Главной структурой головного мозга, ответственной за восприятие страха и формирование тревоги, является лимбическая система – часть конечного мозга, которая участвует в организации и формировании поведения. Адекватная реакция на стимулы внешней среды обеспечивается балансом активации двух ключевых структур лимбической системы – гиппокампа, системы целеполагания, и миндалины, системы «выживания». Миндалина – структура рефлекторного ответа, которая воспринимает угрожающие события и отвечает за формирование защитных реакций. Гиппокамп – система нейтрального реагирования, участвующая в обеспечении адекватного существование живого организма – продолжения рода, поиска крова, добычи пищи. Через структуры лимбической системы осуществляется обработка любой новой информации, независимо от ее валентности. Далее новая информация передается в неокортекс или новую кору – анатомическую структуру конечного мозга, которая составляет основную часть коры мозга человека.
Неокортекс играет ключевую роль в реализации процессов мышления, автобиографической памяти, получения нового опыта, адаптации «реакций страха» под социальные нормы, регуляции вырабатываемого поведения и принятии решений. Кроме того, одной из важных задач неокортекса является торможение структур лимбической системы – подавление ее рефлекторной активации и встраивание автоматических реакций в социальные нормы. Другими словами, неокортекс хранит информацию о «правильном» поведении человека и адаптирует реакции, запущенные структурами лимбической системы, к условиям окружающей социальной среды. Баланс активности новой коры и лимбической системы выполняет роль физиологического сигнального и адаптивного механизма, обеспечивающего адекватную реакции на стресс с одной стороны, и формировании страха и тревоги – с другой.
Тревожные расстройства – длительная неадаптивная реакция на интенсивное или хроническое стрессогенное воздействие. Хотя краткосрочное воздействие стресса мобилизует ресурсы организма и стимулирует биологическую адаптацию, длительное воздействие стрессогенных факторов приводит к изменениям функционирования структур центральной нервной системы (ЦНС), в результате чего даже единичный стрессовый эпизод сможет индуцировать генерализованное или другие формы тревожных расстройств. Существуют три теоретические модели перехода реакции на стресс в патологическую форму и развития тревожных расстройств. Все эти модели подразумевают взаимодействие ПФК и лимбической системы, в частности, неокортекса и миндалины. Согласно теории «несостоятельности контроля» над эмоциями, гиперактивация миндалины может быть вызвана недостаточным подавлением ее активности структурами ПФК. В случае чрезмерного контроля (теория «избыточных переживаний»), неокортекс выступает в роли индуктора активации системы страха: избыточные переживания способствуют повышению активности миндалины и инициируют страх и перманентную тревогу даже в отсутствии явного тревожного стимула или угрозы. Модель «нетерпимости к неопределенности» подразумевает нарушение связи между миндалиной и префронтальной корой в результате отсутствия сформированных представлений об угрожающих событиях.
«Несостоятельность контроля» над эмоциями
Формирование структурных и функциональных связей между неокортексом и миндалиной предопределяет риски развития тревожных расстройств. «Нормальные» связи между структурами ПФК и лимбической системой формируются с рождения и развиваются под влиянием опыта, который человек приобретает в процессе взросления. Столкновение ребенка с ситуациями, запускающими страх, способствуют формированию адекватных представлений о тех или иных угрожающих событиях. Именно поэтому в детском возрасте критически важно выстроить адекватные связи между «чувством страха» и «представлением о страхе» или, другими словами, сформировать баланс между рефлекторными и произвольными реакциями, лежащими в основе когнитивного контроля.
В современном мире дети гораздо реже сталкиваются с угрожающими жизни ситуациями, что препятствует формированию адекватных представлений о страхе и способности к его контролю. На нейроанатомическом уровне это часто сопровождается нарушением созревания и структурно-функциональной целостности крючковидного пучка, соединяющего лимбическую систему и ПФК. В результате недостаточного торможения рефлекторных реакций, которые запускает миндалина, т.е. недостаточности когнитивной интерпретации, даже слабое стрессогенное воздействие может восприниматься избыточно. В данном случае, основной причиной тревожных расстройств становится усиление восприятия страха в результате гиперактивации миндалины, а недостаточность «когнитивного подавления», обусловленная нарушением формирования связей между ПФК и миндалиной, является наиболее частой причиной социофобий.
