Васенина Елена Евгеньевна, д.м.н., доцент кафедры неврологии с курсом рефлексологии и мануальной терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО

Термин «сосудистая» депрессия может быть применим к двум состояниям – постинсультной депрессии и депрессии при хронических цереброваскулярных заболеваниях. Известно, что депрессия после инсульта развивается не только в результате реактивных причин, т.е. как реакция на сам инсульт, но и на фоне органических поражений мозга и патологических физиологических процессов (воспаление, нарушение нейротрансмиссии и т.п.). Однако традиционно под «сосудистой» депрессией понимают депрессию, которая манифестирует на фоне и как один из симптомов хронической цереброваскулярной патологии. Это и привело к идее выделения «сосудистой» депрессии как отдельной формы аффективных нарушений. Однако с момента введения этого термина в 1997 году до сих пор ведутся дебаты о том, действительно ли «сосудистая» депрессия существует как отдельное заболевание. Механизмы и теории развития «сосудистой» депрессии, а также ее место в континууме аффективных расстройств у пожилых пациентов обсуждаются в обзоре лекции.

Депрессия при хронических цереброваскулярных заболеваниях

Появление депрессии в пожилом возрасте часто связано с наличием сердечно-сосудистых факторов риска. Об этом свидетельствует более высокая частота и выраженность сосудистых изменений, выявляемых на МРТ головного мозга (например, микрокровоизлияния, «немой» лакунарный инфаркт) у пациентов с манифестацией депрессии после 60 лет. Эти наблюдения привели к развитию «сосудистой» гипотезы депрессии. Развитие депрессии на фоне наличия сосудистой патологии может быть связано как с нарушением нейрональных механизмов регуляции мышления и эмоций, так и непосредственной с анатомией сосудов мозга. Например, при артериальной гипертензии повышение перфузионного давления увеличивает нагрузку на сосудистую стенку, что приводит к ее повреждению и формированию артериолосклероза. Помимо этого, особенности анатомии сосудов, питающих дистальные отделы мозга, а именно их перпендикулярное расположение, связано с тем, что на входе в сосуд формируются турбулентно закрученные потоки крови, которые приводят к повреждению даже небольшой артериальной бляшки и эмболизации дистальных отделов мозга.

В пользу сосудистой «гипотезы» депрессии говорят данные крупных наблюдательных исследований. Например, в когорте пациентов, за которыми наблюдали на протяжении 18 лет, развитие депрессии напрямую коррелировало с суммарным количеством сердечно-сосудистых факторов риска или уровнем цереброваскулярной «нагрузки», причем наличие депрессии определяло более высокие риски ухудшения течения сосудистых заболеваний, что может указывать на причинно-следственные связи между этими патологиями.

Ключевая модель развития психоневрологических нарушений на фоне хронических цереброваскулярных заболеваний основана на феномене «разобщения» между корой и подкорковыми зонами. В частности, на нейрональном уровне причиной развития «сосудистой» депрессии, по всей видимости, выступает нарушение мезолимбических дофаминергических путей, соединяющих лимбические структуры с префронтальной корой. В результате снижения эффективности функциональной коммуникации между префронтальными областями мозга и подкорковыми структурами при цереброваскулярной патологии могут развиваться когнитивные нарушения (включая дизрегуляторный тип снижения скорости мышления, трудностей в принятии решений, анализе и синтезе информации) и нарушения поведения, аффективные расстройства (апатия, «сосудистая» депрессия), нарушения регуляции функции ходьбы (лобная дисбазия) и мочеиспускания, а также псевдобульбарный синдром при вовлечении ствола мозга. Степень выраженности когнитивного снижения служит маркером тяжести течения хронической сосудистой патологии.

