Риски лечения и риски отсутствия лечения тревоги при сердечно-сосудистых заболеваниях

Шишкова Вероника Николаевна, д.м.н., профессор кафедры поликлинической терапии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского; профессор кафедры нейро- и патопсихологии Института психологии им. Л.С. Выготского ФГБОУ ВО Российский государственный гуманитарный университет

Жизнь современного человека насыщена потоком информации и событий, что неизбежно приводит к перегрузке нервной системы. При снижении психоэмоциональной устойчивости и росте частоты и интенсивности эмоциональных нагрузок даже яркие положительные эмоции могут становиться источником стресса. Следствием этого становится беспрецедентный рост распространенности тревожных расстройств.

В 2021 году, в конце «эпохи» пандемии коронавируса, Европейское общество кардиологов представило рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), связанных с атеросклерозом, где впервые было предложено рассматривать психоэмоциональный стресс как модифицируемый фактор риска атеросклеротических ССЗ наряду с повышенными уровнями липопротеидов низкой плотности [1]. В 2022 году Российское общество профилактики неинфекционных заболеваний (РОПНИЗ) под руководством академика РАН и главного внештатного специалиста-терапевта Минздрава Оксаны Михайловны Драпкиной выпустило национальное руководство по профилактике факторов риска хронических неинфекционных заболеваний [2]. Важным аспектом руководства стало включение психосоциальных факторов риска и когнитивной дисфункции в перечень состояний, связанных с хроническими неинфекционными заболеваниями. В частности, в список ключевых психосоциальных факторов риска вошли тревога, депрессия, острый и хронический стресс, низкий социальный статус, недостаточная социальная поддержка или ее отсутствие, враждебность, гнев (раздражительность), а также общий дистресс и хронические негативные эмоции. И хотя модификация социальных факторов выходит за пределы компетенции врача, психоэмоциональные проявления неблагополучия, такие как тревожность, состояние острого или хронического стресса и депрессия, поддаются коррекции.

Статистика тревожно-депрессивных расстройств в России неутешительна. Одно из крупнейших эпидемиологических исследований ЭССE-РФ показало, что еще в 2011–2012 гг. распространенность выраженной тревоги и депрессии в регионах России (≥11 баллов по шкале HADS) достигала 18% в общей популяции, при этом у женщин ее частота была вдвое выше, чем у мужчин (22.7% против 10.9%) [3]. Распространенность субклинической тревоги и депрессии была еще выше. Субклиническая тревога (≥8 баллов по шкале HADS) встречалась у 46.3% населения – у каждой второй женщины (54.9%) и каждого третьего мужчины (35.5%). Распространенность субклинической депрессии составила 25.6% и была сопоставима у обоих полов (20.6% у мужчин и 28.6% у женщин) [3]. Интересно, что уровень субклинической тревоги возрастал прямо пропорционально числу хронических соматических заболеваний и обратно пропорционально уровню достатка и социально-экономическому статусу [3]. Таким образом, сегодня мы наблюдаем широкое признание необходимости учета психосоциальных факторов – их выявления и коррекции – как неотъемлемой части ведения кардиологических пациентов.

Тревога и сердечно-сосудистые заболевания

Взаимосвязь тревоги и ССЗ подтверждена рядом эпидемиологических исследований. Тревожные расстройства ухудшают течение сердечно-сосудистой патологии и негативно влияют на прогноз основного заболевания, что делает необходимыми их своевременную диагностику, учет и коррекцию. Известно, что у пациентов с ССЗ тревожные расстройства встречаются достоверно чаще. В частности, их наличие ассоциировано с увеличением риска кардиоваскулярных событий на 26% и сердечно-сосудистой смертности на 48%. Для пациентов с преморбидной тревогой также характерен более молодой возраст развития инфаркта миокарда [4–6]. Например, в метаанализе 2021 г., включившем 4 012 775 пациентов, было показано достоверное повышение риска артериальной гипертензии у лиц с тревожными расстройствами [5]. Верно и обратное: гипертония способна усиливать тревожность.

