Избыточный вес в наши дни представляет собой проблему мирового масштаба. На данный момент уже почти каждый второй взрослый житель планеты имеет лишний вес, и примерно каждый четвертый – ожирение [1, 2]. Существующие эпидемиологические прогнозы предполагают, что к 2025 г. от ожирения уже будут страдать 40% мужчин и 50% женщин [3].
С широким распространением ожирения закономерно увеличивается и количество обусловленных им заболеваний и состояний, включая нарушения углеводного обмена, предиабет и сахарный диабет 2 типа (СД2) [1, 4]. Более чем у 60% пациентов с ожирением развивается СД2, и около 90% пациентов с СД2 имеют избыточный вес или ожирение [2].
Исследование NATION, проведенное среди взрослого населения России, выявило, что при нормальном индексе массы тела (ИМТ) распространенность СД2 не превышает 1,1%, а предиабета – 7,4%, тогда как при избыточной массе тела – распространенность составляет уже 3,9% и 18,6%, а при наличии ожирения – 12% и 33,1% соответственно [5]. По данным экспертов, при увеличении ИМТ на одну единицу риск СД2 увеличивается на 67% [6].
И ожирение, и СД2 связаны с повышением общей заболеваемости и смертности, но даже небольшое снижение массы тела (на 5–10%) значительно улучшает метаболизм и снижает риск развития СД2 и других сопутствующих заболеваний [7, 8]. Таким образом, выбор оптимальной тактики ведения пациентов с ожирением может помочь предотвратить развитие СД2 или, при его наличии, повысить контроль заболевания и минимизировать риск развития его осложнений.
Взаимосвязь лишнего веса и нарушений углеводного обмена
Ожирение, предиабет (нарушенная гликемия натощак и нарушение толерантности к глюкозе) и СД2 – взаимосвязанные расстройства, составляющие разные стадии одного заболевания [9]. Важным звеном в развитии СД2 является инсулинорезистентность – дефект действия инсулина на уровне периферических тканей. Инсулинорезистентность, основным фактором развития которой является ожирение, выявляется более чем у 80% пациентов, имеющих риск развития СД2 [10, 11].
Большую роль в развитии инсулинорезистентности играет патологическая экспансия жировой ткани. Адипоциты обеспечивают регуляцию потока липидов, поступающих с пищей, и в норме определяют поддержание метаболического гомеостаза. Гипертрофия адипоцитов и эктопическое накопление липидов являются источником латентного воспаления и нарушения проведения сигналов инсулина. Последствия патологической экспансии жировой ткани включают воспаление на уровне жировой ткани, гипоксию, фиброз, нарушение продукции адипокинов, патологию обмена липидов и углеводов, эндотелиальную дисфункцию и инсулинорезистентность [12, 13].
Значительный вклад в развитие резистентности к инсулину вносит интраорганное и периорганное отложение жира. Абдоминальное ожирение связано с невозможностью организма более депонировать избыток энергии в инсулинчувствительной подкожной жировой ткани и является важнейшим маркером эктопического отложения жира и ключевым драйвером метаболических осложнений [12, 14, 15].
Снижение веса как профилактика развития СД2 и его осложнений
Снижение массы тела обращает вспять описанный механизм формирования инсулинорезистентности и закономерно сопровождается улучшением метаболизма липидов, устранением латентного воспаления и повышением чувствительности тканей к инсулину [16].
Снижение массы тела на 10% и более приводит к снижению риска развития СД2 на 44% [2]. Потеря примерно 5,6 кг способна уменьшить риск дальнейшего прогрессирования нарушений углеводного обмена – развития СД 2 у больных с нарушением толерантности к глюкозе – на 58% [3]. Кроме того, как показал математический анализ консервативных методов ведения больных СД2, каждый 1 кг снижения массы тела сопровождается уменьшением HbA1c на 0,1% [17].
Таким образом, снижение массы тела играет важнейшую роль в профилактике СД2 и снижении риска его осложнений, и даже кратковременное изменение образа жизни, которое приводит лишь к временному снижению массы тела, ассоциируется с длительным снижением риска СД2 [18].
