Анксиолитики в клинической практике: как выбрать правильную стратегию терапии тревоги. Видео и обзор лекции. Часть 2

Васенина Елена Евгеньевна, д.м.н., профессор кафедры неврологии с курсом рефлексологии и мануальной терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ

Эмоции – важнейший эволюционный механизм адаптации и реагирования. В мозге человека их контроль осуществляется с помощью двух систем. Первая включает структуры лимбической системы – миндалину и гиппокамп, которые обеспечивают рефлекторное восприятие эмоций. Миндалина – это ключевая структура, отвечающая за восприятие отрицательных эмоций и формирование поведения, направленного на их избегание и прогнозирование возможной опасности. Гиппокамп, в свою очередь, участвует в восприятии позитивных эмоций и формировании поведения, направленного на повторение положительного опыта. Другими словами, он является структурой закрепления и целеполагания. В ходе эволюции у человека над лимбической системой надстроился так называемый когнитивный уровень регуляции, главной структурой которого является префронтальная кора. Именно она анализирует новый опыт и участвует в сохранении выработанной стратегии поведения, будь то избегание отрицательного опыта или закрепление положительного. Слаженная работа этих трех структур – миндалины, гиппокампа и префронтальной коры – позволяет формировать стрессоустойчивость и эмоциональный баланс, то есть способность избегать негативного опыта и стремиться к позитивным эмоциям.

Нарушение баланса между компонентами этого «треугольника» лежит в основе нейробиологического механизма развития тревожных и депрессивных расстройств. В частности, ключевой причиной развития патологической тревоги, то есть тревоги, которая возникает в отсутствие реальной физической угрозы и сохраняется длительное время, является гиперактивация миндалины. Эта гиперактивация приводит к формированию дезадаптивных поведенческих стратегий, постоянно направленных на прогнозирование опасности и отрицательного опыта, что и способствует патологизации тревоги. В то же время снижение активности гиппокампа, отвечающего за восприятие позитивных эмоций, нарушает способность формировать поведение, направленное на достижение положительного опыта.

Одной из причин изменения активности структур, участвующих в контроле эмоций, может быть генетическая предрасположенность. Например, генетически обусловленное нарушение работы нейротрансмиттерных систем, задействованных в работе гиппокампа, может приводить к нарушению контроля положительных эмоций и, как следствие, повышать риск развития тревоги или депрессии. Другая причина дисбаланса в работе систем, отвечающих за восприятие положительных и отрицательных эмоций, – детский опыт. В частности, большое количество психотравмирующих ситуаций в детском возрасте приводит к формированию дезадаптивных поведенческих стратегий, направленных на избегание отрицательного опыта, а также к нарушению нормального развития и функционирования системы целеполагания и позитивного закрепления.

Возможности коррекции тревожных расстройств

Учитывая два уровня контроля эмоционального реагирования, можно выделить две ключевые стратегии в терапии тревоги – с одной стороны, снижение отрицательных эмоций за счет уменьшения гиперактивации миндалины, а с другой – усиление положительных эмоций путем повышения активности гиппокампа (Рис. 1).

Рисунок 1. Два уровня формирования положительных и отрицательных эмоций. ПФК – префронтальная кора.

Основными подходами для усиления положительных эмоций и формирования поведения, направленного на закрепление позитивного опыта, являются психотерапия и фармакотерапия – например, антидепрессантами или атипичными анксиолитиками (буспирон), которые действуют на нейромедиаторные системы, вовлеченные в регуляцию положительных эмоций. Психотерапия позволяет корректировать дезадаптивные стратегии поведения, помогая человеку научиться видеть позитивный исход событий и опираться на положительные эмоции.

Усиление положительного восприятия и активация гиппокампа

Антидепрессанты

Действие антидепрессантов основано на усилении восприятия позитивных эмоций и стимулов, что позволяет вырабатывать поведение, направленное на закрепление положительного опыта, и, как результат, уменьшать выраженность тревоги. Терапевтической мишенью многих антидепрессантов является гиппокамп. В частности, серотонинергические антидепрессанты стимулируют нейрогенез в гиппокампе.

