Петелин Дмитрий Сергеевич, к.м.н., доцент кафедры психиатрии и психосоматики Сеченовского Университета

Клинический спектр аффективных расстройств, ассоциированных с репродуктивным циклом

Из-за особенностей гормонального фона женщины более уязвимы к развитию эмоциональных расстройств по сравнению с мужчинами. В частности, у женщин в два раза выше риск развития тревоги и депрессии [1], а уязвимость к эмоциональным расстройствам варьирует на разных стадиях репродуктивного цикла [2–4]. Клинический спектр аффективных расстройств, связанных с репродуктивным циклом, включает стресс-провоцированные нарушения менструального цикла, предменструальное дисфорическое расстройство, перинатальные депрессии (депрессии беременности и послеродового периода) и депрессии менопаузального периода.

Наличие депрессии в начале репродуктивного цикла ассоциировано с повышением риска нарушения менструации и аменореи. В период активных менструаций женщина уязвима к симптомам предменструального дисфорического расстройства – клинически более выраженного варианта предменструального синдрома. Вероятность развития депрессии также повышается во время беременности и в послеродовом периоде (в течение первого года после родов). Наконец, период менопаузы сопровождается высоким риском развития или декомпенсации психоэмоциональных нарушений, включая депрессию (Рис. 1) [2–4].

Рисунок 1. Клинический спектр аффективных расстройств, ассоциированных с репродуктивным циклом. РЦ, репродуктивный цикл; СНМЦ, стресс-провоцированные нарушения менструального цикла; ПДР, предменструальное дисфорическое расстройство.

Общая характеристика спектр симптомов депрессий в период менопаузы

Депрессии, ассоциированные с менопаузальным и перименопаузальным периодом, имеют ряд отличий от депрессий среднего возраста [4,5]. В этот период повышается вероятность психогенного дебюта депрессивной симптоматики на фоне неблагоприятных жизненных обстоятельств (смерть родственника, семейные конфликты, «синдром пустого гнезда»). В данном случае изменение гормонального фона формирует «базальную» уязвимость, на фоне которой развивается клиническая депрессия. Отдельные психопатологические симптомы отмечаются примерно у 20% женщин в менопаузе, однако клинически развернутый депрессивный синдром формируется у 3–5% [4–7].

Клиническая картина депрессий в период менопаузы включает сочетание аффективной симптоматики, органно-невротических проявлений (гипервентиляция, лабильность сердечного ритма, кардиалгии, кожный зуд, учащенное мочеиспускание); конверсионных симптомов (астазия-абазия, мышечная слабость, «ком в горле»); астенической симптоматики (раздражительная слабость, гиперестезия); и психопатических проявлений, в том числе вследствие «усугубления» характерологических особенностей (манипулятивность, демонстративность, рентные установки) [8]. Эти симптомы нередко маскируют депрессию, поэтому пациентки часто обращаются к врачу с соматическими и психовегетативными, а не эмоциональными жалобами: снижением энергии, тревогой, нарушением сна, снижением либидо, когнитивными нарушениями (ухудшение памяти и концентрации внимания), изменением массы тела, а также параноидальными идеями, раздражительностью, снижением самооценки и социальной изоляцией. Все это подчеркивает важность детальной диагностики и комплексного анализа анамнеза и жалоб пациентки.

В период менопаузы часто формируются вазомоторные симптомы – приливы и потливость, которые значительно ухудшают качество сна и усиливают депрессивную симптоматику [9–11]. Показано, что 78% приливов сопровождаются пробуждением, а 33% ночных пробуждений связаны с приливами [11]. Хотя заместительная гормональная терапия (ЗГТ) является наиболее эффективным методом лечения и способна снижать вероятность развития других осложнений (например, остеопороза), ее польза превышает риск только при начале терапии у пациенток младше 60 лет и в течение 10 лет после последней менструации. Поскольку назначение ЗГТ связано с повышением риска острого нарушения мозгового кровообращения, инфаркта миокарда, тромбоза и рака молочной железы, у остальных пациенток решение принимается индивидуально. При наличии противопоказаний или нежелания пациентки применять ЗГТ альтернативой могут служить антидепрессанты. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) – пароксетин (10–20 мг), циталопрам (20 мг), эсциталопрам (10 мг) – и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) – венлафаксин (37.5–150 мг) – снижают частоту и выраженность вазомоторных симптомов менопаузы, включая приливы и ночную потливость, на 10–64%. Сертралин, флуоксетин и дулоксетин демонстрируют меньшую эффективность. Пароксетин может быть ограничен у пациенток в период менопаузы из-за холинолитического эффекта и повышенного риска сексуальной дисфункции и прибавки массы тела. Циталопрам, за счет антигистаминных свойств, в ряде случаев может усиливать потливость. Растительные аналоги ЗГТ, включая фитоэстрогены, менее эффективны и не уменьшают выраженность приливов [9].

