Анксиолитики в клинической практике: как выбрать правильную стратегию терапии тревоги. Видео и обзор лекции. Часть 1

Васенина Елена Евгеньевна, д.м.н., профессор кафедры неврологии с курсом рефлексологии и мануальной терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ

Анксиолитики – это лекарственные средства, способные снижать тревожность. Хотя этот термин объединяет все препараты, ключевым действием которых является уменьшение тревоги, их области применения и фармакологические мишени сильно различаются в зависимости от механизмов развития тревожных расстройств. Понимание этих механизмов определяет выбор дифференцированной терапии: то, какие нейробиологические процессы лежат в основе тревоги, определяет, какое средство будет работать наиболее эффективно и безопасно для конкретного пациента.

Что такое тревога и как она формируется?

Несмотря на то, что все чаще тревожные расстройства называют «пандемией» XXI века, и патологическая тревога действительно является серьезной проблемой современного общества, с эволюционной точки зрения тревога представляет собой нормальную физиологическую защитную реакцию, обеспечивающую выживание организма. Тревога как субъективное ощущение опасности ситуации или предчувствие возможных негативных событий является одним из ключевых механизмов выживания: она позволяет живому существу «предугадать» угрозу и подготовиться к ней, что, в свою очередь, дает возможность более эффективно справиться с угрозой, обучиться и в будущем ее избежать. Поэтому базовый уровень тревоги как нормальной защитной реакции организма формируется с самого раннего возраста путем накопления негативного опыта на протяжении жизни, например, при столкновении с негативными событиями или потенциально опасными ситуациями, а также в условиях неизвестности и неопределенности.

Если же тревога возникает в отсутствие реальной физической угрозы и присутствует в течение длительного времени, она становится дезадаптивной, то есть патологической. На нейрональном уровне это обусловлено нарушением баланса в активации структур лимбической системы – центра эмоционального реагирования у человека.

Лимбическая система, или так называемый «древний мозг», – это наиболее древняя часть центральной нервной системы у человека и других млекопитающих. Эволюционно главной функцией этой системы, как и эмоций в целом, было формирование поведения, направленного на удовлетворение базовых потребностей организма. Именно миндалина и гиппокамп участвуют в формировании «дуальной модели» реализации этих базовых потребностей. Миндалина, одна из ключевых структур лимбической системы, отвечает за восприятие отрицательных эмоций и формирование поведения, направленного на избегание отрицательного опыта. Гиппокамп, тесно связанный с системой удовольствия и вознаграждения, является ключевой структурой, ответственной за восприятие положительных эмоций (Рис. 1).

Рисунок 1. «Дуальная» модель обеспечения базовых потребностей и регуляции эмоций: функциональная роль лимбических структур в формировании эмоций и поведения. Миндалина отвечает за реализацию «стратегии избегания» посредством восприятия отрицательных эмоций и формирования поведения, направленного на их минимизацию; гиппокамп отвечает за реализацию «стратегии закрепления» через восприятие положительных эмоций и формирование поведения, направленного на их повторение.

В ситуации потенциальной опасности или при получении негативного опыта отрицательные эмоции позволяют миндалине интегрировать этот опыт в модель поведения, направленную на избегание его повторения. Гиппокамп участвует в формировании поведения, которое обеспечивает выживание, размножение, добывание пропитания и поиск убежища. При столкновении индивида с ситуацией, которая привела к позитивному опыту, чувству удовольствия и положительным эмоциям, гиппокамп способствует закреплению этого опыта, то есть формированию поведения, направленного на его повторение. Таким образом, структуры лимбической системы образуют рефлекторно-эмоциональный уровень формирования поведения, отвечающий за восприятие эмоций, первично-эмоциональное реагирование, рефлекторное поведение и обеспечение базовых потребностей.