Поскольку префронтальные и орбитомедиальные отделы коры связаны не только с реализацией когнитивной деятельности, но и с эмоциональной регуляцией и контролем эмоций, а именно анализом эмоционального опыта и соответствующей адаптацией поведения, наряду с когнитивной дисфункцией феномен «разобщения» отражается и в манифестации аффективных симптомов. В частности, депрессия и апатия у пожилых, которые протекают коморбидно с цереброваскулярными заболеваниями, связаны с высоким риском сопутствующих тяжелых когнитивных нарушений и деменции. Наряду с эмоциональными проблемами пациенты с цереброваскулярными заболеваниями могут также проявлять расторможенность, снижение эмпатии, нарушение границ (в т.ч. с врачом) и импульсивность, что свидетельствует о вовлечении в патологический процесс корковых зон, ответственных за контроль эмоций и адаптацию поведения к социальным условиям. Важно понимать, что у таких пациентов, как правило, нет первичных расстройств настроения – у них снижается способность распознавать эмоции и формировать соответствующее поведение, направленное на получение положительных эмоций, т.е. проявляются нарушения когнитивно-эмоционального реагирования и восприятия. В наибольшей степени феномен «разобщения» отражает апатия, а у части пациентов она является частью когнитивных симптомов. Выявление апатии и ангедонии в пожилом возрасте указывает на недостаточный ответ на эмоциональный опыт, невозможность формировать поведение в соответствии с эмоциональным настроем и воспринимать позитивные эмоции, и, таким образом служит ранним маркером снижения когнитивной обработки и предиктором высокого риска деменции. Поэтому наличие апатии всегда должно оцениваться как возможное проявление органической патологии и учитываться при выборе алгоритма терапии.

Нейродегенеративные «корреляты» депрессии в позднем возрасте

Депрессия пожилого возраста редко бывает только «реактивной» – чаще всего она отражает текущий органический процесс. Как правило, наличие депрессии у пациентов пожилого и старческого возраста напрямую связано с атрофическими изменениями головного мозга, преимущественно в медиобазальных отделах височной доли. Депрессия развивается в случае, если нейродегенеративный процесс затрагивает нейроны областей, участвующих в регуляции настроения (дофаминергические и серотонинергические). При этом в большинстве случаев страдает не один пул нейронов, а несколько областей мозга, что обуславливает атипичные проявления, такие как комбинация депрессии, тревоги и апатии и/или их сочетание с когнитивными симптомами (Рис. 1).

Рисунок 1. Основные скопления нейронов (нейромедиаторные системы) в мозге.

Атипичность аффективных расстройств в пожилом возрасте

Аффективные нарушения у людей пожилого возраста могут быть первично-психиатрическими или иметь органическую природу. В первом случае аффективные расстройства развиваются в результате нарушения функциональных связей между зонами мозга или снижения активности или восприимчивости к какому-либо нейромедиатору. В таком случае они манифестируют как изолированный клинический синдром (депрессия, тревога, апатия), в зависимости от вовлеченной нейротрансмиссии, и имеют классические проявления, которые соответствуют стандартным диагностическим критериям.

Гетерогенный нейротрансмиттерный дефицит при сосудистой патологии обусловлен вовлечением проекций холинергических нейронов, которое вызывает трудности переключения и удержания внимания – функции, которые контролирует ацетилхолин. Разобщение между дорсолатеральными отделами префронтальной коры и подкорковыми зонами приводит к нарушению регуляции функций, ассоциированных с дофамином, – поведения, принятия решений и настроения. Нарушение влияний восходящей ретикулярной активирующей системы приводит к трудностям «включения», истощаемости, нарушению скорости мышления и замедленности, которые регулируются норадреналином.

Органические аффективные расстройства связаны с поражением стратегических структур головного мозга и ассоциированным с ним вовлечением ключевых звеньев нейротрансмиттерных систем. Патологический процесс при органических поражениях носит диффузный характер и вовлекает больше двух нейромедиаторов, в результате чего часто наблюдается перекрывание клинических синдромов у одного пациента (в т.ч. сочетание когнитивных и поведенческих расстройств) и их атипичное проявление, что становится серьезной проблемой в дифференциальной диагностике. Высокая частота коморбидности депрессии и с тревогой, и с апатией у пациентов пожилого возраста ограничивает назначение препаратов, способных «индуцировать» тревогу.

