Sander Lefere et al. Update in clinical science: MASLD in children and adolescents // Journal of Hepatology. DOI: 10.1016/j.jhep.2026.02.016

Авторы статьи: Sander Lefere, Bart G.P. Koot, Jake P. Mann, Philip Bufler, Ruth De Bruyne, Christian A. Hudert

Оригинал статьи распространяется по лицензии CC BY 4.0

Перевод статьи: ©2026 ООО «Издательство «Открытые системы», распространяется по лицензии CC BY-NC-ND 4.0

Аннотация

Метаболически ассоциированная стеатозная болезнь печени (МАЖБП) у детей — патология печени, глобальная распространенность которой, по оценкам, достигает 7,5%. Заболевание вызывает растющую обеспокоенность в связи с риском развития печеночных и внепеченочных осложнений уже в детском возрасте. В данном обзоре мы рассматриваем последние достижения в области эпидемиологии, генетики, факторов риска в раннем возрасте, естественного течения и сопутствующих заболеваний, уделяя особое внимание данным, опубликованным за последние 3 года. Мы также описываем практический подход к ведению детей с МАЖБП с интеграцией новых неинвазивных тестов. В заключение нами выделены ключевые исследовательские вопросы, требующие изучения в ближайшие годы.

Ключевые слова: МАЖБП, МАСГ, детское ожирение, миметики инкретина, НИТ (неинвазивные тесты), стратификация риска

Ключевые положения

• Распространенность МАЖБП у детей неуклонно растет во всем мире, причем наивысшие показатели наблюдаются в странах Ближнего Востока и Северной Африки.
• Детская МАЖБП повышает смертность, а также риск развития сахарного диабета 2-го типа с дебютом в юношеском возрасте и тяжелых неблагоприятных печеночных исходов в молодом возрасте.
• Хотя новая номенклатура, как и у взрослых, позволяет ставить «положительный» диагноз МАЖБП, в педиатрической практике — особенно у детей младшего возраста — принципиально важны исключение альтернативной или сопутствующей патологии и тщательная оценка «красных флагов» тяжелого поражения печени.
• Врожденные варианты, ассоциированные с тяжестью МАЖБП, в целом аналогичны таковым у взрослых; при этом вариант rs738409C>G в гене PNPLA3 является наиболее сильным из идентифицированных факторов риска.
• У детей в пре- и перипубертатном периоде преобладает портально-доминантный тип повреждения печени, который связывают с прогрессированием заболевания.
• Новые неинвазивные шкалы риска, отражающие мультисистемный характер педиатрической МАЖБП, могут помочь клиницистам в стратификации риска, однако они требуют дальнейшей валидации у детей.
• Государственные меры в области питания, направленные на снижение потребления сахаросодержащих напитков, чрезвычайно актуальны с учетом пагубного влияния фруктозы на течение МАЖБП и того факта, что подростки являются их основными потребителями.
• Мультидисциплинарные вмешательства по изменению образа жизни остаются основой стратегий лечения детей и подростков с МАЖБП; при этом сохраняется острая необходимость в проведении педиатрических клинических исследований лекарственных препаратов.

Определение МАЖБП и трудности диагностического поиска

По результатам консенсусного процесса в рамках международной многоцентровой панели Дельфи вместо термина «неалкогольная жировая болезнь печени» (НАЖБП) было предложено использовать термин «метаболически ассоциированная стеатозная болезнь печени» (МАЖБП или MASLD). Диагностические критерии включают визуализацию стеатоза печени при одновременном наличии хотя бы одного кардиометаболического фактора риска (включая избыточную массу тела или ожирение) [1]. Эти критерии были адаптированы для педиатрии с оговоркой: спектр дифференциальной диагностики у детей существенно отличается, в связи с чем при установлении диагноза МАЖБП необходимо проведение тщательного обследования для исключения иных причин стеатоза, особенно у детей младшего возраста или с нормальной массой тела. Как и у взрослых, новая номенклатура допускает диагностику перекрестного синдрома МАЖБП при наличии сопутствующей патологии печени, а также метаболически- и алкоголь-ассоциированной болезни печени (АБП) при злоупотреблении алкоголем. В частности, АБП остается малоизученной, но, безусловно, важной проблемой у подростков.