Однако потребности современного человека выходят за рамки базовых потребностей других животных. Как следствие, у человека как у социального существа поведение также выходит за рамки рефлекторного эмоционального реагирования. Это достигается за счет когнитивно-эмоционального уровня, в основе которого лежит активность префронтальной коры. Главной задачей этого уровня контроля эмоций является распознавание эмоций других людей и торможение рефлекторного эмоционального реагирования, что позволяет адаптировать поведение и сдерживать эмоции с учетом социальных норм и контекста. Благодаря обработке эмоционального опыта человек может давать адекватный эмоциональный отклик на эмоции и переживания других людей, что критически важно для нормального социального взаимодействия, формирования осознанного эмоционально направленного поведения и развития чувства сопереживания. Таким образом, когнитивный уровень контроля эмоций с участием префронтальной коры критически важен для обработки и регуляции эмоций, «торможения» рефлекторных действий, формирования осознанного поведения, распознавания и оценки эмоций, сочувствия и сопереживания. Нарушение на любом уровне эмоционального реагирования может быть предиктором развития аффективных расстройств.

Особенности эмоциональных реакций человека

Любая незнакомая ситуация, связанная с негативной коннотацией и возникновением отрицательных эмоций, вызывает базовый рефлекторный стрессорный ответ. Так мозг превентивно готовит организм к любому сценарию развития событий. Этот ответ реализуется через активацию лимбической системы – рефлекторной системы обеспечения эмоций. Таким образом, эмоции выполняют роль «фактора значимости» опыта: все ситуации, сопровождающиеся эмоциональной реакцией, интерпретируются мозгом как значимые и запускают рефлекторный ответ. После формирования первичного ответа на когнитивном уровне происходит обработка опыта, который сопровождался отрицательными эмоциями. Проводится когнитивный анализ реальности угрозы и вероятности ее повторения, необходимости запуска стрессовой реакции, оценивается адекватность поведенческого ответа и принятых решений, а также соответствие эмоциональных реакций ситуации. На основе этого анализа благодаря возможности контроля над рефлекторным ответом мозг вырабатывает оптимальную модель поведения. Эта модель позволяет сдержать рефлекторные реакции и сделать поведение более адаптивным при повторном столкновении с аналогичной ситуацией. Этот механизм лежит в основе стрессоустойчивости, позволяя предотвратить десоциализацию. Таким образом, когнитивная оценка и регуляция стрессового ответа позволяют избежать избыточных стрессорных реакций, адаптировать поведение к социальным условиям, предотвращать неоправданные рефлекторные действия, регулировать эмоциональные реакции в зависимости от контекста и, в конечном итоге, защищают от избыточной симпатикотонии и связанных с ней соматических и неврологических последствий хронического стресса (Рис. 2).

Рисунок 2. Участие неокортекса в выработке оптимальной модели поведения. Нарушение когнитивного контроля снижает адаптивность эмоционального ответа на стрессогенные факторы, способствуя формированию тревожных расстройств [1]. ПФК – префронтальная кора.

Как физиологическая тревога становится патологической?

Нарушение когнитивного контроля

Выделяют три основных сценария патологизации тревоги, при которых она из нормальной защитной реакции становится дезадаптивной. Первый из них – нарушение осознанного, когнитивного контроля эмоционального поведения (Рис. 3). В большинстве случаев это нарушение формируется в детстве, когда доминирует рефлекторно-эмоциональное поведение, регулируемое лимбической системой, поскольку только по мере взросления и созревания префронтальной коры головного мозга формируются более осознанные реакции, и человек учится контролировать негативные эмоции и сдерживать стремление к получению положительного опыта «любой ценой».

Рисунок 3. Механизм когнитивного контроля эмоций. Нарушение связей между префронтальной корой и миндалиной [1].

При нарушении когнитивной регуляции возникает склонность к неадаптивным рефлекторным эмоциональным реакциям и возникновению стрессового ответа в ситуациях, не представляющих реальной угрозы. Это связано с нарушением формирования связей между префронтальной корой и миндалиной из-за отсутствия адекватного научения и/или воздействия психотравмирующих ситуаций в детстве, что препятствует формированию поведения, основанного на положительных эмоциях.