Депрессия с поздним началом

Отдельную группу депрессивных расстройств составляет депрессия с поздним началом, при которой первый депрессивный эпизод впервые манифестирует в возрасте после 60 лет. Эта форма депрессии связана с нарушением распознаванием эмоций. Расстройства настроения в данном случае вторичны по отношению к органической патологии (не всегда и не только сосудистой). Большинство пациентов испытывают трудности с мотивацией, апатию и ангедонию. При этом депрессия с поздним началом не эквивалентна депрессии позднего возраста, которая является следствием длительно текущего с молодого возраста большого депрессивного расстройства (распространенность большого депрессивного расстройства в общей популяции варьирует, по разным оценкам, от 1% до 49%, а распространенность депрессивных симптомов – от 7.2% до 49%). Депрессия с поздним началом часто протекает коморбидно с когнитивными расстройствами, соматической (в первую очередь сердечно-сосудистой) и нейропсихиатрической патологией, что достоверно увеличивает летальность пациентов. Например, депрессия выявляется у каждого третьего пациента с умеренными когнитивными расстройствами.

Дебют депрессии в пожилом возрасте определяет плохой «клинический ответ» на терапию и неблагоприятное течение депрессивного эпизода более чем в половине (61%) случаев. Часто депрессия у пожилых людей протекает атипично и связана с ощущением ненужности, риском стать «обузой», переживанием по поводу своих ограничений, в том числе когнитивных, опасностью стать инвалидом и не получить помощь. Депрессия в пожилом возрасте в большинстве случаев комбинируется с другими аффективными симптомами (тревога, апатия, когнитивная дисфункция) и не всегда выявляется стандартными шкалами, поэтому для диагностики коморбидных аффективных и когнитивных нарушений у пожилых людей рекомендуется использовать более одной шкалы, включая адаптированные шкалы (Рис. 2, 3).

Рисунок 2. Пример вопросов из Госпитальной шкалы тревоги и депрессии, HADS.

Рисунок 3. Пример вопросов из Гериатрической шкалы депрессии, GDS-15.

Для удобства, экономии времени и повышения эффективности диагностики в качестве альтернативы бумажным опросникам можно использовать цифровые аналоги (например, приложение Невросканнер, в котором собраны основные нейропсихиатрические шкалы). Преимуществом мобильных приложений является моментальный анализ результатов и варианты их интерпретации, а также рекомендации по дальнейшей диагностике и лечению.

Лечение депрессии у пожилых

При составлении алгоритма терапии депрессии у пожилых пациентов следует учитывать высокую коморбидность эмоциональных проблем с когнитивными расстройствами и высокий риск падений. У пациентов с сосудистой патологией депрессия и когнитивные нарушения, как правило, развиваются параллельно, в то время как при нейродегенеративных заболеваниях аффективные расстройства могут отмечаться до манифестации клинических симптомов нейродегенерации. В большинстве случаев эти особенности приводят к исключению препаратов с холинолитическим действием, таких как ТЦА, бензодиазепины и нейролептики. Особенно высокой холинолитической активностью обладает пароксетин.

С учетом органической природы аффективных нарушений и их прогрессирующего течения немаловажной частью терапии является информирование пациента и его родственников о возможном отсутствии значительного эффекта терапии и формирование правильного уровня «ожиданий»: антидепрессанты маловероятно позволят достичь полной нормализации эмоционального фона, поскольку аффективная симптоматика является одним из проявлений органической неврологической патологии, которая с возрастом будет прогрессировать. Частая полипрагмазия и полиморбидность требуют более тщательного выбора антидепрессантов с позиции безопасности и побочных эффектов и учет лекарственного взаимодействия.

Антидепрессанты и цитохром Р450

Препараты со значительным эффектом на систему цитохрома Р450 требуют обязательного учета лекарственных взаимодействий у пожилых (Таблица 1).

Таблица 1. Взаимодействие препаратов группы антидепрессантов с ферментами цитохрома P450

«-» – отсутствие эффекта или минимальный эффект (<20%); «+» – слабый эффект (20–50%); «++» – умеренный эффект (50–150%); «+++» – значительный эффект (>150%).

