В последние годы с бурным развитием медицинской генетики, генной терапии и диагностики вопросы орфанных заболеваний стали привлекать все больше внимания журналистов и широкой аудитории. Одним из таких заболеваний является спинальная мышечная атрофия (СМА) — группа редких генетических заболеваний, связанных с носительством мутантного аллеля гена SMN-1, вызывающим гибель мотонейронов. Заболевание диагностируется у 1 из 6–10 тысяч новорожденных и является главной причиной генетически обусловленной смертности детей в возрасте до 1 года [1, 2]. В большинстве случаев СМА диагностируется после появления клинических симптомов, когда в организме ребенка уже произошли необратимые изменения. Выявить наличие генетической «поломки» в первые недели жизни младенца, до манифестации первых симптомов, позволяет неонатальный скрининг на СМА, от которого напрямую зависит результативность лечения.
СМА 1-го типа – самая тяжелая форма заболевания, на которую приходится порядка 60% всех выявленных случаев. Первые клинические симптомы СМА 1-го типа проявляются в возрасте до 6 месяцев, и порядка 90% детей не доживают до двух лет. СМА 2-го и 3-го типов манифестируют в возрасте от 6 до 18 месяцев и после 18 месяцев, соответственно, а СМА 4-го типа проявляется только у взрослых. Несмотря на то, что 2-й и 3-й типы заболевания считаются более легкими, они также приводят к инвалидизации и преждевременному летальному исходу, что подчеркивает актуальность раннего скрининга и разработки и своевременного назначения препаратов патогенетического действия. У пациентов со вторым типом СМА развивается склеротическая деформация, контрактуры и дыхательная недостаточность: такой пациент никогда не может самостоятельно стоять или ходить. При СМА 3-го типа ребенок рождается без каких-либо проявлений заболевания и начинает приобретать моторные навыки, однако после полутора лет заболевание начинает манифестировать совершенно неожиданно для родителей, и в какой-то момент пациент может утратить навык самостоятельной ходьбы, начать передвигаться на инвалидной коляске. При этом типе СМА также возникают склеротические деформации и дыхательная недостаточность.
«Действительно, редкие заболевания сейчас в фокусе внимания и журналистов, и общества. И я очень надеюсь на то, что, наконец, наше общество стало понимать, что проблема редких заболеваний касается каждого, потому что в любой семье, которая планирует деторождение, к сожалению, часто есть риск генетической патологии, и именно поэтому вопросы профилактики и диагностики орфанных заболеваний стали интересны всем» – открыл конференцию Сергей Куцев, д.м.н., профессор, чл.-корр. РАН, директор Медико-генетического научного центра им. акад. Н.П. Бочкова, главный внештатный специалист по медицинской генетике Минздрава России.
Частота носительства гена в России SMN-1 составляет 1 на 36 человек, что соответствует среднеевропейскому показателю, в частности, в Германии. Для реализации носительства гена в заболевание, необходимо, чтобы партнер также был носителем этого гена, однако даже в этом случае вероятность развития патологии составляет 25%. Таким образом, расчетная частота СМА в России составляет 1 на 5200. По данным анализа 20 854 образцов, собранных в рамках пилотного проекта по скринингу новорожденных Медико-генетического научного центра, наблюдаемая частота СМА составляет приблизительно 1 на 7000, а значит ежегодно стоит ожидать около 200–210 новорожденных с СМА.
На сегодняшний день в России в программу скрининга новорожденных включены пять заболеваний, однако с 2023 года этот перечень будет расширен до 36 заболеваний, и одно из них – это СМА. Это позволит выявлять всех детей с СМА до того, как у них появятся первые клинические симптомы.
«Сейчас мы понимаем, что ранняя диагностика СМА является принципиально важным моментом. Если мы рано начинаем лечение – мы получаем хороший результат. Глобально, в генетике существует два подхода к диагностике. Первый подход основан на назначении обследования для подтверждения диагноза при появлении клинических симптомов. Второй подход – это ранний скрининг, то есть, массовое или селективное обследование, которое является наиболее перспективным, оптимальным и эффективным на сегодняшний день методом диагностики» – отметил конференцию Сергей Куцев.
Об отечественных тест-системах для диагностики СМА и научных разработках российских генетиков рассказал Александр Поляков, д.б.н., профессор, чл.-корр. РАН, заведующий лабораторией ДНК-диагностики Медико-генетического научного центра им. акад. Н.П. Бочкова.
«Действительно, необходимость создания отечественной системы, пригодной для проведения не селективного, а именно тотального скрининга стала понятна уже несколько лет назад. И, даже не имея еще поддержки со стороны каких-то компаний, с 2019 года мы проводили такие исследования. Было опробовано несколько традиционных молекулярно-генетических подходов, суть которых заключалась в выявлении заболевания до манифестации клинических симптомов. После апробации различных подходов мы остановились на системе, которая представляет собой обычную ПЦР с последующим анализом кривой плавления с участием специфических к гену SMN-1 меченых зондов. Система, которая будет внедрена для неонатального скрининга в такой большой стране, как Россия, должна обладать очевидными характеристиками, такими как простота, дешевизна, легкая воспроизводимость на местах, независимость или устойчивость к качеству биологического материала. То, что мы сейчас разрабатываем, и соответствует этим характеристикам» – отметил Александр Поляков.
Генетический анализ с использованием отечественной тест-системы автоматизирован и не требует этапа выделения ДНК, который является наиболее дорогостоящим в системе молекулярного скрининга, а значит и дорогостоящего оборудования и специального помещения, что обеспечивает большую экономию в масштабах страны. Кроме того, анализ образцов будет проходить в течение двух часов в закрытых пробирках, что исключает риск контаминации. Дополнительным преимуществом системы является простота использования: специалистам не потребуется проходить профессиональную переподготовку – ПЦР смогут проводить те же специалисты, которые сейчас работают в рамках пяти нозологий.