Так формируется порочный круг, в основе которого лежат активация симпатоадреналового ответа, воспаление, нарушение работы врожденного иммунитета и эндотелиальная дисфункция. Эти механизмы совместно приводят к увеличению сосудистого сопротивления и тонуса сосудов, гипертензии, тахикардии, вазоспазму и другим патологическим изменениям. Наличие хронического заболевания само по себе становится источником тревоги – из-за необходимости лечения и страха смерти. Кроме того, органические нарушения могут непосредственно индуцировать тревогу, воспринимаясь организмом как внутренняя «угроза» [7,8]. У людей с исходными ССЗ острый стресс и тревога способны вызывать вазоконстрикцию на фоне резкого повышения артериального давления и тем самым провоцировать ишемию миокарда. У здоровых людей возможны безболевые ишемические эпизоды с последующим увеличением риска ишемической болезни сердца (ИБС) [9].

Связь аффективных нарушений с ИБС подтверждена в ряде исследований. Так, после перенесенного инфаркта миокарда частота тревоги увеличивалась в три раза, а после инсульта аффективные нарушения выявлялись у каждого третьего пациента. Помимо повышения риска ССЗ, тревога влияет и на прогноз пациентов с соматической патологией: наличие аффективных расстройств повышало риск повторной госпитализации в течение первого месяца после инфаркта миокарда на 32% [6,10].

Помимо ИБС, стресс запускает биохимические и нейрофизиологические механизмы, участвующие в формировании атеросклероза. Активация гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и симпатоадреналовой системы, сопровождающаяся выбросом адреналина, повышает артериальное давление, агрегацию тромбоцитов и свертываемость крови, особенно в зонах повреждения сосудов. Одновременно усиливается выброс «энергетических субстратов» – глюкозы, жиров, белков и др., что способствует развитию инсулинорезистентности. При хроническом повышении артериального давления гладкая внутренняя поверхность сосудов в зонах бифуркации начинает повреждаться, и на ней формируются своеобразные «кратеры». Повреждение внутренней стенки сосуда вызывает воспалительную реакцию, а в местах этих «кратеров» начинают накапливаться клетки иммунной системы, пенистые клетки и другие элементы. На фоне такого патологического каскада клетки, липиды и «плохой» холестерин (ЛПНП, ЛПОНП), выбрасываемые в кровь при стрессе, застревают в участках повреждения вместе с фиброзными включениями, что приводит к формированию атеросклеротических бляшек [7,8,11]. Таким образом, тревога становится важным фактором, инициирующим и поддерживающим патофизиологическое течение большинства ССЗ, включая ИБС, атеросклероз, хроническую сердечную недостаточность, нарушения сердечного ритма, фибрилляцию предсердий, артериальную гипертензию, кардиомиопатию и др.

Психосоциальные факторы риска широко распространены у пациентов с соматической патологией, включая ССЗ и тесно связаны с поведенческими и биологическими факторами. Современные исследования демонстрируют достоверную связь между психосоциальными факторами и повышенным риском смертности и заболеваемости, а также с более низким качеством жизни. Их наличие нередко становится препятствием для изменения образа жизни, снижает приверженность к лечению и, как следствие, уменьшает эффективность терапии [11]. Например, распространенность генерализованного тревожного расстройства (ГТР), панического расстройства и агорафобии у пациентов с ССЗ достоверно выше – в 2.5–3 раза – по сравнению с общей популяцией [12]. В неврологической практике тревожные и депрессивные расстройства выявляются у каждого второго пациента. Наиболее высокая распространенность тревоги и депрессии отмечается у пациентов с хронической ишемией головного мозга, черепно-мозговыми травмами, головной болью напряжения, рассеянным склерозом и мигренью.