В ряде исследований сравнивалось влияние новых диагностических критериев МАЖБП с критериями НАЖБП в различных педиатрических когортах. Конкордантность оказалась весьма высокой в работах, где в качестве маркера стеатоза использовался контролируемый параметр затухания (CAP) (при пороговом значении 238 дБ/м МАЖБП определялась у 97,2% детей с НАЖБП) [2]. В то же время среди детей с повышенным уровнем аланинаминотрансферазы (АЛТ) (определяемым как АЛТ >26 Ед/л для мальчиков и >22 Ед/л для девочек) МАЖБП была диагностирована у 77,2%, а у 20,2% гиперферментемия носила криптогенный характер [3]. В данном обзоре мы сохраняем термин «НАЖБП» при обсуждении работ, где пациенты отбирались по старым критериям, и используем «МАЖБП» для более свежих исследований с обновленной терминологией или при описании патологии в целом.

Хотя в большинстве популяционных исследований в качестве косвенных маркеров стеатоза печени у детей используются повышенный уровень АЛТ и УЗИ, оба метода обладают лишь умеренной диагностической точностью. Для АЛТ пороговые значения варьируют в зависимости от референсной популяции [4], а известными ограничениями УЗИ являются низкая чувствительность при незначительном стеатозе, межнаблюдательская вариабельность и ошибочная трактовка гиперэхогенности, вызванная конкурирующими этиологическими факторами. Среди новых диагностических модальностей был внедрен метод CAP на аппарате FibroScan©, однако кросс-валидированные пороговые значения для педиатрической популяции до сих пор окончательно не установлены. МРТ-методы квантификации жира в печени, а именно МР-оценка фракции жира по плотности протонов (МРТ-PDFF), демонстрируют наивысшую диагностическую точность по сравнению с гистологическим исследованием [5], однако их низкая доступность и высокая стоимость препятствуют широкому применению в популяционных масштабах. Таким образом, недооценка или переоценка стеатоза печени у детей весьма вероятна, и эпидемиологические данные следует интерпретировать с учетом этих ограничений. Обзор эпидемиологических исследований у детей представлен в Таблице S1.

Эпидемиология

Распространенность МАЖБП в детском возрасте коррелирует с трендами пандемии ожирения и неуклонно растет на протяжении последних трех десятилетий [6, 7]. Как и у взрослых, МАЖБП представляет собой наиболее частую форму хронических заболеваний печени во всем мире. Hartmann et al. провели систематический обзор 19 773 наборов данных из исследования «Глобальное бремя болезней» (Global Burden of Disease, 2019). У подростков в возрасте 15–19 лет общемировая распространенность НАЖБП в общей популяции составила 4,7%. Наиболее высокое бремя заболевания отмечено в арабоязычных странах (от 7,2% в Йемене до 18,4% в Египте), тогда как наименьшая распространенность зарегистрирована в Европе (4,0%) и странах Африки к югу от Сахары (4,2%) (Рис. 1) [6]. Региональные различия в распространенности НАЖБП положительно коррелировали с высоким индексом массы тела. В глобальном масштабе мальчики (медиана 5,8%) страдали заболеванием достоверно чаще девочек (медиана 3,5%), причем данная закономерность сохранялась во всех региональных анализах [6].

Рис. 1. Глобальная распространенность МАЖБП у детей и частота минорного аллеля гена PNPLA3

Напротив, согласно данным недавнего метаанализа, глобальная распространенность НАЖБП среди детей и подростков в возрасте 2–19 лет в общей популяции составила 7,6% [7] с аналогичными региональными трендами и половыми различиями (медиана 11,5% у мальчиков и 6,0% у девочек). Среди детей с избыточной массой тела и ожирением объединенная распространенность НАЖБП достигла 39,2%, а среди лиц с изолированным ожирением — 52,5% [7], причем мальчики с ожирением поражались чаще девочек с аналогичным диагнозом (58,4% против 44,3%). По прогнозам авторов, к 2040 году распространенность НАЖБП в детской популяции возрастет до 30,7%.

В знаковой работе с выборкой в 742 ребенка в США, распространенность НАЖБП оставалась относительно низкой до 4 лет (0,7%), однако резко возрастала начиная с раннего детского возраста (5–9 лет: 3,3%) и достигая пика в раннем подростковом периоде (10–14 лет: 11,3%) [8]. По данным исследования NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), показатели распространенности продолжают увеличиваться от раннего подросткового возраста к молодому [9]. Наибольшую тревогу вызывают новейшие данные, свидетельствующие о том, что частота вероятной НАЖБП, выявляемой по повышению уровня АЛТ, достоверно выросла среди детей младше 6 лет [10].