Проблематика снижения веса у пациентов с СД2
В настоящее время ведение пациентов с СД2 подразумевает обязательное включение в программу лечения значительное и постепенное снижение веса [19]. Тем не менее, снижение массы тела для больных СД2 представляет собой более сложную задачу, чем для пациентов без нарушений углеводного обмена. Некоторыеантигипергликемические препараты (инсулин, тиазолидиндионы, препараты сульфонилмочевины) приводят к значительному увеличению веса [20, 21]. Данный эффект предположительно связан со снижением глюкозурии и повышением гипогликемии, которые наблюдаются в начале приема или при усилении сахароснижающей терапии.
Такой побочный эффект можно свести к минимуму путем снижения суточного калоража [22]. Исследование DiRECT (Diabetes Remission Clini cal Trial), проводившееся на базе клинических центров Великобритании, подтвердило возможность ремиссии заболевания на фоне изменения образа жизни. Годичное исследование, включившее 306 больных, показало, что гипокалорийная диета (853 ккал в сутки, причем в течение первых 3 месяцев исключительно в жидком виде) позволила достичь ремиссии 46% больным основной группы. В группе контроля, участники которой придерживалась рациона в соответствии со стандартными рекомендациями, нацеленными на снижение массы тела на 5–10% от исходных значений, ремиссии достигли только 4% пациентов. Ремиссия была тесно ассоциирована со степенью снижения массы тела: она наблюдалась у 86%, похудевших на 15% и более [23, 24].
Авторы исследования, однако, подчеркнули, что такой жесткий режим питания крайне сложно реализовать в условиях рутинной клинической практики, и прогнозировать длительность достигнутой таким путем ремиссии также не представляется возможным. Подавляющему большинству больных СД2 для снижения массы тела в дополнение к модификации образа жизни необходимо назначение соответствующей фармакотерапии.
Применение препаратов, направленных на борьбу с ожирением, в качестве дополнения к классической антигипергликемической терапии могут дать несомненный положительный эффект на снижение массы тела у больных с СД2 [25].
Сибутрамин: предпосылки влияния на лишний вес и нарушения углеводного обмена
Фармакологическое действие сибутрамина заключается в селективном торможении обратного захвата серотонина и норадреналина в синапсах центральной нервной системы [26-28]. Накопление серотонина в межнейрональной щели приводит к усилению и пролонгированию чувства насыщения и, соответственно, к уменьшению объема потребляемой пищи [29, 30]. Такие особенности действия препарата способствуют снижению аппетита и формированию правильного пищевого поведения пациента. Причем, согласно результатам исследований, после окончания приема сибутрамина 87% пациентов продолжают придерживаться сформированного пищевого поведения [31]. Кроме того, активируя β-3 и β-2 адренорецепторы адипоцитов, сибутрамин стимулирует процессы термогенеза и увеличивает расход энергии организма, тем самым инициируя липолиз [32, 33].
Исследования сибутрамина продемонстрировали, что препарат обладает способностью повышать чувствительность к инсулину, влияя на концентрацию лептина и способствуя снижению массы тела [34]. Лептин, адипонектин и резистин являются важными адипокинами и играют большую роль в поддержании энергетического гомеостаза, метаболизма глюкозы и регуляции массы тела [35]. Сибутрамин уменьшает концентрации резистина и лептина в сыворотке крови и увеличивает уровень адипонектина, что напрямую связано с улучшением инсулинорезистентности [36-38].
Интересно также, что сибутрамин у значительной степени уменьшает объем висцерального жира, в том числе у больных СД2, снижая, таким образом, риск метаболических осложнений [32, 39, 40]. Под влиянием препарата объем висцерального жира уменьшается на 22%, что было продемонстрировано при проведении магнитно-резонансной томографии [28]. Согласно данным ряда авторов, объем талии на фоне терапии сибутрамином уменьшается на 8–12,5 см [39, 41].