Диагностика и лечение тревожных расстройств в общемедицинской практике

Несмотря на высокую распространенность, диагностика тревожно-депрессивных расстройств в общемедицинской практике часто затруднена, в том числе из-за выраженной соматизации и коморбидности с соматическими заболеваниями. Например, ГТР нередко «маскируется» под телесные симптомы. Помимо очевидных психопатологических проявлений (тревога, беспокойство по мелочам, раздражительность и нетерпеливость, быстрая утомляемость, неспособность расслабиться, страхи, нарушение ночного сна, ощущение напряженности, скованность, взвинченность) ГТР может проявляться кардиологическими (дискомфорт в области сердца, учащенное сердцебиение, ощущение пульсации сосудов, боли в груди), пульмонологическими (затруднение вдоха, «ком в горле», чувство нехватки воздуха), неврологическими (затруднения при засыпании, беспокойство при пробуждении, прерывистый сон с кошмарами, головокружение, приливы жара и холода, тремор, мышечные вздрагивания), гастроинтестинальными (сухость во рту, тошнота, диарея, абдоминальный дистресс) и урологическими симптомами (учащенное мочеиспускание, снижение либидо, импотенция, менструальные нарушения). В результате лишь 10–55% пациентов получают правильный диагноз, и среди них только 10% – необходимую специализированную помощь, тогда как антидепрессанты назначаются лишь 13% больных. Дополнительную сложность создает страх пациентов обращаться к психиатру: многие убеждены, что телесные симптомы не связаны с психическим состоянием, поэтому рекомендация лечащего врача обратиться к психиатру или психотерапевту воспринимается как оскорбление. Некоторые опасаются «постановки на учет», которая, по их мнению, может привести к социальным ограничениям.

Этот страх частично объясним: хотя в России амбулаторная психиатрическая помощь оказывается только при добровольном обращении (диспансерное наблюдение устанавливается лишь при затяжных психических расстройствах с тяжелыми стойкими или частыми обострениями), отдельные невротические и психосоматические расстройства действительно могут ограничивать доступ к ряду социальных услуг, например к получению водительских прав. В итоге гиподиагностика и отсутствие адекватной терапии повышают риск коморбидности и неблагоприятных исходов.

В первичном звене здравоохранения невролог и терапевт могут устанавливать предварительный диагноз (например, «тревожное расстройство» или «тревожный синдром») без формального психиатрического заключения и выписывать рецепты форм 107 и 148 на любые лекарственные препараты. При этом в нормативных актах, регулирующих выписку рецептов, не требуется указывать специальность врача [13]. Пациентов необходимо направлять к психиатру при тяжелой депрессии со значительной инвалидизацией, резистентной депрессии, тревожных расстройствах при отсутствии ответа на 2–3 адекватно назначенных препарата, при наличии суицидальных мыслей и намерений, биполярного расстройства, расстройств пищевого поведения, а также при острой бессоннице и злоупотреблении лекарствами, психоактивными веществами или алкоголем [13].

Чтобы заподозрить наличие тревожного расстройства у пациента с соматической патологией, В. Н. Шишкова с соавт. [13] предлагают выявить по меньшей мере три симптома, указывающих на повышенную тревожность. Помимо «универсального» клинико-диагностического признака – чрезмерной тревоги или беспокойства, не поддающихся контролю более 6 месяцев, – это могут быть любые три из следующих симптомов:

• возбужденность или нервозность, состояние «на пределе»;
• быстрая утомляемость;
• сниженная концентрация внимания;
• раздражительность;
• мышечное напряжение;
• проблемы со сном;
• возбудимость вегетативной нервной системы: повышенное потоотделение, тахикардия, сухость во рту, дискомфорт в эпигастральной области, нарушение стула, головокружение.

Помимо этих симптомов необходимо оценить наличие суицидального поведения. Если суицидальные наклонности отсутствуют, для дальнейшей объективной количественной оценки выраженности тревоги врачам непсихиатрического профиля рекомендуется использовать валидизированные скрининговые клинические шкалы, в частности опросник генерализованной тревожности ГТР-7 (Рис. 1).

Рисунок 1. Опросник ГТР-7.

Если сумма баллов не превышает 10, это указывает на минимальный или средний уровень тревоги и не требует обязательного направления к профильному специалисту. В таком случае допускается амбулаторное ведение пациента врачом первичного звена.

Непсихиатрическая амбулаторная помощь может включать немедикаментозное лечение и психофармакотерапию. Ключевым инструментом в арсенале первичного звена является рациональная психотерапия – умение спокойно и без негативных акцентов объяснить пациенту суть его состояния и помочь ему принять решение о правильной терапии. Пациенту также можно рекомендовать релаксационные техники, тренинг навыков стрессоустойчивости, физическую активность, гигиену сна и сбалансированное питание (Рис. 2).