Нарушение формирования связи между неокортексом и миндалиной в детстве предопределяет риск развития тревожных расстройств по мере взросления. На нейрональном уровне это обусловлено нарушением развития крючковидного пучка – проводящего пути белого вещества головного мозга, который соединяет миндалину (центр рефлекторных отрицательных эмоций) с префронтальной корой (центром контроля эмоций) (Рис. 4). В результате слабости или «несостоятельности» контроля со стороны префронтальной коры становится сложнее формировать адаптивный поведенческий ответ с учетом социального контекста, что становится ключевой предпосылкой для развития тревожных расстройств.

Рисунок 4. Анатомия крючковидного пучка. Адаптировано из Hanson et al., 2015 [2].

Одним из факторов, способных вызвать анатомические и функциональные изменения в связях между префронтальной корой и миндалиной, является стратегия воспитания. Раньше дети чаще сталкивались с потенциально опасными ситуациями и, как следствие, лучше обучались справляться с ними, вырабатывая адекватные стратегии реагирования. В современном мире дети реже сталкиваются с такими ситуациями и зачастую не успевают сформировать навык адекватного реагирования. Нередко родители избыточно оберегают детей от любых потенциальных угроз, в результате чего дети не обучаются адекватно реагировать на отрицательные эмоции и события. Если у человека не сформирован навык адекватно реагировать на отрицательные события, а центры когнитивного контроля недостаточно развиты, у него не вырабатывается достаточная стрессоустойчивость. В таком случае столкновение с социальными ситуациями, которые противоречат рефлекторным эмоциям, создает предпосылки для развития тревожных расстройств.

Другой причиной низкой адаптивности к стрессу во взрослом возрасте является детский травматический опыт. Большое количество психотравмирующих ситуаций в детстве приводит к преобладанию отрицательных эмоций, а на нейрональном уровне – к доминированию миндалины в формировании поведения, что ограничивает развитие поведенческих стратегий, основанных на позитивном подкреплении и направленных на достижение положительных эмоций и удовольствия. Это также создает условия для развития тревоги и депрессии. Дополнительным фактором риска может служить генетическая предрасположенность к преобладанию активности миндалины или гиппокампа, усугубляющая дисбаланс в формировании поведения и повышающая риск развития тревожных расстройств. Таким образом, ключевым фактором, снижающим риск развития тревожных расстройств становится формирование адекватных связей между «чувством страха» и «представлением о страхе» – то есть баланс между рефлекторными и произвольными реакциями.

Теория неопределенности и катастрофизации мышления

Второй сценарий развития тревожных расстройств основан на дисбалансе взаимодействия двух уровней эмоционального реагирования с преобладанием когнитивного контроля. Одной из функций префронтальной коры является ожидание и прогнозирование опасности. В норме в условиях неопределенности люди пытаются просчитать риски, и посредством анализа ситуации и выработки более адаптивной модели поведения с учетом социальных норм когнитивный уровень регуляции эмоций позволяет нам прогнозировать возможную опасность. Однако у некоторых людей система прогнозирования и ожидания опасности более активна, и префронтальная кора самостоятельно инициирует стрессовый ответ, в связи с чем они склонны «катастрофизировать» ситуации (Рис. 5). В этом случае когнитивные центры не тормозят, а, наоборот, растормаживают рефлекторные, что противоположно первому сценарию.

Рисунок 5. Теория неопределенности и катастрофизации мышления. Инициация стрессового ответа префронтальной корой (ПФК) [1].