В мозге взрослого человека нейрогенез происходит в двух зонах. Первая – субвентрикулярная зона, расположенная вблизи желудочков мозга. Главная функция вновь синтезированных нейронов в этой области – репарация очагов повреждений. Этот процесс является одним из ключевых механизмов нейропластичности и восстановления мозговой ткани. Второй зоной, в которой происходит синтез новых нейронов, является зубчатая извилина гиппокампа, где новые нейроны играют не структурную, а функциональную роль. В частности, вновь синтезированные нервные клетки позволяют формировать новые функциональные связи – именно этот механизм лежит в основе закрепления поведенческих стратегий. Например, когда гиппокамп воспринимает новую информацию, вызывающую положительные эмоции, происходит образование новых нейронов и, как следствие, новых функциональных связей. Эти изменения закладывают функциональную основу для повторения поведения, направленного на достижение этого позитивного опыта. Данный процесс реализуется, в том числе, за счет работы серотонинергических рецепторов, поэтому одним из ключевых стимуляторов нейрогенеза является активация серотонинергической нейротрансмиссии.

СИОЗС/СИОЗСН способствуют образованию новых нейронов, стимулируют формирование связей между структурами лимбической системы и префронтальной корой, а также усиливают восприятие положительных эмоций и запускают процесс когнитивной оценки эмоций. Именно так они способствуют снижению тревожности: за счет стимуляции контроля, «проработки» эмоций и усиления восприятия положительных эмоций [1]. Первичный ответ на назначение антидепрессантов проявляется в улучшении восприятия радостных, «счастливых» событий, как показано в исследованиях с использованием теста распознавания эмоций. Это первоначальное улучшение эмоциональной памяти связано с более благоприятным отдаленным прогнозом в лечении депрессивного эпизода [2].

При длительно текущей депрессии может уменьшаться объем гиппокампа, в первую очередь за счет снижения нейрогенеза в зубчатой извилине и ее активности. В связи с этим у пациентов с депрессией, помимо эмоциональных проблем, нередко наблюдаются нарушения памяти. Кроме структурных изменений, снижение положительных эмоций само по себе может нарушать запоминание, поскольку эмоции являются важнейшим модулятором памяти: человек лучше запоминает события, имеющие эмоциональную окраску. Таким образом, эмоции выступают в качестве фактора значимости событий, объясняя, почему процессы образования новых нейронов, запоминания и формирования новых функциональных связей неразрывно связаны с позитивными эмоциями и системой эмоционального контроля.

Таким образом, антидепрессанты, стимулируя нейрогенез, способствуют усилению восприятия положительных эмоций и улучшают формирование поведения, направленного на их достижение, благодаря формированию новых функциональных связей и стимуляции процесса когнитивной оценки и обработки эмоций. Первичный эффект проявляется в улучшении восприятия радостных событий, что определяет долгосрочный прогноз терапии. Уже в первые две-три недели у человека улучшается способность распознавать позитивные эмоции вследствие стимуляции гиппокампа. Благодаря общим механизмам, связывающим формирование памяти и распознавание положительных эмоций, антидепрессанты также стимулируют когнитивную деятельность, что особенно актуально для пациентов пожилого возраста. Например, известно, что СИОЗС способны улучшать когнитивный статус у пациентов с депрессией с поздним началом [3]. Поэтому назначение антидепрессантов, особенно у пациентов пожилого возраста, позволяет улучшить не только эмоциональное реагирование, но и когнитивный статус, а также способствует восстановлению объема гиппокампа благодаря стимуляции зубчатой извилины, что подтверждает значимую роль серотонинергической системы в нейрогенезе [1].

Однако при назначении антидепрессантов для лечения тревожных расстройств следует учитывать ряд факторов. Во-первых, диагностика первичной тревоги и подбор антидепрессанта требуют профессиональной подготовки. Во-вторых, в начале приема антидепрессанты могут усиливать тревогу, что необходимо учитывать на старте терапии. Это связано с особенностями рецепторного взаимодействия, а именно со способностью серотонинергических рецепторов второго и третьего подтипов потенцировать тревожный эффект. Это часто требует назначения анксиолитиков на начальном этапе, чтобы избежать усиления тревоги.