Известно, что немаловажную роль в развитии инсулинорезистентности играют также провоспалительные факторы и оксидативный стресс. Сибутрамин способен снижать уровень высоко чувствительного С-реактивного белка [36, 42], таких провоспалительных факторов, как фактор некроза опухоли-(ФНО-) и интерлейкин-6 (IL-6) и повышать содержание в крови противовоспалительного цитокина IL-10 [37]. По данным некоторых работ, применение сибутрамина увеличивает активность антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы), которые защищают, к частности, клетки поджелудочной железы от оксидативного стресса [43].
Редуксин®: доказательства эффективности при нарушениях углеводного обмена
Редуксин® – отечественный препарат для снижения веса, в состав которого входят сибутрамин и микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ). Уникальный состав препарата позволяет значительно снизить риск появления побочных явлений сибутрамина, включая головные боли, сухость во рту, нарушения сна, повышение артериального давления [44].
Эффективность и безопасность Редуксина® при назначении в рутинной клинической практике для лечения ожирения, в том числе у больных СД2, были продемонстрированы в ходе Всероссийской наблюдательной программы «ВЕСНА», охватившей более 34 000 пациентов. Применение Редуксина® на протяжение 6 месяцев позволило добиться снижения массы тела на 14%. Показатели гликемии натощак у больных СД2 снизились на 7% [45].
Во Всероссийской наблюдательной программе «ПримаВера» приняли участие почти 100 000 пациентов, в том числе более 13 000 с диагностированным СД2 [46]. Клинически значимое снижение массы тела на 10% и более на фоне приема Редуксина® отмечалось у 83% больных. У больных СД2 через год терапии масса тела в среднем уменьшилась на 19 кг. По данным А.С. Аметова и соавт., назначение Редуксина® больным СД2 в комбинации с пероральными сахароснижающими препаратами наряду со уменьшением массы тела (в среднем на 11,5 кг за полгода) приводит к улучшению показателей углеводного обмена (снижение HbA1c на 0,5%) и липидного спектра крови, способствует достижению компенсации сахарного диабета [47, 48].
Эффективность сибутрамина при нарушении толерантности к глюкозе и СД2 была исследована в целом ряде масштабных работ. Их результаты демонстрируют хорошие показатели в отношении снижения веса больных, а также контроля гликемического профиля, включая уровень гликированного гемоглобина и глюкозы натощак [41, 49-51]. Важность данного факта нельзя недооценивать с учетом того, что проспективное исследование UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) убедительно продемонстрировало, что уменьшение показателя HbA1c на 0,9% у больных СД2 приводит к снижению общей смертности на 21%, сердечно-сосудистой смертности на 14%, нарушений микроциркуляторного русла на 37% [21]. Примечательно, что снижение концентрации глюкозы натощак коррелировало со степенью снижения веса пациентов [52]. Особенно заметными были изменения уровня гликированного гемоглобина у пациентов, масса тела которых за время исследования изменилась на 10% и более [53].
Анализ полученных данных показал, что применение Редуксина® позволяет быстрее снизить индекс HOMA-IR, уровень гликированного гемоглобина, тощаковой и постпрандиальной глюкозы по сравнению с плацебо. Кроме того, были достигнуты хорошие результаты в отношении восстановления функциональной активности бета-клеток поджелудочной железы, снижения концентрации инсулина плазмы натощак и нормализации липидного профиля у данных пациентов [47].
Заключение
Ожирение и нарушение углеводного обмена являются не только коморбидными заболеваниями, но и звеньями одной патогенетической цепи. Избыточный вес в значительной степени повышает риск развития СД2, а при его наличии, ускоряет развитие осложнений и ухудшает прогноз. Таким образом, снижение веса является обязательной профилактической мерой при высоком риске СД2 и одним из компонентов его терапии.