Рисунок 2. Алгоритм ведение пациентов с тревогой в практике врача первичного звена. Адаптировано из [13].

В рамках фармакотерапии препаратами выбора являются анксиолитики, поскольку назначение антидепрессантов требует особой осторожности и в большинстве случаев осуществляется врачом-психиатром. В частности, для купирования тревоги и связанных с ней психосоматических расстройств, психомоторного возбуждения, чувства внутреннего напряжения и повышенной раздражительности, для лечения психических (невротических) и психосоматических расстройств, сопровождающихся эмоциональным напряжением и тревогой, для краткосрочного лечения ГТР, а также в качестве дополнительной терапии депрессивных расстройств допускается назначение дневных анксиолитиков [13, 14].

Одним из первых препаратов группы дневных анксиолитиков стал гидроксизин, блокатор H1-гистаминовых рецепторов первого поколения. Для симптоматического лечения тревоги гидроксизин назначали в дозе 50–100 мг (2–4 таблетки 1–2 раза в сутки). Сегодня препарат используется с особым вниманием на определенные побочные эффекты, в частности седативное и снотворное действие, обусловленное торможением центральной нервной системы, а также антихолинергический и проаритмогенный эффекты. Согласно инструкции, врожденное или приобретенное удлинение интервала QT в анамнезе, а также наличие факторов риска его удлинения – включая ССЗ, выраженный электролитный дисбаланс, случаи внезапной сердечной смерти в семейном анамнезе, выраженную брадикардию, сопутствующий прием препаратов, способствующих удлинению QT и/или вызывающих желудочковую тахикардию типа «пируэт» – являются противопоказаниями к применению гидроксизина [33]. Современные антигистаминные препараты второго и третьего поколения не вызывают столь выраженной седации и используются преимущественно как противоаллергические средства.

Помимо антигистаминных средств, проаритмогенным действием обладают и многие психотропные препараты. Наиболее выраженным QT-удлиняющим эффектом характеризуются антиаритмики (IA, IC и III классов), антипсихотики, антидепрессанты, антибиотики (макролиды и фторхинолоны), антигистаминные средства, противоопухолевые и противогрибковые препараты, прокинетики, гиполипидемические средства и диуретики (за исключением калийсберегающих).

Факторы риска развития лекарственно-индуцированного удлинения интервала QT включают [16]:

1. женский пол;
2. пожилой и старческий возраст (65 лет и старше);
3. наличие структурной патологии сердца;
4. заболевания сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, ИБС);
5. наследственно-обусловленное удлинение интервала QT;

К модифицируемым факторам риска относят [16]:

• нарушения электролитного обмена (гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия);
• брадикардию;
• одновременное назначение двух и более QT-удлиняющих средств (а также их передозировку и лекарственные взаимодействия);
• назначение комбинаций QT-удлиняющего препарата с ингибиторами ферментов цитохрома P450, влияющих на метаболизм QT-пролонгирующих лекарственных средств, а также с препаратами, нарушающими электролитный баланс или вызывающими нарушение функции печени и/или почек.

На смену блокаторам гистаминовых рецепторов пришли ГАМК-ергические анксиолитики. ГАМК – ключевой нейротрансмиттер миндалины – структуры, играющей центральную роль в патогенезе тревоги. В зависимости от мишени воздействия ГАМК-ергические препараты могут проявлять широкий спектр эффектов – от умеренного противотревожного до выраженной седации. Соответственно, побочные реакции также варьируют: от минимальных до значимых, включая поведенческую и когнитивную токсичность, нарушение двигательных функций и угнетение дыхательного центра. Например, классические бензодиазепиновые анксиолитики могут усугублять течение ССЗ, обладают антиконвульсивным действием, вызывают миорелаксацию, седацию, формирование привыкания и зависимости, что ограничивает их применение у пожилых пациентов и лиц с соматической коморбидностью [17–21].