Наконец, усиление активности серотонинергических рецепторов 1А подтипа, обладающих противотревожным действием, происходит, как правило, через несколько месяцев (примерно два) от начала терапии, поэтому эффект развивается медленно, а препараты требуют длительного приема и титрации дозы. В связи с этим, несмотря на доказанную эффективность, антидепрессанты часто не могут выступать в качестве средства монотерапии тревожных расстройств. При умеренно выраженной тревоге, которую пациент может переносить, антидепрессанты могут применяться в монотерапии в сочетании с психотерапией. Если же тревога выражена настолько, что приводит к функциональной дезадаптации или проявляется паническими состояниями, терапию антидепрессантами на начальных этапах необходимо дополнять препаратами с более выраженным противотревожным действием.

В итоге, антидепрессанты играют важную роль в лечении тревожных расстройств, однако, в отличие от антидепрессивного эффекта, они не позволяют добиться быстрого противотревожного действия, и на начальном этапе лечения могут усугублять симптомы. Выбор антидепрессанта – сложная задача, решать которую должен уметь не только психиатр, но и врач любой клинической специальности, поскольку универсального антидепрессанта, который будет полностью эффективен и безопасен для всех пациентов, не существует. Все препараты демонстрируют высокую индивидуальную вариабельность. Некорректный выбор терапии может не только повысить риск тревожности, но и усилить суицидальные мысли.

Атипичные анксиолитики

Помимо антидепрессантов, для усиления восприятия положительных эмоций в рамках терапии тревожных расстройств могут использоваться атипичные анксиолитики, а именно буспирон (Спитомин). Буспирон – это атипичный анксиолитик, который действует на две ключевые нейротрансмиттерные системы – серотонинергическую и дофаминергическую.

Серотонинергические эффекты буспирона достигаются за счет воздействия на 5-НТ1А-рецепторы. Первичное усиление активности этих рецепторов обуславливает более быстрое, по сравнению с антидепрессантами, наступление собственного противотревожного эффекта, а также ускорение противотревожного действия антидепрессантов. В комбинации с СИОЗС буспирон позволяет не только усилить антидепрессивный эффект за счет собственного серотонинергического действия, но и облегчает последующую отмену антидепрессантов. Препарат также показал эффект в лечении фармакорезистентной депрессии благодаря дополнительному антидепрессивному действию.

На уровне дофаминовой системы буспирон является антагонистом дофаминовых D2-рецепторов, расположенных на пресинаптическом нейроне. Блокируя их, препарат увеличивает высвобождение дофамина из синоптических везикул и усиливает дофаминергическую передачу, проявляя продофаминергический эффект. Этот эффект обеспечивает стимуляцию системы вознаграждения и, как следствие, усиливает положительное восприятие и формирование поведения, основанного на положительных эмоциях. Эти процессы повышают мотивацию к действию, способствуя снижению психомоторной заторможенности. В случае фармакорезистентной депрессии продофаминергический эффект позволяет снизить выраженность апатии и ангедонии, которые часто не поддаются коррекции на фоне терапии некоторыми антидепрессантами. Дополнительно буспирон оказывает прокогнитивное (улучшение процессов запоминания за счет усиления положительного восприятия и значимости событий) и просексуальное действие. Последнее особенно актуально с учетом негативного влияния на эту сферу антидепрессантов. Наконец, за счет стимуляции дофаминергической системы, то есть системы вознаграждения, буспирон способствует терапии зависимостей, которым часто подвержены пациенты с тревогой и депрессией (Рис. 2) [4–7].

Рис. 2. Механизм действия и спектр фармакологической активности буспирона (Спитомин) [4–7].

Как и все дофаминергические препараты, буспирон может вызывать тошноту и другие гастроинтестинальные побочные эффекты в начале лечения при старте со средней терапевтической дозы (дофаминовые D2-рецепторы в хеморецепторной триггерной зоне на дне четвертого желудочка стимулируют рвотный центр в продолговатом мозге). Поэтому препарат требует медленной титрации: рекомендуется начинать с 10-15 мг в сутки, повышая дозу на 5 мг каждые 3-4 дня до достижения целевой суточной дозы 20-30 мг.