Данный механизм более характерен для женщин, что может быть связано с особенностями воспитания: мальчиков часто воспитывают как «сильный пол», который должен быть готов к столкновению с опасностью и в случае необходимости – противостоять ей, в то время как девочек учат предугадывать потенциально угрожающие ситуации, поскольку у них, в силу физических особенностей, может быть меньше шансов справиться с ней физически. Таким образом, в силу большей физической уязвимости и соответствующего воспитания, ориентированного на предупреждение опасности, у женщин может наблюдаться более высокий уровень переживаний и тревоги. Кроме того, у мужчин в среднем более развита система вознаграждения и склонность к формированию поведения на основе положительного подкрепления, поскольку активность дофамина регулируется андрогенами. Для женщин же характерен более выраженный «избегающий» тип поведения, то есть формирование поведенческих стратегий, направленных на предотвращение отрицательного результата. И поскольку ситуация неопределенности запускает тревожность как базовый защитный механизм, при склонности к повышенному прогнозированию опасности формируется катастрофизация мышления: человек начинает пытаться просчитывать все возможные сценарии исключительно в негативном ключе. Этот постоянный уровень тревоги, который активирует система когнитивного контроля – система прогнозирования, – создает почву для развития тревожных расстройств. Тревога, в свою очередь, предрасполагает человека к расстройствам сна, поскольку эволюционно глубокий сон – это состояние уязвимости. Как результат, тревожные мысли и высокий уровень тревоги перед сном приводят к нарушению его паттерна, делая сон поверхностным и прерывистым: мозг остается в состоянии повышенной готовности, чтобы не пропустить потенциальную угрозу.

Посттравматические стрессовые расстройства: гиперсенсибилизация к опасности

Третий сценарий развивается при переживании человеком интенсивного стрессового эпизода с развитием посттравматического стрессового расстройства (ПТСР). В основе формирования ПТСР лежит дисбаланс между центрами эмоционально-рефлекторного и когнитивно-осознанного реагирования. Риск развития ПТСР также выше у женщин по сравнению с мужчинами, что может быть связано с тем, что они чаще попадают в непредвиденные ситуации, которые становятся реальной психологической травмой. Мужчины, хоть и сталкиваются с опасностью чаще, чаще оказываются готовыми к ней или могут лучше предвидеть сценарий развития событий. Помимо этого, мужчины, как правило, формируют поведение на основе позитивного подкрепления: они чаще рискуют, легче получают удовольствие от результата. Поведение женщин, напротив, в большей степени направлено на избегание отрицательных ситуаций, поэтому, попадая в травматическую ситуацию, женщины с большей вероятностью оказываются к ней неготовыми.

Триггером к формированию ПТСР является тяжелая психотравмирующая ситуация, угрожающая жизни или здоровью. В этом случае нарушается нормальный механизм обработки стрессового эпизода когнитивными центрами из-за несоответствия прогнозов реальному исходу. Как результат, мозг оценивает психотравмирующий опыт как чрезвычайно опасный и потенциально угрожающий для жизни и фиксирует его в мельчайших подробностях (запахи, звуки), чтобы избежать его повторения и при малейшем намеке на риск повтора «быть готовым», активируя стрессовый ответ (Рис. 6).

Рисунок 6. Гиперсенсибилизация к опасности. Гипереактивность (гиперсенсибилизация) неокортекса после перенесенной острой жизнеугрожающей ситуации инициирует развернутый стрессовый ответ на воздействие даже минимальных и незначимых стимулов [1].

Эта психологическая и физиологическая настороженность – гиперсенсибилизация к опасности – приводит к формированию недифференцированных отрывочных воспоминаний, каждое из которых может инициировать развернутую стрессовую реакцию в ответ на минимальные, незначимые стимулы, когда в этом нет необходимости.

Таким образом, в основе всех трех моделей развития тревожных расстройств лежит дисбаланс между системами позитивных и отрицательных эмоций, а также между центрами рефлекторного эмоционального реагирования и центрами когнитивного контроля. В условиях неадекватного когнитивного контроля происходит «растормаживание» активности миндалины – эволюционно более древней структуры мозга, что запускает дезадаптивный стрессовый ответ, который начинает доминировать во всех стрессовых ситуациях (Рис. 7).

Рисунок 7. Три механизма развития тревожных расстройств.