Наименее выраженными побочными эффектами характеризуются атипичные (дневные) анксиолитики – фабомотизол, этифоксин и тофизопам. В отличие от классических бензодиазепинов, они не связываются с бензодиазепиновыми сайтами ГАМК-А-рецепторов. Фабомотизол – селективный агонист сигма-1-рецепторов нервных клеток головного мозга, модулирующий чувствительность бензодиазепинового участка ГАМК-рецептора. Препарат принимают внутрь по 50 мг 3 раза в сутки или 30 мг 1 раз в сутки. Курс лечения обычно составляет от нескольких дней до 2–4 недель. Этифоксин воздействует на бета-2 и бета-3 субъединицы рецепторного комплекса ГАМК-А. Его назначают по 50 мг 3 раза в сутки или по 100 мг 2 раза в сутки, от нескольких дней до 4–6 недель.

Тофизопам относится к атипичным 2,3-бензодиазепинам (Рис. 3). Его механизм действия не связан с классическими бензодиазепиновыми сайтами ГАМК-А-рецепторов: препарат влияет на омега-2 субъединицы комплекса ГАМК-А, благодаря чему проявляет выраженное анксиолитическое и вегетостабилизирующее действие и широко используется в неврологии для лечения психовегетативного синдрома. При отсутствии седативного, миорелаксационного и снотворного эффектов тофизопам обладает умеренной стимулирующей активностью, не вызывая замедления психомоторных реакций, ухудшения когнитивных функций или формирования физической либо психической зависимости [22].

Рисунок 3. Отличие химической структуры тофизопама от классических бензодиазепинов. У тофизопама и классических 1,4-бензодиазепинов общая химическая основа, однако иное расположение атомов азота в бензодиазепиновом кольце молекулы тофизопама принципиально отличает его от классических бензодиазепинов.

Тофизопам (Грандаксин®) выписывают на обычном рецепте 107-1/у. Препарат применяется в амбулаторной практике для лечения психических (невротических), психосоматических и вегетативных расстройств, сопровождающихся тревогой, апатией, усталостью, эмоциональным напряжением и подавленным настроением, а также при алкогольном абстинентном синдроме [22,23]. Он хорошо переносится и не приводит к снижению активности или уровня бодрствования, поэтому при курсовом применении постепенное титрование дозы обычно не требуется. Тофизопам противопоказан при состояниях, сопровождающихся выраженным психомоторным возбуждением, агрессией или выраженной депрессией, при декомпенсированной дыхательной недостаточности и синдроме остановки дыхания во сне в анамнезе. Также противопоказано его одновременное применение с такролимусом, сиролимусом и циклоспорином [22].

При разовом применении эффект развивается в течение часа: уже через 60 минут после приема препарата пациенты с повышенным уровнем тревожности отмечали уменьшение тревоги [24]. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 2024 г. [25] была продемонстрирована сопоставимая с диазепамом эффективность тофизопама при купировании тревоги у пациентов с ГТР. При этом прием тофизопама сопровождался значительно меньшим числом побочных реакций – на 23% ниже по сравнению с диазепамом (III фаза исследования). Кроме того, в отличие от диазепама, тофизопам не вызывал синдрома отмены и статистически значимо улучшал когнитивные функции у пациентов с повышенным уровнем тревоги [25].

Эффект Грандаксина® также был продемонстрирован у пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР) [26]. У пациентов отмечалось снижение уровня тревожности и улучшение показателей сна. В частности, курсовой прием препарата в дозе 150 мг в сутки в течение трех недель ассоциировался со снижением уровня тревоги в 7 раз, уменьшением выраженности астении в 1.5 раза, а также снижением уровня бессонницы (в 2 раза) и нарушений засыпания. Кроме того, наблюдалось значимое уменьшение частоты кошмарных сновидений – в 4 раза [26].

Исследования применения тофизопама у пациентов с постковидным синдромом продемонстрировали снижение соматовегетативных последствий коронавирусной инфекции, включая соматические мышечные симптомы, более чем в 2.5 раза [27]. После лечения также отмечалось двукратное уменьшение выраженности сердечно-сосудистых, урогенитальных, дыхательных, вегетативных и соматических сенсорных симптомов, а также желудочно-кишечных расстройств. Положительная динамика была зафиксирована и в отношении психических проявлений тревоги: уровень тревоги снижался в 2 раза, тревожного настроения – в 2.5 раза, исчезали беспокойство, суетливость и раздражительность, а также наблюдалось конструктивное изменение страха. Кроме того, отмечалось значимое уменьшение внутреннего напряжения и инсомнии – более чем в 3.3 раза – и снижение выраженности когнитивных нарушений на 78% [27].