В рамках многочисленных крупных исследований сибутрамин (Редуксин®) продемонстрировал свою эффективность не только в отношении снижения веса, но и влияния на инсулинорезистентность, показатели липидного и углеводного профилей. Данные по эффективности и безопасности препарата Редуксин, полученные в наблюдательных программах с участием почти 140 тысяч пациентов, могут помочь врачу при реализации индивидуального подхода к ведению пациентов с лишним весом и нарушениями углеводного обмена, что позволит более эффективно бороться с эпидемией ожирения и СД2 и улучшить качество жизни больных.
Литература:
1. Bjorntorp P. Obesity .// Lancet.-1997;350:423-6.
2. Yanovski S.Z., Yanovski J.A. Obesity. // NEJM 2002; 346:591-602.
3. Бирюкова Е.В., Маркина Н.В., Арбузова М.А. Эффективная и гибкая фармакотерапия ожирения сегодня - залог успешной профилактики сахарного диабета 2 типа в будущем. Сахарный диабет. 2007;10(4):23-28. https://doi.org/10.14341/2072-0351-5862
4. Alberti G., Zimmet P., Shaw J. Type 2 Diabetes in the Young: The Evolving Epidemic: The International Diabetes Federation Consensus Workshop. // Diabetes Care 2004; 27: 1798-1811
5. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION) // Сахарный диабет. - 2016. - Т.19. - №2. - С.104-112. https://doi.org/10.14341/DM2004116-17
6. Riaz H, Khan MS, Siddiqi TJ, et al. Association Between Obesity and Cardiovascular Outcomes: A Systematic Review and Meta-analysis of Mendelian Randomization Studies. JAMA Netw Open. 2018;1(7):e183788. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2018.3788
7. Dengo AL, Dennis EA, Orr JS, et al. Arterial destiffening with weight loss in overweight and obese middle-aged and older adults. Hypertension. 2010;55(4):855-861. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.147850
8. Li G, Zhang P, Wang J, et al. The long-term effect of lifestyle interventions to prevent diabetes in the China Da Qing Diabetes Prevention Study: a 20-year follow-up study. Lancet. 2008;371(9626):1783-1789. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(08)60766-7
9. Kasuga M. Insulin resistance and pancreatic beta cell failure. J Clin Invest. 2006;116(7):1756-1760. https://doi.org/10.1172/JCI29189
10. Freemantle N, Holmes J, Hockey A, Kumar S. How strong is the association between abdominal obesity and the incidence of type 2 diabetes? Int J Clin Pract. 2008;62(9):1391-1396. https://doi.org/10.1111/j.1742-1241.2008.01805.x
11. Lebovitz HE, Banerji MA. Point: Visceral Adiposity Is Causally Related to Insulin Resistance. Diabetes Care. 2005;28(9):2322-2325. https://doi.org/10.2337/diacare.28.9.2322
12. Koliaki C, Liatis S, Kokkinos A. Obesity and cardiovascular disease: revisiting an old relationship. Metab - Clin Exp. 2018; https://doi.org/10.1016/j.metabol.2018.10.011
13. Gancheva S, Jelenik T, Alvares-Hernandes E, Roden M. Interorgan metabolic crosstalk in human insulin resistance. Physiol Rev. 2018; 98:137 - 1415. https://doi.org/10.1152/physrev.00015.2017
14. Hepler C, Gupta RK. The expanding problem of adipose depot remodeling and postnatal adipocyte progenitor recruitment. Mol Cell Endocrinol. 2017;445:95-108. https://doi.org/10.1016/J.MCE.2016.10.011
15. Scherer PE. The many secret lives of adipocytes: implications for diabetes. Diabetologia. 2019;62(2):223-232. https://doi.org/10.1007/s00125-018-4777-x
16. Дедов И.И., Романцова Т.И., Шестакова М.В. Рациональный подход к терапии пациентов с СД2 и ожирением: итоги Всероссийской наблюдательной программы «АВРОРА». Ожирение и метаболизм. 2018;15(4):48-58. https://doi.org/10.14341/omet10076
17. Gummesson A, Nyman E, Knutsson M, Karpefors M. Effect of weight reduction on glycated haemoglobin in weight loss trials in patients with type 2 diabetes. Diabetes, Obes Metab. 2017;19(9):1295-1305. https://doi.org/10.1111/dom.12971
18. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002;346(6):393-403. https://doi.org/10.1056/NEJMoa012512
19. Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults: executive summary. Expert panel on the identification, evaluation, and treatment of overweight in adults // Am. J. Clin. Nutr. - 1998. -Vol. 68. - P. 899-917.
