов [3].

При выборе препаратов антидепрессивной терапии у пожилых важно помнить о риске падений и переломов, который может повышаться на фоне приема антидепрессантов, особенно флуоксетина. Назначение СИОЗС может увеличивать риск падений у пожилых пациентов даже в большей степени, чем ТЦА, причем циталопрам обладает самым неблагоприятным профилем в этом отношении, а пароксетин занимает второе место. Этот эффект сохраняется даже при контроле других возможных причин падений, включая возраст и наличие остеопороза. В то же время прекращение терапии снижает частоту падений, что указывает на специфическую связь между препаратом и риском повреждения костей [4]. Хотя механизмы этого явления до конца не изучены, предполагается, что антидепрессанты могут влиять на костный обмен.

Риск падений у пожилых пациентов может быть связан и с другими факторами, такими как постуральные нарушения и нарушения ходьбы, которые часто наблюдаются у пациентов с ДЭП. Ортостатическая гипотензия и вегетативная дисрегуляция, дефицит внимания, сонливость и утомляемость также повышают вероятность падений в пожилом возрасте.

Помимо риска падений, прием антидепрессантов связан с повышением сердечно-сосудистого риска, в частности, увеличением интервала QT [5]. Наиболее значимое увеличение интервала QT наблюдается при назначении ТЦА, однако среди СИОЗС также отмечается достоверное увеличение этого показателя. В частности, наибольший риск связан с циталопрамом, который по своему влиянию на интервал QT сопоставим с ТЦА, причем у пожилых пациентов этот эффект наблюдался даже при ограничении дозы до 20 мг [6]. Это делает циталопрам менее предпочтительным выбором для пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями или высоким риском аритмий. Дополнительно, следует ограничить использование бензодиазепинов и нейролептиков из-за холинолитического действия. Учитывая ограничения, связанные с применением классических бензодиазепинов и СИОЗС, пожилым пациентам с поздним дебютом депрессии рекомендуется назначать мультитаргетные анксиолитики небензодиазепинового ряда. Например, атипичный анксиолитик буспирон (Спитомин®) действует на два типа рецепторов – серотониновые и дофаминовые, в связи с чем проявляет не только анксиолитический, но и антидепрессивный эффект [7–10]. Модуляция серотониновой передачи способствует улучшению настроения, способности к переключению внимания и сна, снижению тревоги, моторного напряжения и проявления вегетативной дисфункции. Усиление дофаминовой передачи способствует повышению концентрации внимания, улучшению точности и плавности движений, а также оказывает просексуальное действие. Рекомендуемая начальная доза буспирона составляет 15 мг в сутки, обычная суточная доза – 20–30 мг, максимальная суточная доза – 60 мг. Терапевтический эффект развивается постепенно и обычно отмечается через 7–14 дней от начала лечения [9,11]. Способность буспирона снижать проявления тревоги и депрессии у пожилых пациентов, принимающих более двух лекарственных препаратов, было показано в плацебо-контролируемом исследовании [12]. Препарат демонстрировал хорошую переносимость: побочные эффекты были умеренными и наблюдались у 5 пациентов на фоне приема буспирона у 9 пациентов в группе плацебо.

Сосудистая патология часто сопровождается гетерогенным дефицитом нейротрансмиттеров, обуславливающим сопутствующие когнитивные и эмоциональне нарушения. Вовлечение холинергических нейронов и дефицит ацетилхолина проявляется трудностями переключения и удержания внимания. Разобщение между дорсолатеральными отделами префронтальной коры и подкорковыми зонами на фоне дисфункции дофаминовой системы нарушает регуляцию поведения, принятия решений и настроения. Нарушение функциональной активности восходящей ретикулярной активирующей системы и дефицит норадреналина приводят к трудностям «включения», истощаемости, замедлению мышления и снижению скорости обработки информации. В связи с этим при выборе антидепрессантов у пожилых пациентов критически важно учитывать не только их эффективность в коррекции симптомов, но и профиль безопасности. Следует избегать препаратов с выраженным холинолитическим действием, минимизировать риск падений и кардиоваскулярных осложнений, а также учитывать риск полипрагмазии. Комплексный подход к терапии, основанный на понимании нейротрансмиттерных нарушений, позволит выбрать правильный алгоритм лечения, улучшить качество жизни пациентов и снизить сопутствующие риски.

Список литературы

1. Scott R, Paulson D. Cerebrovascular burden and depressive symptomatology interrelate over 18 years: support for the vascular depression hypothesis. Int J Geriatr Psychiatry. 2018;33(1):66-74.
2. Preskorn SH. How Drug–Drug Interactions. The AM J of Managed Care, Supplement, 2004; S. 186–98.
3. Tveit K, Hermann M, Nilsen RM, Wallerstedt SM, Rongve A, Molden E, Hole K. Age of onset for increased dose-adjusted serum concentrations of antidepressants and association with sex and genotype: An observational study of 34,777 individuals. Eur J Clin Pharmacol. 2024;80(3):435-444.
4. Carrière I, Farré A, Norton J, Wyart M, Tzourio C, Noize P, Pérès K, Fourrier-Réglat A, Ancelin ML. Patterns of selective serotonin reuptake inhibitor use and risk of falls and fractures in community-dwelling elderly people: the Three-City cohort. Osteoporos Int. 2016;27(11):3187-3195.
5. Beach SR, Kostis WJ, Celano CM, Januzzi JL, Ruskin JN, Noseworthy PA, Huffman JC. Meta-analysis of selective serotonin reuptake inhibitor-associated QTc prolongation. J Clin Psychiatry. 2014;75(5):e441-9.
6. Maljuric NM, Noordam R, Aarts N, Niemeijer MN, van den Berg ME, Hofman A, Kors JA, Stricker BH, Visser LE. Use of selective serotonin re-uptake inhibitors and the heart rate corrected QT interval in a real-life setting: the population-based Rotterdam Study. Br J Clin Pharmacol. 2015;80(4):698-705.
7. Flavio Guzman [электронный ресурс] URL: http://psychopharmacologyinstitute.com/cns-receptors/5-ht1a-receptors/ (дата доступа: 25.10.2022)
8. Быков Ю.В., Беккер Р.А. Буспирон в практике врача-психиатра: только ли анксиолитик? Психиатрия и психофармакотерапия. 2017; 19 (5): 32–52.
9. Инструкция по медицинскому применению ЛП Спитомин (таблетки), РУ П N013159/01.
10. ОХЛП Спитомин (таблетки), РУ ЛП-№(004548)-(РГ-RU).
11. ГРЛС [электронный ресурс] URL: https://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx?RegNumber=&MnnR=%d0%b1%d1%83%d1%81%d0%bf%d0%b8%d1%80%d0%be%d0%bd&lf=&TradeNmR=&OwnerName=&MnfOrg=&MnfOrgCountry=&isfs=0&regtype=1%2c6&pageSize=10&order=Registered&orderType=desc&pageNum=1 (дата обращения: 27.03.2022)
12. Böhm C, Robinson DS, Gammans RE, Shrotriya RC, Alms DR, Leroy A, Placchi M. Buspirone therapy in anxious elderly patients: a controlled clinical trial. J Clin Psychopharmacol. 1990;10(3 Suppl):47S-51S.