Грандаксин® обладает благоприятным профилем безопасности и может назначаться пациентам с сопутствующими ССЗ. Препарат (100 мг в течение 3 недель) способен усиливать эффект базовой терапии артериальной гипертензии (на 25%) и снижать количество эпизодов повышения артериального давления выше 140/90 мм рт. ст. за счет регуляции симпатоадреналовой системы [28]. Кроме того, продемонстрирована способность Грандаксина® (100 мг в течение 4 недель) повышать эффективность базовой противоишемической терапии (на 20%) [29].

Тофизопам (Грандаксин®) включен в последнее обновление клинических рекомендаций по лечению ПТСР и поведенческих расстройств, в том числе связанных с употреблением алкоголя, включая синдром отмены алкоголя (алкогольное абстинентное состояние). Препарат также показан для коррекции тревоги на фоне болезни Паркинсона, вторичного паркинсонизма и других заболеваний, сопровождающихся синдромом паркинсонизма («бензодиазепиновый мостик») [30].

В силу короткого периода полувыведения среднюю суточную дозу тофизопама (150-300 мг) рекомендуется распределять на 2–3 приема [19,31]. Из-за умеренной стимулирующей активности вечерний прием желательно осуществлять до 16:00 [19,22]. В ситуациях острого стресса Грандаксин® может применяться однократно (1–2 таблетки по 50 мг) [24], а при более длительном воздействии стрессора (медицинские или бытовые ситуации) – по 1 таблетке 3 раза в день на протяжении всего стрессогенного периода [27]. Для лечения тревожных и психосоматических расстройств препарат назначают по 1–2 таблетки 2–3 раза в день курсом 2–3 месяца [27,32]. Максимальная суточная доза не должна превышать 300 мг. Препарат хорошо переносится, не снижает уровень активности и бодрствования, поэтому постепенное титрование обычно не требуется, и терапию можно начинать с полной терапевтической дозы.