Несмотря на все преимущества, главным недостатком стратегии, направленной на усиление положительных эмоций, является продолжительное время для достижения эффекта и необходимость более длительной терапии, что не позволяет удовлетворить запросы пациентов, стремящихся избавиться от тревоги как можно быстрее. Помимо этого, не все пациенты могут переносить первичную потенциацию тревоги. Эти факторы могут значимо снизить приверженность лечению.

Снижение отрицательных эмоций и гиперактивности миндалины

Решить эти проблемы помогут стратегии, направленные на непосредственное подавление тревожного эффекта и отрицательных эмоций. Среди них – психотерапия и фармакотерапия, ключевым звеном которой являются анксиолитики. По механизму действия и терапевтическим мишеням анксиолитики можно условно разделить на три группы. Первая группа – это классические бензодиазепиновые анксиолитики (феназепам, алпразолам, клоназепам и др.), которые непосредственно снижают выраженность тревоги. Вторая группа – анксиолитики, которые преимущественно действуют на гистаминовые системы (гидроксизин, алимемазин) – гистаминергические рецепторы и гистаминовые структуры. Третья категория – атипичные анксиолитики, действующие на уровне серотонинергических и дофаминергических систем (буспирон). И хотя изначально они создавались именно как анксиолитические препараты, атипичные анксиолитики оказывают полимодальный эффект за пределами тревоги, поэтому они также могут использоваться и для снижения зависимости, и как антидепрессанты.

Бензодиазепины активируют бензодиазепиновые рецепторы и усиливают ГАМК-ергическую передачу, в том числе в миндалине, оказывая быстрый противотревожный эффект. Они обладают широким потенциалом в лечении расстройств тревожного спектра любой модальности. За счет подавления активности миндалины бензодиазепины предотвращают формирование стрессовой реакции и снижают отрицательное восприятие. И хотя это помогает быстро купировать симптомы тревоги, этот эффект является краткосрочным: отсутствие усиления положительных эмоций не позволяет полностью избавить пациента от тревожного расстройства, и при отмене препарата тревога может возобновляться, что требует дополнительной терапии, направленной на усиление позитивного восприятия.

Тем не менее, воздействие непосредственно на миндалину остается ключевой мишенью лечения тревоги, ведь помимо восприятия отрицательных эмоций она также отвечает за потенциацию стрессового ответа. Физиологическая тревога в стрессовой ситуации позволяет прогнозировать опасность и подготавливает организм к реакции на возможную угрозу. Поэтому эволюционно миндалина участвует и в формировании стрессового ответа, и в формировании тревоги. При восприятии опасности миндалина активирует вегетативные центры и базальные ганглии, что приводит к выбросу адреналина, активации симпатической нервной системы и мобилизации энергетических ресурсов: выбросу глюкозы в кровь, повышению активности сердечно-сосудистой (увеличение артериального давления и частоты сердечных сокращений, вазоконстрикция) и иммунной (выброс провоспалительных цитокинов) систем и т.д. Все это способствует повышению готовности организма к встрече с опасностью, то есть к реализации реакции «бей или беги» (Рис. 3).

Рисунок 3. Роль миндалины в формировании рефлекторного ответа на опасность – реакции «драться или убегать» [8].

Если человек длительно пребывает в состоянии стресса, то тревога становится патологической. Постоянная активация сердечно-сосудистой системы создает предпосылки для развития сердечно-сосудистых заболеваний, артериальной гипертензии, тахикардии, аритмии и ишемической болезни сердца из-за стойкой вазоконстрикции в сочетании с провоспалительной активацией. Выброс инсулина в условиях хронической симпатикотонии на фоне дезадаптивного стрессового ответа также может приводить к формированию инсулинорезистентности и повышению риска развития метаболического синдрома и сахарного диабета. Наконец, на фоне постоянной «иммунной готовности» и выброса провоспалительных цитокинов создаются условия для повышения риска развития аутоиммунных заболеваний, провокации болевых синдромов и развития атеросклероза (Рис. 4).

Рисунок 4. Механизм реализации реакции «бей или беги» [9].