Региональные различия в распространенности МАЖБП обусловлены как средовыми, так и генетическими факторами (Рис. 1). Например, в крупномасштабном исследовании с использованием альтернативного индекса здорового питания (Alternative Healthy Eating Index) наименьшие баллы качества рациона были зарегистрированы у детей, проживающих в Латинской Америке / Карибском бассейне, а также в регионе Ближнего Востока и Северной Африки [11]. Действительно, стремительная глобализация цепей поставок пищевой продукции способствовала повсеместному распространению и снижению стоимости ультраобработанных, высокосахаристых и высококалорийных продуктов и напитков, потребление которых тесно связано с ухудшением показателей кардиометаболического здоровья [12].

Получены убедительные доказательства того, что избыточное потребление фруктозы вносит существенный вклад в патогенез МАЖБП у предрасположенных детей и подростков [13]. Сахаросодержащие напитки служат основным источником добавленного сахара и фруктозы как у детей, так и у взрослых, причем именно подростки являются их главными потребителями. В проспективном популяционном когортном исследовании 1 940 детей грудного возраста было показано, что младенцы, потреблявшие более двух порций сахаросодержащих напитков в день, имели наивысший шанс формирования стеатоза печени по данным МРТ-PDFF в возрасте 10 лет [14].Таким образом, ограничение приема простых сахаров, в частности фруктозы, является принципиальным шагом в ведении детей с МАЖБП. На общественном уровне назрела острая необходимость в реализации государственной политики по ограничению потребления ультраобработанных продуктов, насыщенных/трансжиров и сахаросодержащих напитков. К ним относятся комплексные стратегии по оздоровлению пищевой среды в детских садах и школах, регулирование маркетинга продуктов питания и напитков за счет обновления маркировки на лицевой стороне упаковки, а также введение акцизов и налогов на сахаросодержащие напитки [15].

Генетика

Манифестация МАЖБП (а именно наличие стеатоза печени) характеризуется высокой степенью наследуемости: до 30% вариабельности содержания жира в печени обусловлено частыми полиморфизмами генома [16]. Полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) у взрослых выявили 17 отдельных генов (или локусов), достоверно ассоциированных с МАЖБП [17]. В их число входят гены белков, участвующих в сборке ЛПОНП (например, TM6SF2), липогенезе de novo (например, GCKR), регуляции печеночного липолиза (например, PNPLA3), транспорте липидов (например, APOE) и липидном метаболизме (например, MBOAT7), хотя точные механизмы для некоторых из них (например, MTARC1) еще предстоит окончательно установить.

Поскольку GWAS требуют включения большого числа участников для достижения достаточной статистической мощности и преодоления проблемы множественного тестирования, в большинстве исследований у детей использовался подход генов-кандидатов с выбором вариантов, имеющих устойчивую связь с фенотипом у взрослых. Этот подход позволил продемонстрировать, что распространенные в популяции варианты генов PNPLA3, TM6SF2 и HSD17B13 ассоциированы с уровнем печеночных ферментов у 4 018 британских детей [18]. Stender et al. также установили, что полногеномная шкала полигенного риска (шкала PRS, экстраполированная из данных взрослых) коррелирует с уровнем печеночных ферментов у детей [18]. Аналогичные результаты были получены более чем у 3 000 датских детей, у которых варианты четырех генов, идентифицированных в GWAS у взрослых (PNPLA3, TM6SF2, GPAM, TRIB1), коррелировали с содержанием жира в печени [19].

В совокупности имеющиеся на сегодняшний день данные не выявляют существенных генетических различий между детьми и взрослыми. Однако для окончательного подтверждения участия специфических педиатрических вариантов необходимо проведение полноценного GWAS по оценке жирового гепатоза на репрезентативной педиатрической выборке (например, n>10 000). В качестве примера: полноэкзомный анализ редких кодирующих вариантов у 229 детей (на данный момент находящийся в статусе препринта) не выявил статистически значимых локусов [20].

В краткосрочной перспективе генетическое тестирование в педиатрической практике МАЖБП выполняет две основные задачи: диагностика и стратификация риска. В отличие от взрослой клиники, у детей нередко выявляются редкие генетические заболевания, маскирующиеся под МАЖБП. У детей младшего возраста (например, <5 лет) и у пациентов с нормальной массой тела вероятность альтернативной этиологии стеатоза печени особенно высока [21]. При этом проведение секвенирования полного экзома может приводить к верификации моногенной патологии (например, болезни Вильсона [22]) у детей, формально соответствующих критериям МАЖБП. Тем не менее это встречается редко, и генетическое тестирование обычно оставляют для детей с фенотипом, не характерным для классической МАЖБП.