Помимо вазомоторных симптомов, причинами инсомнии в период менопаузы могут быть гормональные изменения, а также психоэмоциональные факторы – депрессия и тревога [10]. Среди ключевых структур, участвующих в патофизиологии нарушений сна, выделяют чувствительные к снижению уровня эстрогена кисспептин/нейрокинин B/динорфин-нейроны дугообразного ядра гипоталамуса – центральные регуляторы репродуктивной функции, а также гонадотропин-рилизинг гормон, системы контроля температуры тела и циркадианных ритмов [10]. Таким образом, инсомния периода менопаузы является одним из ведущих неспецифичных симптомов, отражающих нарушение функционирования различных систем (Рис. 2).

Рисунок 2. Патогенез инсомнии в менопаузе. Сопутствующие заболевания: ожирение, синдром обструктивного апноэ сна, синдром беспокойных ног. Адаптировано из Maki P.M., Panay N., Simon J.A., 2024 [10].

В силу низкой специфичности симптомов депрессии в менопаузе для дифференциации истинной депрессии от естественной эмоциональной реакции на менопаузу следует обращать внимание на наличие специфических диагностически значимых симптомов депрессии – ангедонии, чувства вины, снижения самооценки и самоценности, безнадежности и суицидальных мыслей. Важно учитывать временную динамику симптомов: снижение настроения должно быть длительным (не менее двух недель), устойчивым, не улучшаться на фоне позитивных событий и приводить к нарушению функционирования в одной или нескольких сферах жизни.

Согласно диагностическим критериям депрессии по МКБ-11, для постановки диагноза необходимо наличие не менее пяти из следующих симптомов, при этом хотя бы один должен относиться к аффективному кластеру:

Аффективный кластер

• Сниженное настроение, в течение большей части дня, отмечаемое самим пациентом или окружающими.
• Заметное снижение интереса или удовольствия от ранее радовавших занятий или событий.

Когнитивно-поведенческий кластер

• Снижение способности концентрировать и удерживать внимание на заданиях или выраженная нерешительность.
• Убежденность в собственной никчемности или необоснованной вине.
• Безнадежность в отношение будущего.
• Мысли о смерти, суицидальные мысли или попытки.

Нейровегетативный кластер

• Бессонница или повышенная сонливость.
• Снижение или повышение аппетита, заметный набор или утрата веса.
• Заметные окружающим психомоторное возбуждение или заторможенность.
• Снижение энергии, утомляемость или отсутствие сил.

Отмечаемые симптомы не должны быть связаны с переживанием тяжелой утраты, проявлениями другого заболевания или эффектами лекарственных препаратов. Они должны наблюдаться практически ежедневно в течение не менее двух недель и приводить к выраженному ухудшению функционирования в личной, семейной, социальной или профессиональной сферах.

Важно помнить, что направленность отдельных симптомов депрессии может варьировать. Снижение аппетита, отвращение к пище, похудание и бессонница чаще встречаются при классических тяжелых депрессиях и характерны для пациентов психиатрической сети. При атипичных и сезонных депрессиях, напротив, чаще наблюдаются усиление аппетита, тяга к сладкой и мучной пище, прибавка массы тела и сонливость. Некоторые неспецифические симптомы депрессии в период менопаузы – апатия, боли, когнитивные нарушения, бессонница, головокружение, снижение веса – могут быть связаны с соматическими заболеваниями или являться следствием неврологической патологии, включая нейродегенеративные процессы.