Коррекция тревожных расстройств

С учетом механизмов и принципов формирования тревожных расстройств, можно выделить две ключевые стратегии коррекции тревоги, направленные на снижение патологической активации миндалины в ответ на отрицательные эмоции. Первый путь – усилить положительные эмоции и возможность формирования поведения от позитивного опыта. В этом может помочь психотерапия, которая учит человека переключаться от негативных мыслей и формировать поведение, направленное на достижение удовольствия и положительных эмоций.

В рамках медикаментозной терапии с целью усиления положительных эмоций используются антидепрессанты, которые работают на уровне центров позитивного эмоционального реагирования. Они усиливают нейрогенез в гиппокампе и улучшают взаимодействие между гиппокампом и префронтальной корой, способствуя усилению положительных эмоций. Эффект антидепрессантов, в первую очередь, зависит от того, насколько они улучшили восприятие положительных эмоций в краткосрочном периоде, то есть в первые недели терапии. Усиление активности центров позитивных эмоций позволяет сбалансировать гиперактивность зон, которые провоцируют стрессовый ответ и отрицательный опыт.

Особое место в терапии тревоги занимает буспирон (Спитомин) благодаря его дуальному действию. Буспирон – это атипичный анксиолитик с двойным механизмом действия. Он влияет на пресинаптические D2-рецепторы, проявляя продофаминергическую активность, а также оказывает регулирующее воздействие на серотонинергическую нейропередачу. Продофаминергический эффект препарата обеспечивает дополнительную стимуляцию положительных эмоций и чувства удовольствия, что позволяет отнести его к группе усилителей позитивных эмоций наряду с психотерапией и антидепрессантами (Рис. 8).

Рисунок 8. Механизм действия и спектр фармакологической активности буспирона (Спитомин) [3–6].

Вторая ключевая стратегия коррекции тревоги – уменьшение отрицательных эмоций. Среди методов психотерапии для этого подойдут стратегии переключения фокуса с неприятных переживаний. В рамках фармакотерапии для уменьшения отрицательных эмоций используются классические анксиолитики, действующие на уровне миндалины, которая отвечает за восприятие отрицательных эмоций и запускает неадаптивный стрессовый ответ. Действуя на ГАМК, главный тормозной нейромедиатор ЦНС и ключевой регулятор активности миндалины, они снижают ее гиперактивность и проявляют более быстрый эффект по сравнению с антидепрессантами, что позволяет вывести человека из избыточной стрессовой реакции.

Однако, несмотря на быстрое действие, классические анксиолитики не позволяют полностью избавиться от тревожного расстройства. Для восстановления баланса положительных и отрицательных эмоций необходима сбалансированная комбинация препаратов, которые действуют на оба механизма развития тревоги. Поэтому залогом успешного лечения тревожных расстройств является сочетание подходов, направленных не только на купирование патологической тревоги, но и на формирование более адаптивного поведения, которое позволит предотвратить рецидивы тревоги в будущем.

Список литературы

1. Васенина Е.Е. Стресс, тревога и когнитивные расстройства. Эффективная фармакотерапия. 2024;20(7):38–46.
2. Hanson JL, Knodt AR, Brigidi BD, Hariri AR. Lower structural integrity of the uncinate fasciculus is associated with a history of child maltreatment and future psychological vulnerability to stress. Dev Psychopathol. 2015;27(4 Pt 2):1611–1619.
3. Flavio Guzman [электронный ресурс] URL: http://psychopharmacologyinstitute.com/cns-receptors/5-ht1a-receptors/
4. Быков Ю.В., Беккер Р.А. Буспирон в практике врача-психиатра: только ли анксиолитик? Психиатрия и психофармакотерапия. 2017;19(5):32–52.
5. Инструкция по медицинскому применению ЛП Спитомин (таблетки), РУ П N013159/01.
6. ОХЛП Спитомин (таблетки), РУ ЛП-№(004548)-(РГ-RU).