Сотникова Лариса Степановна, д.м.н., профессор CибГМУ (Томск), президент Российской ОО «Союз независимых экспертов», врач высшей категории — акушер-гинеколог, эндокринолог, клинический фармаколог, директор Научно-клинического Центра гормонального здоровья

В современном мире человек часто сталкивается с хронической усталостью и стрессом. Но как отличить усталость от энергетического истощения? Усталость – это физиологическое состояние, связанное с обратимым снижением активности. Оно развивается быстро и адекватно нагрузке и не требует лечения, так как полностью устраняется отдыхом. Энергетическое истощение или, на клеточном уровне, митохондриальная дисфункция, напротив, представляет собой развивающееся постепенно, неадекватно нагрузке патологическое состояние, которое требует специального лечения, в том числе потому, что не разрешается с помощью отдыха. Причины «слабых» или дисфункциональных митохондрий разнообразны – это может быть инсулинорезистентность, гормональный дисбаланс, проблемы микробиоты, гипоксия клеток, нарушение биоэнергетики и стресс. Адекватному контролю клеточного метаболизма через функцию митохондрий в организме соответствуют уровни гликированного гемоглобина и ферритина (депо железа в организме).

Одной из ведущих причин митохондриальной дисфункции является железодефицитная анемия (ЖДА). Роль железа в организме в свете последних научных исследований и ключевые показатели его статуса обсуждаются в обзоре лекции Ларисы Степановны Сотниковой, д.м.н., профессора кафедры акушерства и гинекологии CибГМУ (Томск), председателя Межрегиональной общественной организации по защите прав пациентов «Союз независимых экспертов», президента Межрегиональной общественной организации «Междисциплинарная ассоциация специалистов антивозрастной медицины», вице-президента Российской Ассоциации Специалистов эстетической гинекологии, врача высшей категории (акушер-гинеколог, эндокринолог, клинический фармаколог), директора Научно-клинического Центра гормонального здоровья.

Диагноз «в дверях»

Существует множество проявлений дефицита железа. Например, при снижении активности железосодержащих ферментов развивается сидеропенический синдром. Для этого синдрома характерны:

• пигментация кожи цвета кофе с молоком / «заеды» в углу рта;
• ломкость волос, раздваивание кончиков, алопеция;
• гипотония (мышечная, артериальная);
• изменение обоняния (пристрастие к запахам лака, красок);
• изменение вкуса (пристрастие к мелу, глине, сырым продуктам).

Основными проявлениями анемического синдрома, обусловленного развитием анемической гипоксии, являются:

• слабость, головная боль, головокружение;
• плохая переносимость физических нагрузок;
• снижение аппетита;
• снижение работоспособности, внимания, обучаемости;
• бледность кожных покровов и видимых слизистых оболочек;
• тахикардия, систолический шум.

Чтобы оценить риск наличия дефицита железа и ЖДА у пациентки, на приеме следует собрать подробный анамнез – историю питания и физической активности, наличие/отсутствие беременности и количество беременностей, наличие кровопотери, включая желудочно-кишечные кровотечения, гематурию, обильные менструальные кровотечения и донорство, желудочно-кишечные симптомы (изменения в частоте/характере стула, абдоминальная боль, диспепсия и необъяснимая потеря веса), а также семейный анамнез, в том числе наличие колоректального рака [1].

Анемия и репродуктивная функция

В РФ распространенность дефицита железа достигает 50% (Таблица 1). Особую группу риска дефицита железа и ЖДА составляют беременные, женщины репродуктивного возраста и в послеродовом периоде. Так, помимо общего снижения качества жизни дефицит железа связан с увеличением материнской и младенческой смертности, снижением либидо и репродуктивной функции, ростом инфекционной заболеваемости, а также уменьшением физической работоспособности и производительности труда [2,3].