Учитывая широкий спектр проявлений депрессии, аффективные симптомы часто не являются основной причиной обращения пациентки к врачу. В таких случаях применим термин «маскированная депрессия», когда пациентка обращается с жалобами на телесные ощущения – болевые, вегетативные, нейроэндокринные или неврологические нарушения. Мишенью терапии в этих случаях должно быть не отдельное соматическое проявление, а депрессивное расстройство как таковое.

Общие принципы терапии депрессий в общемедицинской практике

Общие принципы терапии депрессий предполагают междисциплинарный подход с участием гинеколога, эндокринолога, психотерапевта и других специалистов. Ведение пациенток должно быть комплексным, сочетать соматотропную и психотропную терапию с учетом лекарственных взаимодействий, а также включать нелекарственные методы. В рамках фармакотерапии приоритет отдается лекарственным средствам, не оказывающим негативного влияния на гормональный фон. В частности, в период после менопаузы не рекомендуется использование антипсихотиков, особенно первого поколения, из-за их способности повышать уровень пролактина и, как следствие, снижать плотность костной ткани, повышая риск остеопении, остеопороза и переломов. Цель терапии – не только редукция симптомов, но и функциональное восстановление пациентки [12,13].

Препаратами выбора являются антидепрессанты. Кратковременное повышение уровня нейромедиаторов в синаптической щели в первые дни приема антидепрессанта чаще связано с побочными эффектами, тогда как терапевтический эффект – антидепрессивный, противотревожный и противоболевой – обусловлен устойчивыми нейропластическими изменениями и адаптивными реакциями нейронов, формирующимися при длительной терапии в результате стабильного повышения активности нейромедиаторов [14]. Например, кратковременное (<2 недель) повышение серотонина может проявляться тревогой, ажитацией, бессонницей, гипералгезией, гиперрефлексией, тошнотой и диареей. В то же время длительное устойчивое повышение уровня серотонина приводит к антидепрессивному, противотревожному, антиобсессивному эффектам и уменьшению приливов. Аналогично, кратковременное повышение норадреналина может вызывать тревогу, ажитацию, потливость, повышение артериального давления и пульса, запоры и задержку мочи, тогда как длительное повышение уровня норадреналина обеспечивает антидепрессивный, активирующий, антиапатический и прокогнитивный эффекты. Совместное длительное повышение серотонина и норадреналина способствует реализации обезболивающего действия антидепрессантов (Рис. 3).

Рисунок 3. Временная динамика клинического эффекта антидепрессантов.

Среди антидепрессантов препаратами первой линии являются СИОЗС – пароксетин, эсциталопрам и флуоксетин. При недостаточном эффекте СИОЗС препаратами выбора становятся СИОЗСН – дулоксетин и венлафаксин. Назначение других классов антидепрессантов должно быть обоснованным и учитывать клиническую картину и состояние конкретной пациентки (Таблица 1).

Федеральные клинические рекомендации, включающие венлафаксин (2024) [15]:

• Депрессивный эпизод, рекуррентное депрессивное расстройство.
• Биполярное аффективное расстройство.
• Генерализованное тревожное расстройство.
• Обсессивно-компульсивное расстройство.
• Посттравматическое стрессовое расстройство.
• Паническое расстройство у взрослых.
• Специфические расстройства личности.
• Шизофрения.
• Головная боль напряжения.
• Мигрень.
• Хронический болевой синдром у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи.
• Когнитивные расстройства у лиц пожилого и старческого возраста.
• Старческая астения.
• Эпилепсия и эпилептический статус у взрослых и детей.
• Болезнь Паркинсона, вторичный паркинсонизм и заболевания, проявляющиеся синдромом паркинсонизма.
• Менопауза и климактерическое состояние у женщины.
• Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19), версия 18 (от 26.10.2023).

Его высокая терапевтическая ценность связана с дозозависимым действием на три основные нейромедиаторные системы, участвующие в регуляции настроения [16,17]. В дозировках 75–150 мг препарат воздействует преимущественно на серотониновую систему, обеспечивая антидепрессивный, противотревожный и умеренный противоболевой эффект. В дозировках 150–225 мг венлафаксин дополнительно влияет на обратный захват норадреналина, что обеспечивает более выраженный активирующий и анальгетический эффекты, актуальные при тяжелых депрессиях и болевых синдромах. В высоких дозировках – 225–375 мг – препарат также воздействует на дофаминергическую систему, обеспечивая полный спектр терапевтических эффектов: антидепрессивный, противотревожный, антиангедонический и противоболевой (Рис. 4). По силе антиноцицептивного действия венлафаксин сопоставим с амитриптилином [17].