Список литературы

1. 2021 Рекомендации ESC по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике. Российский кардиологический журнал. 2022;27(7):5155.
2. Драпкина О.М., Концевая А.В., Калинина А.М. и др. Профилактика хронических неинфекционных заболеваний в Российской Федерации. Национальное руководство 2022. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022;21(4):3235.
3. Шальнова С.А. и др. Распространенность тревоги и депрессии в различных регионах РФ и ее ассоциации с социально-демографическими факторами (по данным исследования ЭССЕ-РФ). Терапевтический архив. 2014;86(12):53–60.
4. Драпкина О.М., Шишкова В.Н., Котова М.Б. Психоэмоциональные факторы риска хронических неинфекционных заболеваний в амбулаторной практике. Методические рекомендации для терапевтов. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022;21(10):3438.
5. Lim L.F., Solmi M., Cortese S. Association between anxiety and hypertension in adults: A systematic review and meta-analysis. Neurosci Biobehav Rev. 2021;131:96–119.
6. Zhang L., Bao Y., Tao S., Zhao Y., Liu M. The association between cardiovascular drugs and depression/anxiety in patients with cardiovascular disease: A meta-analysis. Pharmacol Res. 2022;175:106024.
7. Васенина Е.Е., Ганькина О.А., Левин О.С. Стресс, астения и когнитивные расстройства. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2022;122(5).
8. Liu M. Y., Li N., Li W. A., Khan H. Association between psychosocial stress and hypertension: a systematic review and meta-analysis. Neurol Res. 2017;39(6):573–580.
9. Mehta P. K., Sharma A., Bremner J. D. et al. Mental Stress-Induced Myocardial Ischemia. Curr Cardiol Rep. 2022;24:2109–2120.
10. Açıkel M.E.T. Evaluation of Depression and Anxiety in Coronary Artery Bypass Surgery Patients: A Prospective Clinical Study. Braz J Cardiovasc Surg. 2019;34(4):389–395.
11. Albus Ch., Waller Ch., Fritzsche K. et al. Significance of psychological factors in cardiology: update 2018. Clinical Research in Cardiology. 2019;108:1175–1196.
12. Tully P.J., Harrison N.J., Cheung P., Cosh S. Anxiety and Cardiovascular Disease Risk: a Review. Curr Cardiol Rep. 2016;18(12):120.
13. Шишкова В.Н., Драницына Б.Г., Драпкина О.М. Алгоритмы ведения пациентов с тревогой в практике терапевта. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2023;22(2):3526.
14. Реестр лекарственных препаратов https://www.rlsnet.ru/pharm-groups/anksiolitiki-109
15. Остроумова О.Д., Голобородова И.В. Влияние отдельных групп лекарственных препаратов на риск удлинения интервала QTc. Consilium Medicum. 2019;21(10):95–106.
16. Tisdale J.E. Drug-induced QT interval prolongation and torsades de pointes. Can Pharmacists J. 2016;149(3):139–152.
17. Tawakol A. et al. Relation between resting amygdalar activity and cardiovascular events: a longitudinal and cohort study. Lancet. 2017;389(10071):834–845.
18. Бобров А.Е., Старостина Е. Г., Мошняга Е. Н. Бензодиазепиновая проблема: о чем свидетельствует опыт применения тофизопама (Грандаксина). Современная терапия в психиатрии и неврологии. 2012;4:19–25.
19. Поплавская О.В., Цыбуля Ю.В. Современные подходы к применению Грандаксина (Тофизопама) в терапии астенических состояний. Лекарственный вестник. 2017;11(1).
20. Pellow S., File S.E. Is tofisopam an atypical anxiolytic? Neurosci Biobehav Rev. 1986;10(2):221–227.
21. The Alliance for Benzodiazepine Best Practices. Specific Benzodiazepine Receptors. Доступ по ссылке: https://benzoreform.org/specific-benzodiazepine-receptors/
22. ОХЛП Грандаксин (таблетки), РУ ЛП–№(000172)–(РГ–RU).
23. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 24.11.2021 № 1094н.
24. Арушанян Э.Б. и др. Хронобиологические особенности влияния тофизопама на вариабельность сердечного ритма у человека. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2005;68(4):36–39.
25. Kokoszka A. A Comparison of the Anxiolytic Properties of Tofisopam and Diazepam: A Double-Blind, Randomized, Crossover, Placebo-Controlled Pilot Study. Pharmaceuticals. 2024;17(1):140.
26. Ларикова Т.И. Опыт применения Грандаксина при посттравматических стрессовых расстройствах. Новые лекарственные препараты. 2001;10:31–34.
27. Александрова Е.А. и др. Возможности дневных анксиолитиков в коррекции остаточных неврологических проявлений COVID-19. Медицинский совет. 2021;12:50–60.
28. Пасечников В.Д., Глухова Т.В., Уманская И.Ю., Септа И.Г. Коррекция психосоматических расстройств в комплексной терапии артериальной гипертонии у женщин в перименопаузальном периоде. Южно-Российский медицинский журнал. 2002;3:1–4.
29. Скворцов К.Ю., Головачева Т.В. Эффективность тофизопама (Грандаксина) в лечении ИБС: клинико-инструментальное подтверждение. Журнал неврологии и психиатрии. 2008;12:53–55.
30. Рубрикатор клинических рекомендаций Минздрава. Доступ по ссылке: https://cr.minzdrav.gov.ru/
31. Бакумов П.А., Евсеев А.В. Применение транквилизаторов в терапевтической практике. Лекарственный вестник. 2004;2.
32. Стаценко М.Е., Говоруха О.А. Влияние Грандаксина на показатели качества жизни и темп реабилитации больных с сердечной недостаточностью, перенесших инфаркт миокарда. Южно-Российский медицинский журнал. 2003;5–6:13–21.
33. ОХЛП Гидроксизин – ВЕРТЕКС (таблетки), РУ ЛП–№(002261)–(РГ–RU).