Ключевой подход к терапии тревожных расстройств, обусловленных недостаточным контролем ПФК, основан на немедикаментозном психотерапевтическом вмешательстве (психотерапия, когнитивно-поведенческая терапия) с целью «усиления» активности неокортекса и формирования адекватных реакций на угрожающие стимулы. В некоторых случаях допускается назначение медикаментозной поддержки препаратами, модулирующими активность ПФК, в частности, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) или серотонина и норадреналина (СИОЗСН).
Генерализация и гиперсенсибилизация страха
В норме в ответ на первичный стрессогенный стимул происходит активация функциональных взаимосвязей миндалины и различных отделов коры головного мозга, причем траектория реакции сохраняется при повторном предъявлении стимула. При избыточной активации лимбической системы в отсутствии угрожающего стимула, избыточной первичной реакции или дополнительном «подкреплении» страха может развиваться сенсибилизация – сходная реакция на неугрожающий стимул, при которой даже минимальное воздействие, ассоциированное с угрожающим, будет восприниматься как источник опасности. Дополнительные факторы, подкрепляющие страх («наказание за опасность» в детстве), являются главными предпосылками к развитию фобий.
Терапия тревожных состояний, ассоциированных с генерализацией страха, должна быть направлена на контроль активности миндалины. Поэтому для данной категории тревожных расстройств целесообразно назначение ГАМК-ергических (гамма-аминомасляная кислота) анксиолитиков.
Теория «избыточных переживаний»
Избыточный контроль и подавление чувства страха могут способствовать его усилению. При избыточном контроле страха (негативное мышление, визуализация и проговаривание ситуации) и вегетативных реакций структуры ПФК выступают независимыми индукторами гиперактивации миндалины, усиления и активизации переживаний в отсутствии реального стресогенного воздействия. Данный механизм лежит в основе генерализованного тревожного расстройства, которое требует комплексного подхода к лечению – сочетания консервативной и медикаментозной терапии.
Отсутствие сформированных представлений о том, какую угрозу страх несет для жизни человека, препятствуют адекватной когнитивной интерпретации стрессогенного стимула в результате нарушения нормальной функциональной связи между миндалиной и неокортексом и снижением торможения чувства страха со стороны ПФК. В данном случае риск развития тревожных расстройств сохраняется высоким при наличии любого «сценария» тревоги в прошлом, хотя возможен и без предшествующих тревожных состояний. Таким образом, в силу наличия различных путей, по которым реализуется перераспределение активности ПФК и миндалины в условиях неопределенности, формирование тревожных расстройств может происходить по различным «сценариям», что затрудняет прогнозирование реакции на стресс и предсказание типа тревожных расстройств.
Для тревожных расстройств характерны не только психологические, но и соматические проявления. Последние включают тахикардию, увеличение потливости, боль в груди, тошноту, диарею и боль в животе, сухость во рту, головокружение, мышечный тремор, низкое либидо и обусловлены действием адреналина и кортизола, высвобождаемых структурами симпатоадреналовой и гипоталамо-гипофизарной систем, соответственно, для мобилизации физических ресурсов в условиях стресса. При хроническом воздействии стрессогенных факторов гиперактивация симпатоадреналовых центров способствует персистированию физиологического ответа, который становится независимым источником тревоги. Другими словами, изменение любых физиологических показателей (насыщение крови кислородом, уровень гормонов и др.) приводит к генерации тревоги как сигнала опасности, формируя «замкнутый круг»: тревога активирует миндалину и вегетативные центры, индуцируя и усиливая соматические проявления; последние воспринимаются островковой долей мозга, которая, которая интерпретирует изменения внутренней среды как сигнал опасности. Именно этот «порочный круг», циклическая система генерации тревоги, лежит в основе формирования панических расстройств и генерализованного тревожного расстройства.