20. The Diabetes Control and Complications Trial Research GrouP. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of longterm complications in insulin-dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. - 1993. -Vol. 329. - P. 977-986.
21. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) GrouP. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. - 1998. -Vol. 352. - P. 837-853.
22. Hollander P. Anti-diabetes and anti-obesity medications: effects on weight in people with diabetes // Diabetes Spectrum. - 2007. - Vol. 20. - P. 159-165.
23. Lean ME, Leslie WS, Barnes AC, et al. Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomised trial. Lancet. 2018;391:541-551. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)33102-1
24. Taylor R, Al-Mrabeh A, Zhyzhneuskaya S, et al. Remission of Human Type 2 Diabetes Requires Decrease in Liver and Pancreas Fat Content but Is Dependent upon Capacity for β Cell Recovery. Cell Metab. 2018;28(4):547-556.e3. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.07.003
25. Choussein S., Makri A.A. et al. Effect of antiobesity medications in patients with type 2 diabetes mellitus // Diabetes Obes. Metab. - 2009. - Vol. 11. - P. 641-664.
26. Arterburn D.E., Crane P.K., Veenstra D.L. The efficacy and safety of sibutramine for weight loss: a systematic review. // Arch Intern Med. 2004;164 (9):994-1003
27. Gokcel A, Gumurdulu Y, Karakose H, et al. Evaluation of the safety and efficacy of sibutramine, orlistat, and metformin in the treatment of obesity. // Diabetes, Obesity and Metabolism. 2002; 4: 49-55.
28. Luque C.A, Rey J.A. The discovery and status of sibutramine as an anti-obesity drug. // Eur J Pharmacol 2002; 440,119-128
29. Appolinario JC, Bacaltchuk J, Sichieri R. et al. A randomized, doubleblind, placebo-controlled study of sibutramine in the treatment of bingeeating disorder. // Archives of General Psychiatry. 2003;60(11):1109-16.
30. Hainer V., Kabrnova K., Aldhoon B. et al. Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibition and Eating Behavior.// Ann. N.Y. Acad. Sci. 2006; 1083(1): 252 - 269.
31. Cuellar G.E.M., Ruiz A.M., Monsalve M.C.R. et al. Six-month treatment of obesity with sibutramine 15 mg: a double-blind, placebo-controlled monocenter clinical trial in a Hispanic population. // Obes Res. 2000; 8:71-82.
32. Smith I.G., Goulder M.A. Randomized placebo-controlled trial of longterm treatment with sibutramine in mild to moderate obesity. // J Fam Pract. 2001; 50:505-12
33. Walsh KM, Leen E, Lean ME. The effect of sibutramine on resting energy expenditure and adrenaline-induced thermogenesis in obese females. // International Journal of Obesity & Related Metabolic Disorders. 1999; 23: 1009-1015.
34. Wu J., Lei M.X., Chen H.L. Serum leptin and insulin resistance in obesity and effects of sibutramine on them // Hunan Yi Ke Da Xue Xue Bao. - 2003. - Vol. 28. - P. 605-607.
35. Ahima R.S. Revisiting leptin's role in obesity and weight loss // J. Clin. Invest. - 2008. - Vol. 118. - P. 2380-2383.
36. Valsamakis G., McTernan P.G., Chetty R. et al. Modest weight loss and reduction in waist circumference after medical treatment are associated with favorable changes in serum adi-pocytokines // Metabolism. - 2004. - Vol. 53. - P. 430-434.
37. Jung S.H., Park H.S., Kim K.S. et al. Effect of weight loss on some serum cytokines in human obesity: increase in IL-10 after weight loss // J. Nutr. Biochem. - 2008. - Vol. 19. - P. 371-375.