Постоянная активация симпатической нервной системы часто маскирует тревогу вегетативными симптомами. По этой причине пациенты с тревожными расстройствами нередко обращаются за помощью с соматическими, а не эмоциональными жалобами. Большинство соматических симптомов тревоги связаны с ключевым механизмом ее развития – активацией симпатического отдела вегетативной нервной системы, функциональное значение которого – подготовить организм к возможной встрече с опасностью. В связи с этим пациенты могут обращаться к врачам первичного звена – терапевту, неврологу, кардиологу или гастроэнтерологу – с жалобами на ощущение перебоев в работе сердца, чувство нехватки воздуха или неполноценный вдох. Кроме того, могут наблюдаться сухость во рту, ощущение «комка» в горле, повышенное потоотделение, похолодание рук и ног на фоне спазма сосудов, нарушение перистальтики (тяжесть в животе, метеоризм), а также мышечное напряжение и болевые синдромы. Таким образом, поводом для первичного обращения к врачу чаще всего становятся симптомы активации симпатического отдела, а также игнорирование тревоги и страх обращения к психиатру или психотерапевту.

Как и психиатр, врач первичного звена может поставить первичный диагноз, закодировав его соответствующим шифром, и назначить терапию. Хотя при первичной тревожной симптоматике пациента целесообразно направлять к психиатру, при обращении с исключительно соматическими жалобами (например, головная боль напряжения) такое направление может усилить тревогу и напугать пациента. В таком случае врач первичного звена может зафиксировать тревожное расстройство или астенотревожное состояние как синдром на фоне основной патологии. Так, тревожное расстройство может быть закодировано как фоновое состояние. Например: головная боль напряжения на фоне астено-тревожного состояния или синдром раздраженного кишечника на фоне астено-депрессивной симптоматики.

Для диагностики тревоги в условиях ограниченного времени могут помочь современные инструменты, такие как приложение «Невросканер», которое включает различные шкалы (шкала Вейна, шкала Спилберга, госпитальная шкала HADS, шкала Монтгомери). Пациент может самостоятельно заполнить анкеты в электронном виде, что облегчает последующую коммуникацию врача и пациента и объяснение диагноза.

Основу терапии в таких случаях составят анксиолитики. Назначение препаратов, обладающих высоким сродством к ГАМК-ергическим рецепторам, блокирует «ядро» стрессового ответа, что обеспечивает быстрый эффект и снижение симптомов, связанных с симпатикотонией. Например, бензодиазепины обладают широким терапевтическим потенциалом и обеспечивают наиболее быстрый эффект, что важно для начала терапии. Однако бензодиазепины имеют ряд ограничений, которые не позволяют использовать их как средство выбора в рутинной клинической работе. Они связаны с риском привыкания, заторможенности, ухудшения когнитивных функций и могут усугублять астению, в связи с чем требуют специализированного наблюдения. Кардиотоксичность, провокация когнитивных расстройств и риск падений ограничивают их применение у пожилых.

Антигистаминергические средства (гидроксизин, алимемазин) действуют как седативные препараты. Они снижают тревогу не за счет прямого анксиолитического, но за счет успокаивающего действия, что обеспечивает быстрый эффект, но не сопровождается уменьшением вегетативных симптомов. Эти препараты также могут вызывать ортостатическую гипотензию, повышать риск падений и удлинять интервал QT, что также ограничивает их использование в пожилом возрасте.

Атипичные анксиолитики с серотонинергическим и дофаминергическим действием (буспирон) требуют длительной терапии и медленной титрации для раскрытия противотревожного эффекта. Они хорошо переносятся, могут применяться в любом возрасте и обеспечивают дополнительный антидепрессивный эффект, но оказывают умеренное влияние на соматические проявления тревоги.

В случае соматизированной тревоги оптимальным решением может быть дневной анксиолитик тофизопам (Грандаксин) – неклассический бензодиазепин, который действует на ω-2 сайты ГАМК-БЗД комплекса. Эта селективность связана с отсутствием побочных эффектов, характерных для классических бензодиазепинов, включая седативный и миорелаксирующий эффекты и негативное влияние на когнитивные функции [10,11].