Рисунок 4. Дозозависимое действие венлафаксина (Велаксин) на три основных типа нейромедиаторов.

Велаксин обладает ранним началом антидепрессивного действия (с первой недели терапии) и высокими показателями ремиссии у пациентов с депрессией любой степени тяжести, особенно если депрессия сопровождается тревогой [18,19]. Гибкий режим дозирования позволяет индивидуально адаптировать терапию в зависимости от чувствительности пациентки к побочным эффектам и выраженности симптомов. Благодаря этим особенностям препарат подходит для дозозависимого лечения депрессий различной тяжести (Рис. 5) [16,17,19–21].

Рисунок 5. Дозозависимое действие венлафаксина (Велаксин) на симптомы депрессивного расстройства [17].

Благоприятный профиль безопасности и переносимости венлафаксина был подтвержден в метаанализе 2018 года [22]. Среди 21 исследуемого антидепрессанта препарат вошел в число четырех наиболее эффективных – наряду с амитриптилином (трициклический антидепрессант), миртазапином (тетрациклический антидепрессант) и дулоксетином (СИОЗСН). По переносимости венлафаксин был сопоставим с плацебо и находился на одном уровне с миртазапином, вортиоксетином (атипичный антидепрессант) и десвенлафаксином (СИОЗСН) [17,22]. Дополнительным преимуществом является отсутствие антигистаминных, антихолинергических, альфа1-адреноблокирующих свойств и седативного действия [21].

В других исследованиях показано, что антидепрессивный эффект Велаксина у пациентов с тяжелой депрессией может регистрироваться уже на четвертый день терапии при быстрой эскалации дозы (≥200 мг/сут) в течение первой недели [18]. Применение препарата в адекватных дозах снижало выраженность депрессии в 2.5 раза уже в первые четыре недели лечения [23]. Кроме того, в начале терапии (в течение первой недели) венлафаксин проявляет выраженный противотревожный эффект [16]. По сравнению с другими препаратами группы СИОЗС он обеспечивает более быстрое достижение и более высокий процент функциональной ремиссии [19].

Велаксин подходит для лечения депрессий любого генеза, включая депрессии периода менопаузы. Помимо активирующего действия и отсутствия влияния на массу тела, препарат улучшает настроение, эффективно снижает тревогу и уменьшает выраженность вазомоторных симптомов. Эффективность венлафаксина в отношении симптомов менопаузы подтверждена в четырех рандомизированных исследованиях, согласно которым препарат достоверно превосходил плацебо и клонидин в снижении частоты и выраженности приливов [24]. Эффект развивается в течение первой недели терапии, а суточной дозы 75 мг достаточно для редукции вазомоторных симптомов.

При использовании таблетированной формы препарат принимают два раза в день. Таблетки подходят для постепенной титрации дозы в начале лечения (например, 37.5 мг дважды в день с последующим переходом на 1 капсулу 75 мг в сутки). Пролонгированные формы (капсулы) позволяют сократить кратность приема до одного раза в сутки, что улучшает приверженность терапии. Перед началом лечения пациентку необходимо проинструктировать о правильном приеме препарата: принимать в одно и то же время, во время еды, проглатывая капсулу целиком (нельзя делить, измельчать, разжевывать или растворять), запивая жидкостью [17,21]. Максимальная суточная доза составляет 375 мг.

Таким образом, аффективные расстройства периода менопаузы представляют собой многогранное сочетание эмоциональных, соматических и нейровегетативных симптомов, требующих междисциплинарного подхода к диагностике и лечению. В этот период депрессия нередко манифестирует соматическими жалобами, которые могут маскировать аффективную симптоматику и затруднять дифференциальную диагностику. Важно помнить, что лечению подлежит не отдельный симптом, а само расстройство, и объяснять пациентке, что депрессия в менопаузу – не приговор. Современные подходы к терапии, включая использование антидепрессантов, позволяют добиться устойчивого улучшения состояния, восстановления повседневного функционирования и повышения качества жизни.