Таблица 1. Распространенность анемии в РФ по данным разных авторов

Процент женщин, страдающих анемией во время беременности, остается крайне высоким и практически не меняется в последние годы. По данным Росстата, ежегодно больше 30% беременных женщин страдают анемией [4]. Можно ли избежать неблагоприятных исходов, вызванных анемией, на ранней стадии беременности путем коррекции анемии на поздних стадиях беременности? Во-первых, скорректировать анемию, выявленную в I триместре, очень сложно. Кроме того, в ретроспективном когортном исследовании в Международной больнице здоровья матери и ребенка в Китае с участием более 40 тыс. беременных женщин (n = 46 578) было показано, что даже если анемия в I триместре беременности была скорректирована, это все равно не позволяло избежать неонатальных осложнений (Рис. 1) [5]. Результаты исследования еще раз подчеркивают важность профилактики анемии до наступления беременности.

Рисунок 1. Влияние анемии и ее коррекции у беременных женщин на здоровье плода.

В другом крупном когортном исследовании (n = 532 232 детей, средний возраст 17.6 лет, и n = 299 768 матерей), проведенном в Швеции, было показано, что анемия на сроке до 30 недель беременности была связана с повышенным риском развития расстройства аутистического спектра (РАС), синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и когнитивных нарушений (Таблица 2) [6].

Таблица 2. Отношение шансов развития РАС, СДВГ и нарушений умственного развития у детей, матери которых страдали анемией во время беременности с учетом срока установления диагноза «анемия»

РАС – расстройство аутистического спектра; СДВГ – синдром дефицита внимания и гиперактивности; ОШ – отношение шансов; ДИ – доверительный интервал.

Связь между снижением уровня ферритина и риском смерти в общей популяции оценили авторы наблюдательного исследования English Longitudinal Study of Ageing (n = 4451 участников старше 50 лет) [7]. Было показано, что общая распространенность латентного дефицита железа (ЛДЖ) составляет 8.8% (95% ДИ 8.0–9.7%) – 10.9% (95% ДИ 9.7–12.3%) среди женщин и 6.3% (95% ДИ 53–75%) среди мужчин. У пациентов с ЛДЖ в сравнении с пациентами с нормальным уровнем ферритина в течение 14 лет наблюдения обнаруживалось увеличение летальности на 58% (отношение рисков, ОР, 1.58, 95% ДИ 1.29–1.93). В частности, прирост показателя смертности на 100 пациенто-лет при уровне ферритина <30 мкг/л составил 21.4% по сравнению с нормальным уровнем >30 мкг/л.

Баланс железа в организме

В здоровом организме уровень железа определяется балансом его поступления с пищей и естественными потерями (Рис. 2). Железо абсорбируется в основном в двенадцатиперстной кишке и начальных отделах тощей кишки, в меньшей степени в дистальных отделах тощей кишки. Продолжительность пассажа по тонкому кишечнику составляет до 5 часов. На метаболизм нутриентов, в том числе железа, могут негативно влиять различные факторы – спазм сосудов слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), нарушение моторики ЖКТ, нарушение микрофлоры (гибель лакто- и бифидобактерий, рост гнилостной флоры и грибов, появление паразитов), дискинезия желчных протоков (холестаз), нарушения функции печени, дисфункция диффузной эндокринной (нейроэндокринной) системы (apud-системы), нарушение усвоения витаминов и микроэлементов, а также нутрицевтический дефицит в питании.

Рисунок 2. Гомеостаз железа Модифицировано из Hentze et al. Cell. 2004:117:285‒297.

Одна из ключевых причин потерь железа – кровопотери. Так, с проблемой обильных менструальных кровотечений (ОМК) в разные периоды жизни (часто в молодом возрасте) может столкнуться любая женщина. По данным Filho с соавт., 27.3% женщин имеют ОМК с раннего возраста, у 21.9% дебют ОМК произошел после смены или прекращения контрацепции, у 23.8% ОМК начались после родов, а у 22.3% – в перименопаузу. 4.7% женщин не могли быть отнесены ни к одной из четырех категорий (были включены в анализ как единая гетерогенная «другая» группа) [8]. Оценить кровопотерю в реальной практике позволяет метод менструальных пиктограмм (МП) [9]. Это простой метод для определения объема менструальной кровопотери среди женщин и подростков, использующий визуальную систему оценки для широко используемых гигиенических средств. Каждое изображение на гигиеническом средстве отражает объем кровопотери, оцененный в результате измерений с помощью «золотого стандарта» – алкалин-гематинового метода. Данный метод оценки особенно полезен для мониторинга эффективности терапии.