38. Quilliot D., Bohme P., Zannad F., Ziegler O. Sympathetic-leptin relationship in obesity: effect of weight loss // Metabolism. - 2008. - Vol. 57. - P. 555-562.
39. Berkowitz R.I, Fujioka K., Daniels S.R. et al // Effects of sibutramine treatment in obese adolescents.// Ann Int Med 2006; 145:81-90
40. Fujioka K., Seaton T.B., Rowe E. et al. Weight loss with sibutramine improves glycemic control and other metabolic parameters in obese patients with type 2 diabetes mellitus. // Diabetes Obes Metab 2000; 2:175-187.
41. McNulty S.J., Ur E., Williams G. Multicenter Sibutramine Study Group. A randomized trial of sibutramine in the management of obese type 2 diabetic patients treated with metformin. // Diabetes Care.2003; 26:125 -131
42. Shechter M., Beigel R., Freimark D. et al. Shortterm sibutramine therapy is associated with weight loss and improved endothelial function in obese patients with coronary artery disease // Am. J. Cardiol. - 2006. -Vol. 97. - P. 1650-1653.
43. Suliburska J., Bogdaríski P. et al. Short-Term Effects of Sibutramine on Mineral Status and Selected Biochemical Parameters in Obese Women // Biol. Trace Elem. Res. - 2012. -Vol. 149. - P. 163-170.
44. ЖуравлеваМ.В. Наблюдательные программы в отечественной клинической практике - объективный метод надежного обеспечения безопасности терапии ожирения // Эффективная фармакотерапия. Эндокринология. - 2013. -Спецвып. - С. 12-15.
45. Аметов А. С. Отчет о программе ВЕСНА. Эффективное лечение ожирения-путь борьбы с эпидемией diabetes mellitus //Эндокринология: Новости. Мнения. Обучение. - 2013. - №2. - С. 12-16.
46. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Стратегия управления ожирением: итоги Всероссийской наблюдательной программы «ПримаВера» // Ожирение и метаболизм. - 2016. - Т. 13. - №1. - C. 36-44. https://doi.org/10.14341/omet2016136-44
47. Абдулкадирова Ф. Р., Покровская Р. А. Роль липотоксичности в достижении гликемического контроля у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением // Эндокринология: Новости. Мнения. Обучение. - 2013. - №3. - C. 96.
48. Аметов А.С., Тертычная Е.А. Глюколипотоксичность в дебюте сахарного диабета2-го типа. Лечение и профилактика. - 2014. - Т. 3. - №11. - C. 32-35.
49. Gokcel A., Karakose H., Ertorer E.M. et al. Effects of sibutramine in obese female subjects with type 2 diabetes and poor blood glucose control // Diabetes Care. - 2001. -Vol. 24. - P. 1957-1960.
50. Serrano-Rios M., Melchionda N., Moreno-Carretero E. Role of sibutramine in the treatment of obese type 2 diabetic patients receiving sulphonylurea therapy // Diabet. Med. -2002. - Vol. 19. - P. 119-124.
51. Sanchez-Reyes L., Fanghanel G., Yamamoto J. et al. Use of sibutramine in overweight adult hispanic patients with type 2 diabetes mellitus: a 12-month, randomized, doubleblind, placebo-controlled clinical trial // Clin. Ther. - 2004. - Vol. 26. -P. 1427-1435.
52. А. С. Аметов, Ф. Р. Абдулкадирова Опыт применения Редуксина у пациентов с сахарным диабетом типа 2 // Эндокринология: Новости. Мнения. Обучение. 2014. №1/2 (6). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/opyt-primeneniya-reduksina-u-patsientov-s-saharnym-diabetom-tipa-2 (дата обращения: 29.01.2023).
53. Scheen A.J., Ernest P. New antiobesity agents in type 2 diabetes: overview of clinical trials with sibutramine and orListat // Diabetes Metab. - 2002. - Vol. 28. - P. 437-445.