Взаимодействие антидепрессантов с ферментами цитохрома Р450 повышает риск лекарственных взаимодействий с другими препаратами, в том числе применяемыми для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (Таблица 2). Это увеличивает непредсказуемость эффектов как самого антидепрессанта, так и кардиологических средств. Например, пароксетин является ингибитором фермента CYP2D6, которым метаболизируется большинством β-блокаторов, поэтому сочетание метопролола с пароксетином приводит к увеличению концентрации метопролола в 4-5 раз. Риски лекарственных взаимодействий должны стать основополагающим принципом при выборе антидепрессантов. При отсутствии возможности глубоко проанализировать все допустимые лекарственные взаимодействие, следует выбирать антидепрессанты с минимальным риском.

Таблица 2. Взаимодействие антидепрессантов группы СИОЗС/СИОСЗН с другими группами препаратов

СИОЗС – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина; СИОСЗН – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина.

Препараты группы СИОЗС, такие как сертралин, циталопрам и вортиоксетин, назначаются в пожилом возрасте при «чистой» депрессии (основной симптом – подавленность настроения), при которой необходима активизация и усиление интереса к жизни. Вместе с этим важно исключить наличие тревоги из-за высокого риска «растормаживания» тревожности (часто необходимо «прикрытие»). Депрессия в таком случае должна протекать без выраженных нарушений сна и болевого синдрома, поскольку СИОЗС могут нарушать сон. СИОЗС также позволяют разрешить реактивный депрессивный эпизод в ответ на «огорчающее» пациента событие.

Венлафаксин из группы СИОЗСН может назначаться при депрессии, которая сочетается с апатией и хронической усталостью, связанной с нейровоспалением, а также при наличии болевого синдрома. Венлафаксин не рекомендуется при повышенном возбуждении и сопутствующей выраженной артериальной гипертензии, однако является препаратом выбора при ортостатической гипотензии. При этом нарушения сна также, как и в случае с СИОЗС, должны отсутствовать.

Ингибиторы обратного захвата серотонина/антагонисты серотонина (ИОЗСАС), такие как тразодон, могут назначаться в пожилом возрасте для лечения органической депрессии, которая сопровождается нарушениями сна, выраженной тревогой, возбуждением или, наоборот, заторможенностью и подавленностью настроения. Тразодон в дозе 50 мг, как гипнотик, можно комбинировать с другими допустимыми антидепрессантами, включая венлафаксин, сертралин и т.д., однако его использование в качестве антидепрессанта у пожилых пациентов может быть ограничено необходимостью более высокой дозы.

При сочетании депрессии с тревогой терапия антидепрессантами может быть дополнена анксиолитиками с низким риском лекарственных взаимодействий. Такие анксиолитики также могут применяться для лечения тревожного расстройства без коморбидной депрессии. Например, препаратом выбора в лечении постинсультной тревоги может быть атипичный анксиолитик буспирон (Спитомин®; Рис. 4). Буспирон хорошо переносится и включен в клинические рекомендации по лечению постинсультной тревоги.

Рисунок 4. Механизм действия и эффект буспирона (Спитомин®).

Буспирон хорошо изучен в плацебо-контролируемых исследованиях. Например, у пожилых людей, принимавших более двух лекарственных препаратов, отмечался значительный эффект буспирона на проявления тревоги и депрессии на фоне хорошей переносимости в стандартных дозах. Умеренные побочные эффекты наблюдались у 5 человек, принимавших буспирон, по сравнению с 9 пациентами в группе плацебо.

Буспирон оказывает мультитаргетное действие на серотонинергическую и дофаминергическую системы, что обуславливает его комбинированный антидепрессивный, просексуальный, противотревожный и вегетокорригирующий эффекты. Препарат продемонстрировал эффект в коррекции вегетативной дисфункции, нарушений сна, моторного напряжения, а также трудностей с переключением и концентрацией внимания (Рис. 4).