Важно помнить, что дефицит железа нельзя устранить диетой. Полноценная и сбалансированная по основным ингредиентам диета позволяет лишь «покрыть» физиологическую потребность организма в железе, но не устранить его дефицит. Для удовлетворения суточной потребности организма в железе в пищевом рационе следует предусмотреть употребление продуктов с относительно высоким содержанием гемового железа, такие как мясо, рыба, птица, печень и кровь. Одновременно следует назначать прием аскорбиновой кислоты – сильного стимулятора всасывания железа в кишечнике, которая способствует частичной ионизации пищевого железа (Fe³⁺) и образованию ионов Fe²⁺. Всасыванию железа способствуют также продукты питания, полученные путем естественной ферментации (например, кефир, квас, квашеная капуста и др.) [10,11]. Аскорбиновая кислота участвует в процессах метаболизма железа и стимулирует синтез ферритина. В частности, она регулирует процесс входа железа в клетку и его последующий внутриклеточный метаболизм, подавляет распад ферритина в лизосомах клетки и снижает потери железа клетками [12]. Высокая биодоступность Fе2+ обеспечивает не только более быстрое поднятие гемоглобина, но и быстрое насыщение депо (восстановление уровня ферритина). Помимо непосредственного влияния на метаболизм железа, аскорбиновая кислота усиливает иммунный ответ, проявляет противовоспалительное действие и участие в процессе синтеза коллагена – белка, составляющего основу соединительной ткани организма и обеспечивающего ее прочность и эластичность. Наконец, аскорбиновая кислота обладает выраженным антиоксидантным эффектом, способствуя защите тканей от свободных радикалов, что особенно важно в случае коморбидных пациентов [12–16].

Вопросы диагностики и лечения дефицита железа в клинической практике

Нередко врач уже «с порога» может заподозрить наличие у пациента ЖДА. Так, на приеме следует обратить внимание на главные клинические проявления этого состояния. Со стороны кожных покровов, слизистых и мышц у пациентов с ЖДА будут отмечаться бледность кожи и мышечная слабость; со стороны сердечно-сосудистой системы – сердцебиение и одышка; со стороны нервной системы – «шум в ушах», головокружение и астения («раздражительная слабость»); со стороны ЖКТ – извращение вкуса и глоссит. Если вы обнаружили хотя бы 2 из этих признаков – можете заподозрить ЛДЖ. Проверка уровня ферритина возможна всем пациентам с анемическим и сидеропеническим синдромами.

Алгоритм выявления ЖДА и ЛДЖ включает четыре основных этапа. На первом этапе для выявления факторов риска дефицита железа проводится сбор анамнеза, определение группы риска и/или симптомов, оценка жалоб и внешнего вида пациента, а также состояния органов и систем. На втором этапе назначается общий анализ крови. Оценку его результатов следует проводить ежегодно. Далее рекомендуется подтвердить дефицит железа лабораторными методами (например, ферритин сыворотки). Наконец, четвертый этап, – нозологическая диагностика. Обязательным условием установления диагноза ЖДА является выявление ее причины. Группы риска ЖДА составляют лица с обильными кровопотерями при менструации или иной природы, потребляющие недостаточное количество железа и имеющие предшествующий диагноз ЖДА [16, 17].

В отечественных клинических рекомендациях для диагностики ЖДА рекомендуются выполнение общего (клинического) анализа крови, оценка гематокрита (Hct), исследование уровней эритроцитов и ретикулоцитов в крови с определением среднего содержания и средней концентрации гемоглобина (Hb) в эритроцитах, а также определение размеров эритроцитов у пациентов с анемическим синдромом. Всем пациентам с подозрением на ЖДА для подтверждения наличия абсолютного дефицита железа рекомендуется исследовать сывороточные показатели обмена железа – уровней ферритина и трансферрина в крови, железосвязывающую способность сыворотки (ОЖСС), исследование уровня железа сыворотки крови и коэффициент насыщения трансферрина железом (НТЖ). Ключевой показатель статуса железа в организме – ферритин сыворотки. При проведении общего анализа крови также особое внимание следует уделить эритроцитарным показателям – MCV и MCH.