Тофизопам способствует уменьшению артериальной гипертензии и может применяться для лечения стрессовой гипертонии, а также у пациентов с имеющейся артериальной гипертензией. Например, показано, что добавление Грандаксина (100 мг в сутки в течение трех недель) к базисной терапии способствовало нормализации уровня артериального давления, а именно снижению количества эпизодов повышения АД выше 140/90 мм рт. ст. в день и снижению систолического и диастолического давления на 25% и 26% соответственно [12]. Грандаксин (100 мг в день в течение месяца) также увеличивал эффективность стандартной противоишемической терапии на 20% [13].

Препарат не вызывает привыкания и седации и отпускается по обычному рецепту. Доза Грандаксина варьирует от 50 до 300 мг в зависимости от выраженности тревоги. При нерегулярном применении препарат можно принимать разово по 1-2 таблетки, а при длительной терапии – по 1-2 таблетки от 1 до 3 раз в день. При курсовом приеме постепенное повышение дозы обычно не требуется, и лечение можно начинать с терапевтической дозы, поскольку препарат хорошо переносится и не вызывает снижения активности [14].

Таким образом, у пациентов с соматическими проявлениями тревоги использование Грандаксина имеет существенные преимущества, так как помогает контролировать прогрессирование вегетативных симптомов в соматические заболевания.

Список литературы

1. Hovorka M, Ewing D, Middlemas DS. Chronic SSRI Treatment, but Not Norepinephrine Reuptake Inhibitor Treatment, Increases Neurogenesis in Juvenile Rats. Int J Mol Sci. 2022;23(13):6919.
2. Harmer CJ, Duman RS, Cowen PJ. How do antidepressants work? New perspectives for refining future treatment approaches. Lancet Psychiatry. 2017;4(5):409-418.
3. Ainsworth NJ, Marawi T, Maslej MM et al. Cognitive Outcomes After Antidepressant Pharmacotherapy for Late-Life Depression: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Psychiatry. 2024;181(3):234-245.
4. Flavio Guzman [электронный ресурс] URL: http://psychopharmacologyinstitute.com/cns-receptors/5-ht1a-receptors/
5. Быков Ю.В., Беккер Р.А. Буспирон в практике врача-психиатра: только ли анксиолитик? Психиатрия и психофармакотерапия. 2017;19(5):32-52.
6. Инструкция по медицинскому применению ЛП Спитомин (таблетки), РУ П N013159/01.
7. ОХЛП Спитомин (таблетки), РУ ЛП-№(004548)-(РГ-RU).
8. Mochcovitch MD, da Rocha Freire RC, Garcia RF, Nardi AE. A systematic review of fMRI studies in generalized anxiety disorder: evaluating its neural and cognitive basis. J Affect Disord. 2014;167:336-42.
9. Васенина Е.Е., Ганькина О.А., Левин О.С. Стресс, астения и когнитивные расстройств. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2022;122(5).
10. Seppälä T, Palva E, Mattila MJ, Korttila K, Shrotriya RC. Tofisopam, a novel 3,4-benzodiazepine: multiple-dose effects on psychomotor skills and memory. Comparison with diazepam and interactions with ethanol. Psychopharmacology (Berl). 1980;69(2):209-218.
11. Szegó J, Somogyi M, Papp E. Szemelvények a Grandaxin klinikai-farmakológiai és klinikai vizsgálataiból [Excerpts from the clinical-pharmacologic and clinical studies of Grandaxin]. Acta Pharm Hung. 1993;63(2):91-98.
12. Пасечников В.Д., Глухова Т.В., Уманская И.Ю., Септа И.Г. Коррекция психосоматических расстройств в комплексной терапии артериальной гипертонии у женщин в перименопаузальном периоде. Южно-Российский медицинский журнал. 2002;3:26-32.
13. Скворцов Г.Ю., Головачева Т.В. Эффективность тофизопама (Грандаксина) в лечении ИБС: клинико-инструментальное подтверждение. Клиническая фармакология и терапия. 2001;1:52-55.
14. Инструкция по применению ЛП Грандаксин (таблетки), РУ ЛП-№(000172)-(РГ-RU).