Когнитивные нарушения – закономерный физиологический эволюционный механизм подавления адекватного когнитивного функционирования в условиях стресса и тревоги, обеспечивающий быструю мобилизацию физических ресурсов и формирование вегетативной реакции на угрожающий стимул. В основе нарушения когнитивных функций в условиях стресса лежит хроническое повышение выработки кортизола и активация рецепторов к глюкокортикостероидам (ГКС), индуцирующие переключение гиппокампального пути формирования памяти на стриарный (рефлекторный) на фоне интенсивного стрессогенного воздействия или наличия посттравматического стрессового расстройства в анамнезе. Нарушение процессов длительной потенциации в нейронах гиппокампа и разрыв связи между структурами лимбической системы и неокортексом препятствуют передаче информации об угрожающих событиях в автобиографическую память: детализированные, «неосознанные» воспоминания, которые не были «обработаны» высшими отделами мозга, в дальнейшем могут запускать чувство страха при повторном предъявлении.
Для выбора оптимальной тактики лечения тревожных расстройств и сцепленных состояний требуется детальное понимание механизмов формирования тревоги. Так, при социофобии, для которой характерен недостаточный контроль миндалины со стороны ПФК, дополнительная активация неокортекса может быть достигнута средствами когнитивно-поведенческой терапии или антидепрессантами, но не модуляцией активности миндалины. Говоря о нарушениях первичного восприятия стрессогенных факторов, ГАМК-ергическая модуляция становится основной мишенью анксиолитической терапии.
ГАМК – главный тормозный нейромедиатор ЦНС, который синтезируется в нейронах неокортекса, лимбических структур (гиппокамп, мозжечковая миндалина), базальных ганглиев (хвостатое ядро, бледный шар), мозжечка и черной субстанции. В лимбической системе ГАМК опосредует переключение между гиппокампом и миндалиной и участвует в развитии нарушений первичного запоминания.
Препараты, действующие на ГАМК-ергическую нейропередачу, занимают центральное место в терапии тревожных расстройств. Большинство ГАМК-ергических анксиолитиков принадлежат к классу бензодиазепинов (производные 1,3-бензодиазепина), имеющих широкий спектр побочных эффектов (напр., седативный и миорелаксирующий) и способных вызывать привыкание и нарушение адекватного функционирования, в том числе когнитивного, из-за чего не рекомендуются молодым пациентам. Среди представителей класса ГАМК-ергических соединений желательно применять препараты, демонстрирующие эффект при всех типах тревожных расстройств, а также на этапе их формирования: при длительном или интенсивном стрессе критически важно поддерживать баланс активности между структурами неокортекса и лимбической системы – не допустить гиперсенсибилизации миндалины и сформировать адекватные представления о страхе.
Тофизопам, атипичный бензодиазепин (2,3- бензодиазепин), действует селективно только на один тип ГАМК-ергических рецепторов и может назначаться не только для терапии уже сформированной тревоги, но и с целью лучшей адаптации к стрессу и предотвращению перехода нормального ответа на стресс в патологическую форму. Атипичная структура молекулы обеспечивает особое фармакологическое и клиническое действие: тофизопам оказывает быстрый анксиолитический эффект, не вызывая нежелательных реакций, характерных для классических бензодиазепинов (торможение, привыкание, когнитивные нарушения). Препарат имеет обширную доказательную базу в отношении всех вариантов тревожных расстройств и может применяться без ограничений по возрасту. Например, у пациентов, перенесших COVID-19 (n=30), 6-недельная терапия топизопамом (Грандаксин®) в 2 раза снижала тревожные проявления и в 3 раза – вегетативные нарушения, причем значимая динамика наблюдалась уже в первые 2 недели терапии. Воздействуя на островковую долю, тофизопам уменьшает выраженность вегетативных расстройств, поэтому может быть рекомендован как больным с соматической патологией, проявляющейся тревогой, так и пациентам с тревожными расстройствами, которые манифестируют соматическими симптомами.