Сывороточный ферритин <30 мкг/л – наиболее чувствительный и специфичный маркер абсолютного дефицита железа. Однако при наличии воспаления (С-реактивный белок, СРБ >5 мг/л) и/или НТЖ <20% показателем дефицита железа является уровень сывороточного ферритина <100 мкг/л (Рис. 3).

Рисунок 3. Уровни ферритина сыворотки, насыщения трансферрина железом и гемоглобина при различных формах дефицита железа. ФС – ферритин сыворотки (мкг/л = нг/мл); НТЖ – насыщение трансферрина железом (%); СРБ – С-реактивный белок (мг/л). *Наличие инфекций, системных воспалительных заболеваний и пр.

Профилактика дефицита железа и железодефицитной анемии

Скрининг для выявления анемии необходимо проводить у всех небеременных женщин каждые 5–10 лет в течение всего детородного возраста. Ежегодному скринингу также подлежат женщины с факторами риска развития ЖДА. Прием препаратов железа с профилактической целью предназначен для лиц из групп риска [17].

Согласно отечественным клиническим рекомендациям, лечение пероральными препаратами железа рекомендуется всем пациентам с ЖДА. В частности, цель лечения ЖДА – введение железа в количестве, необходимом для нормализации уровня гемоглобина (у женщин 120–155 г/л) и восполнения тканевых запасов железа (сывороточный ферритин 40–60 мкг/л) [17]. Дозы препаратов железа и длительность лечения рассчитывают индивидуально с учетом возраста, массы тела пациента и терапевтического плана лечения (Приложение А3 рекомендаций) [13]. В соответствии с рекомендациями ВОЗ оптимальная доза железа для лечения тяжелой ЖДА составляет 120 мг в день, для профилактики — 60 мг в день.

БАДы не являются лекарственными препаратами и не показаны для лечения железодефицитной анемии и состояний, связанных с дефицитом железа, согласно клиническим рекомендациям [17]. Дозы железа необходимые для профилактики и лечения, превосходят дозы железа в БАДах. Хелатные и липосомальные формы железа, зарегистрированные как БАДы, не входят в клинические рекомендации, а если МНН не входит в клинические рекомендации, он не может быть указан в карте пациента для лечения, поскольку такое указание может понести за собой вопросы со стороны ОМС.

В целом пероральные препараты являются препаратами первой линии (Рис. 4). Среди них предпочтение отдается средствам, содержащим двухвалентное железо.

Рисунок 4. Рекомендации по лекарственной форме и дозам железа [18–21].

Пероральные таблетированные формы содержат все необходимые для всасывания элементы и позволяют доставить железо в нужный отдел кишечника (двенадцатиперстная киша) в полном объеме и необходимом количестве. Жидкие формы, по сравнению с таблетками, усиливают контакт слизистой с железом, что увеличивает всасывание, но также и повышают количество нежелательных явлений (привкус во рту, потемнение эмали зубов, повышение числа побочных эффектов при заболеваниях желудка) и неудобны в использовании (надо разводить, открывать, ломать ампулу и т.д.). Инъекционные препараты являются препаратами второй линии терапии. Они назначаются только при доказанном абсолютном дефиците железа (т.е. их нельзя использовать без оценки ферритина сыворотки или при высоком уровне ферритина) и при тяжелом железодефиците (при тяжелой анемии, требующей госпитализации) и только в стационаре (по инструкции), поскольку требуют введения только расчетной дозы (зависит от тяжести анемии и веса больного). Их нельзя назначать женщинам до 14 недели беременности.

Как улучшить переносимость препаратов железа? Альтернирующий режим приема препаратов железа закреплен в клинических рекомендациях: «Комментарии: … применение препаратов железа … короткими курсами (2 недели в месяц) или альтернирующими режимами (через день в течение месяца) имеет более высокую эффективность и меньшую частоту побочных эффектов, чем … в виде повторных (2-3 раза в день) приемов.» [17].