На сегодняшний день уже проанализировано около двух тысяч образцов, 50 из которых были получены от заведомо больных детей из программ селективного скрининга, одна из которых также поддерживается компанией «Рош». Результаты апробации тест-системы на 100% совпадают с результатами импортной системы, однако до до момента официальной регистрации скрининг проводится в дублирующем режиме с дополнительной проверкой на импортной системе.
Екатерина Фадеева, руководитель отдела по научному и медицинскому взаимодействию АО «Рош-Москва», рассказала о партнерском соглашении о сотрудничестве, которое компания подписала с Медико-генетическим научным центром им. акад. Н.П. Бочкова.
«Компания «Рош» считает своим приоритетом улучшение системы оказания медицинской помощи пациентам в Российской Федерации. И для нас являются приоритетом не только терапевтические, но и диагностические решения, которые компания может поддержать и разработать. В этой связи, мы считаем, что наше партнерство с Медико-генетическим научным центром является, действительно, важным шагом для обеспечения доступности к ранней и качественной диагностике СМА в Российской Федерации. Мы начали взаимодействие еще в 2019-м году в рамках пилотного проекта неонатального скрининга в трех родильных домах Москвы. В 2021-м году мы совместно с Медико-генетическим научным центром запустили проект, который уже позволяет врачам регионах проводить быструю и бесплатную молекулярно-генетическую диагностику СМА на досимптоматической стадии. И, конечно, для нас очень важно поддержать разработку отечественной тест-системы, которая позволит обеспечить более широкий доступ для скрининга пациентов с СМА» – прокомментировала Екатерина Фадеева.
Конференцию продолжил Дмитрий Влодавец, руководитель Детского научно-практического центра нервно-мышечной патологии, старший научный сотрудник отдела психоневрологии и эпилептологии Научно-исследовательского клинического института педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева, доцент кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики имени академика Л.О. Бадаляна педиатрического факультета ФГАОУ ВО «РНИМУ имени Н.И. Пирогова» Минздрава России. Эксперт рассказал, почему важно выявлять пациентов на ранних стадиях, какие прогнозы, в таком случае, могут дать врачи, и получают ли сейчас пациенты лечение.
«Первый тип СМА является наиболее тяжелым, и большинство пациентов не доживают до двух лет. Однако раннее выявление заболевания в результате неонатального скрининга может драматически поменять траекторию течения заболевания. И сегодня уже три пациента, у которых заболевания было выявлено в результате неонатального скрининга, получают патогенетическую терапию препаратом рисдиплам в рамках клинчиеского испытания «Рейнбоу Фиш», проводимого с участием центра ВНИПИ Педиатрии и им. акад. Ю.Е. Вельтищева» – подчеркнул Дмитрий Влодавец.
Обсуждение завершила Ольга Германенко, директор благотворительного фонда помощи больным спинальной мышечной атрофией и другими нервно-мышечными заболеваниями «Семьи СМА», член экспертного совета «Круг добра».
«На данный момент за счет фонда средствами терапии СМА обеспечены уже 1038 детей. Соответственно, если мы пытаемся сопоставить эти цифры с теми данными, которыми располагает наша пациентская организация «Семьи СМА», то сегодня мы можем констатировать порядка 94–94% покрытия пациентов детского возраста, кому еще не исполнилось 18 лет. Поэтому, механизм, который позволяет быстро обеспечивать пациентов необходимым лечением, является критически важным дополнением к программам ранней диагностики, и лозунг «диагностируй рано – лечи рано» всегда должен идти в связке» – прокомментировала Ольга Германенко.
Спикер также подчеркнула вопрос обеспечения терапией взрослых пациентов. Практически треть (27%) пациентов фонда – это пациенты взрослого возраста, для которых даже появление фонда «Круг добра» не смогло решить проблему с лечением.
«Здесь очень важно, чтобы регионы оперативно и вовремя направляли заявки о пациентах, выявленных в рамках неонатального скрининга, и детьми начинали заниматься, не откладывая ни на день, ни на два, ни на три, потому что, чем раньше мы начинаем лечить, – тем выше шансы у пациентов не отличаться от здоровых детей» – отметила спикер.
Главной проблемой терапии взрослых пациентов является неготовность или финансовая невозможность регионов платить за дорогостоящее лечение. В свою очередь, это обусловлено отсутствием СМА как заболевания в действующих государственных программах, поэтому обеспечение взрослых пациентов препаратами реализуется только факту наличия инвалидности и, в большинстве случаев, – через обращение в суд.
«Сегодня СМА как нозология разделена на две неравные группы: дети, которые лечатся, и взрослые, которые не лечатся. Более того, даже те дети, которые преодолевают рубеж 18 лет, зачастую, остаются без доступа к лекарственной терапии. Регионы просто отказываются закупать препараты. Поэтому, как пациентская организация, следующим необходимым шагом, помимо развития диагностических программ, мы видим закрепление равного доступа пациентов к лекарственной терапии вне зависимости от возраста, и здесь нам, конечно, будет нужна федеральная поддержка. Сегодня регионы либо не справляются, либо не желают брать на себя эту ответственность за наших взрослых пациентов» – завершила выступление Ольга Германенко.
Список литературы
1. Ross L.F. et al. Spinal Muscular Atrophy: Past, Present, and Future // Neoreviews, 2019; 20(8): e437–e451. DOI:10.1542/neo.20-8-e437
2. Williams L et al. Spinal Muscular Atrophy in the Age of Gene Therapy // AACN Adv Crit Care, 2020; 31(1): 86–91. DOI: 10.4037/aacnacc2020436.