Список литературы

1. Kundakovic M., Rocks D. Sex hormone fluctuation and increased female risk for depression and anxiety disorders: From clinical evidence to molecular mechanisms. Front Neuroendocrinol. 2022;66:101010.
2. Рагимова А.А., Иванов С.В. Клиническое исследование послеродовых депрессий при шизофрении. Психические расстройства в общей медицине. 2017;1–2:4–11.
3. Волель Б.А., Рагимова А.А., Бурчаков Д.И. и др. Стресс-зависимые нарушения менструального цикла. Consilium Medicum. 2016;18(6):8–13.
4. Волель Б.А., Яньшина Т.П. Инволюционная истерия в рамках динамики расстройств личности. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2004;11: 47–54.
5. Kulkarni J., Gurvich C., Mu E. et al. ,Menopause depression: Under recognised and poorly treated. Aust N Z J Psychiatry. 2024;58(8):636–640.
6. Волель БА, Яньшина ТП. Инволюционная истерия в рамках динамики расстройств личности. Жур- нал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2004;11:47–54.
7. Медведев В.Э. Психические расстройства репродуктивного цикла у женщин. Психиатрия. 2022;20(2):85–96.
8. Kulkarni J., Gavrilidis E., Hudaib A.R., Bleeker C., Worsley R., Gurvich C. Development and validation of a new rating scale for perimenopausal depression-the Meno-D. Transl Psychiatry. 2018;8(1):123.
9. Khan S.J., Kapoor E., Faubion S.S., Kling J.M. Vasomotor Symptoms During Menopause: A Practical Guide on Current Treatments and Future Perspectives. Int J Womens Health. 2023;15:273–287.
10. Maki P.M., Panay N., Simon J.A. Sleep disturbance associated with the menopause. Menopause. 2024;31(8):724–733.
11. Thurston R.C., Chang Y., Buysse D.J., Hall M.H., Matthews K.A. Hot flashes and awakenings among midlife women. Sleep. 2019;42(9):zsz131.
12. Романов Д.В., Петелин Д.С., Волель Б.А. Депрессии в неврологической практике. Медицинский совет. 2018;1:38–45.
13. Психосоматические расстройства в клинической практике / под П86 ред. акад. РАН А.Б. Смулевича. – 2-е изд. – М. : МЕДпресс-информ, 2019. – 776 с. ISBN 978-5-00030-711-3.
14. Andrade C. Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. Mens Sana Monogr. 2010;8(1):146–150.
15. Рубрикатор клинических рекомендаций Минздрава [электронный ресурс], https://cr.minzdrav.gov.ru/
16. Мосолов С.Н. и др. Клиническая эффективность и переносимость препарата венлафаксин (Велаксин) при лечении умеренной и тяжелой депрессии. Современная терапия расстройств. Современная терапия Психических расстройств» / ТПР. 2007;3.
17. Беккер Р.А., Быков Ю.В. Велаксин® в капсулах: представление новой пролонгированной формы и обзор новейших данных об эффективности и безопасности. Психиатрия и психофармакотерапия. 2017;19(6):33–41.
18. Montgomery S.A. Rapid onset of action of venlafaxine. Int Clin Psychopharmacol. 1995;10 Suppl 2:21–27.
19. Аведисова А.С. Ремиссия при терапии антидепрессантами: признак стабилизации состояния или снижения активности процесса. Психиатрия и психофармакотерапия 2008; 10(2):33–37.
20. Plesničar B.K. Efficacy and tolerability of venlafaxine extended release in patients with major depressive disorder Psychiatria Danubina 2010;22(3):413–41.
21. ОХЛП Велаксин® РУ: ЛП-№(002276)-(РГ-RU); ЛП-№(002093)-(РГ-RU).
22. Cipriani A., Furukawa T.A. et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2018;391(10128):1357–1366.
23. Краснов В.Н. и др. Велаксин (венлафаксин) в современной терапии депрессий: результаты первого российского многоцентрового исследования эффективности и безопасности. Психиатрия и психофармакотерапия. 2007;4(9):29–32.
24. Handley A.P., Williams M. The efficacy and tolerability of SSRI/SNRIs in the treatment of vasomotor symptoms in menopausal women: a systematic review. J Am Assoc Nurse Pract. 2015;27(1):54–61.