Для улучшения переносимости терапии препаратами железа разработаны технологии замедленного высвобождения. Например, технология «Дурулес» (Сорбифер Дурулес) представляет собой матрикс, предотвращающий воздействие активного вещества на слизистую ротовой полости, пищевода и желудка, что способствует снижению побочных эффектов. Активное вещество высвобождается из матрикса в течение 6 часов, обеспечивая отсутствие пиковых концентраций железа в просвете кишечника. В 2022 г. Сорбифер Дурулес стал победителем ежегодной национальной премии в области фармацевтики Russian Pharma Awards в номинации «Лечение анемии у беременных и кормящих». В голосовании принимали участие практикующие врачи, участники закрытого профессионального сообщества «Доктор на работе». К голосованию приглашалось более 430 тыс. врачей. Сегодня препарат применяется в 10 странах, а за 10 лет его использования было пролечено 11 млн. пациентов. Сорбифер Дурулес сочетает в себе 100 мг элементарного железа и 60 мг аскорбиновой кислоты, отличается удобным режимом приема (1 таблетка в день) и полностью соответствует Российским клиническим рекомендациям 2021 года [22–24]. Аскорбиновая кислота в составе Сорбифер Дурулес на 80% обеспечивает суточную потребность организма в аскорбиновой кислоте.

В качестве профилактики Сорбифер Дурулес назначается в дозе 1 таблетка через день 2-4 месяцев в году. Для лечения ЛДЖ (Е61.1) препарат используется в дозе 1 таблетка 1 раз в день не менее 3 месяцев (до восстановления уровня ферритина). При ЖДА (D50.0) легкой и средней тяжести следует принимать 1 таблетку 1 раз в день в течение 3-6 месяцев. Наконец, при ЖДА (D50.0) тяжелой степени или у беременных в III триместре с ЖДА доза Сорбифер Дурулес составляет 1 таблетка 2 раза в день в течение 3-6 месяцев. При ЖДА лечение проводится до восстановления уровня гемоглобина и затем еще не менее 3 месяцев до нормализации уровня ферритина. При наличии ЖДА у беременных лечение необходимо проводить до конца беременности и в по¬слеродовом периоде не менее 3 и до 6 месяцев.

Сорбифер Дурулес имеет прочную доказательную базу в РФ. Например, у пациенток с миомой матки и анемией легкой и средней степени тяжести препарат обеспечивал достоверное повышение уровня гемоглобина уже через 2 недели лечения – на 25% и 38%, соответственно (Рис. 5) [25].

Рисунок 5. Динамика уровня гемоглобина в течение 2 недель приема Сорбифер Дурулес у пациенток с миомой матки и анемией легкой и средней степени тяжести [25].

Благодаря технологии замедленного высвобождения, терапия препаратом (1 таблетка 2 раза в сутки в течение 4 недель) хорошо переносилась в 95% случаев: только 3 из 61 пациенток сообщали о наличии тошноты и запоров [25].

У беременных и в период лактации (1 таблетка 2 раза в день в течение 1 месяца после родоразрешения) Сорбифер Дурулес значимо восстанавливал уровни гемоглобина, на 14-16% (Рис. 6) [26].

Рисунок 6. Эффективность Сорбифер Дурулес в лечении ЖДА у женщин в период лактации. n = 31 пациентки с ЖДА средней степени перед родами, n = 34 пациентки с ЖДА легкой степени перед родами.

В целом Сорбифер Дурулес способен обеспечивать достоверное повышение уровня гемоглобина уже через 2 недели лечения (Рис. 7) [23].

Рисунок 7. Динамика восстановления уровня гемоглобина (г/л) у 27 пациентов [23].

Компания Эгис создала образовательную платформу для специалистов 

«Все о проблеме дефицита железа» – уникальный инструмент для быстрой диагностики дефицита железа и подбора терапии (образовательный портал EGISPro.ru). На портале в различных медиа форматах (видео материалы, статьи) публикуются последние новости по проблеме дефицита железа, а также представлен обширный справочный и методический материал для ежедневной работы – информация о симптомах, диагностике и лечении железодефицитных состояний, вопросы-ответы от ведущих экспертов в области гематологии, обучающие видео, онлайн калькулятор и онлайн экспресс-тест по выявлению железодефицита.

Список литературы

1. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению железодефицитной анемии. 2015;7–8.
2. Yokoi, K., & Konomi, A. British Journal of Nutrition. 2017;117(10):1422–1431.
3. Houston B et al; BMJ Open 2018;8:e019240. The global prevalence of anaemia in 2011. Geneva: World Health Organization; 2015.
4. Данные Росстата, 2023. https://rosstat.gov.ru/storage/mediabank/Zdravoohran-2023.pdf
5. Sun, CF., Liu, H., Hao, YH. et al. Association between gestational anemia in different trimesters and neonatal outcomes: a retrospective longitudinal cohort study. World J Pediatr. 2021;17:197–204.
6. Wiegersma et al. Association of prenatal maternal anemia with neurodevelopmental disorders. JAMA Psychiatry 2019;76(12):1294–1304.
7. Philip, K.E.J., Sadaka, A.S., Polkey, M.I., Hopkinson, N.S., Steptoe, A. and Fancourt, D. The prevalence and associated mortality of non‐anaemic iron deficiency in older adults: a 14 years observational cohort study. Br J Haematol. 2020;189:566–572.
8. da Silva Filho AL, Caetano C, Lahav A, Grandi G, Lamaita RM. The difficult journey to treatment for women suffering from heavy menstrual bleeding: a multi-national survey. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2021;26(5):390–398.
9. Singh SS, Calaf Alsina J, Vannuccini S, Koga K, Lopes Silva-Filho A, Yang X, Estrade JP, Catherino W. Clinical perspectives on the menstrual pictogram for the assessment of heavy menstrual bleeding. Hum Reprod Open. 2022;2022(4):hoac048.
10. РМЖ (Русский медицинский журнал): https://www.rmj.ru/articles/gematologiya/Diagnostika_i_lechenie_ghelezodeficitnyh_anemiy/#ixzz7PCrwqLoQ.
11. Гороховская Г.Н., Мартынов A.И., Юн B.Л., Петина М.М. Современный взгляд терапевта на проблему железодефицитной анемии у пациентов с сердечно-сосудистой патологией. Медицинский Совет. 2020;(14):70–78.
12. D.J.R. Lane, D.R. Richardson / Free Radical Biology and Medicine. 2014;75:69–83.
13. Ofoedu et al. (2021), PeerJ, DOI 10.7717/peerj.11940.
14. Heffernan A. et al Proceedings of the Nutrition Society (2017), 76 (OCE4), E182
15. Nianyi L et al JAMA Network Open. 2020;3(11):e2023644. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.23644
16. Драпкина О.М. и соав, Резолюция экспертного совета «Актуальные вопросы железодефицита в Российской Федерации». 2020.
17. Кинические рекомендации «Железодефицитная анемия», 2021 г.
18. Стуклов Н.И., Семенова Е.Н. Железодефицитная анемия. Современная тактика диагностики и лечения. Критерии эффективности терапии // Клиническая медицина. 2013;12:61–68.
19. Стуклов Н.И. и соавт. Эффективность и переносимость препаратов железа. Что важнее? Существует ли оптимальное решение? Поликлиника.2014;2.
20. Lane D.J., Bae D.H., Merlot A.M. et al. Duodenal cytochrome B (DCYTB) in iron metabolism: An update on function and regulation. Nutrients. 2015;7(4):2274–2296.
21. Eady J.J., Wormstone Y.M., Heaton S.J. et al. Differential effects of basolateral and apical iron supply on iron transport in Caco-2 cells. Genes. Nutr. 2015;10(3):463.
22. Расчетный показатель продаж по данным IQVIA, с 2012 по 2022 гг., с учетом 2 –х месячного курса лечения по 200 мг в сутки.
23. Дворецкий Л.И. и соавт. Сравнительная эффективность железосодержащих препаратов у больных железодефицитной анемией. Клиницист. 2007;1:1–8.
24. Инструкция по медицинскому применению Сорбифер Дурулес 2000001436349 от 21.02.2024
25. Э. Доброхотова, А.Х. Каранашева «Антианемическая терапия у больных с субмукозной миомой матки после эмболизации маточных артерий» Лечебное дело. 2021;4.
26. Ю.Э. Доброхотова, С.Б. Керчелаева Опыт применения препарата железа для лечения железодефицитной анемии у пациенток в послеродовом периоде. 2022.