Варианты в генах PNPLA3, TM6SF2, MBOAT7, GCKR, HSD17B13 и MTARC1 или вблизи них ассоциированы с гистологической тяжестью НАЖБП у детей [23, 24], хотя исследования по оценке твердых клинических конечных точек не проводились. В частности, вариант rs738409C>G в гене PNPLA3 связан с отношением шансов ("OR" ) 1,5"-" 2,0 для диагноза фиброзирующего стеатогепатита [25], что может частично объяснять более высокую распространенность и тяжесть течения МАЖБП у детей латиноамериканского происхождения. Это может иметь большее практическое значение у детей, чем у взрослых, учитывая дефицит неинвазивных инструментов стратификации риска в педиатрии. Тем не менее генетические варианты пока не интегрированы в современные шкалы стратификации риска [26, 27], а влияние их результатов на тактику ведения пациентов остается неопределенным.

Естественное течение МАЖБП у детей

Краткосрочные данные свидетельствуют о том, что течение МАЖБП у детей носит высокодинамичный характер. В двух недавних исследованиях анализировались данные динамического наблюдения в рамках исследовательской сети NASH Clinical Research Network. Было показано, что прогрессирование фиброза, нарастание гистологического индекса активности НАЖБП (NAS), а также повышение уровней АЛТ и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) наблюдались у 20–25% детей на интервале в 2 года, в то время как примерно у 25–50% отмечалось улучшение этих параметров [28, 29]. Увеличение Z-критерия ИМТ на 5% ("OR"=1,3; 95% "CI":1,1"-" 1,5) или уровня общего холестерина ("OR"=1,3; 95% "CI":1,2"--" 1,5) являлись рутинными клиническими показателями, ассоциированными с прогрессированием МАЖБП (определяемым по росту ферментемии АЛТ и ГГТ) [29]. Кроме того, ухудшение гликемического контроля предиктивно влияло на обострение МАЖБП в когорте с повторной биопсией [28]. Следует отметить, что эти пациенты находились в группах плацебо клинических исследований, что могло смещать результаты в сторону улучшения. Помимо этого, большинство детей (70–75%) были латиноамериканского происхождения, что указывает на потенциально высокую частоту носительства рисковых вариантов гена PNPLA3. Проспективное 10-летнее исследование с участием 51 голландского подростка с ожирением и МАЖБП выявило прогрессирование фиброза у 16% и формирование тяжелого фиброза у 6% (на основании теста ELF — Enhanced Liver Fibrosis) при достижении молодого возраста [30]. Быстрое прогрессирование от мягкого фиброза до цирроза печени в течение 2–3 лет описано в небольших сериях клинических наблюдений, однако в реальной практике встречается редко [31]. В одномоментных (поперечных) патогистологических педиатрических когортах, обладающих естественным смещением выборки (selection bias), выраженный фиброз выявляется у 12–14%, тогда как истинный цирроз печени встречается редко (0,8–1%) [32]. У детей также зарегистрированы случаи печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы [31]. Так, в период с 1987 по 2012 год в США 4% всех трансплантаций печени, связанных с МАЖБП-циррозом, были выполнены детям и подросткам [33].

Три недавних продольных (лонгитюдных) исследования дают более полное представление о существенной печеночно-обусловленной заболеваемости и смертности, ассоциированных с МАЖБП у подростков и лиц молодого возраста. В ретроспективной когорте из одного экспертного центра в США (n=1 079) со средним периодом наблюдения 8,5 года кумулятивная заболеваемость циррозом печени составила 4,7% (Рис. 2). Стандартизованный показатель смертности в 40 раз превышал таковой в контрольной группе, сопоставимой по полу и возрасту, причем почти половина летальных исходов была обусловлена заболеваниями печени и зарегистрирована у 1,6% пациентов [34]. В шведской когорте, включившей 718 человек с диагнозом НАЖБП, установленным в возрасте до 25 лет, при периоде наблюдения 15 лет печеночно-обусловленная смертность была значительно выше по сравнению с контролем (скорректированное отношение рисков ["aHR" ]=16,5; 95% "CI":2,8"--" 98,4) [35]. В другом шведском исследовании, охватившем более 29 000 человек из Реестра лечения детского ожирения (Swedish Childhood Obesity Treatment Register), было показано, что медиана наблюдения 8,3 года ассоциировалась с двукратным увеличением риска развития тяжелых неблагоприятных печеночных исходов, включающих декомпенсацию, печеночную недостаточность и трансплантацию, по сравнению с контролем из общей популяции. Суммарная распространенность таких осложнений к 40 годам в когорте лиц с детским ожирением составила 1,1% [36]. Расстройства, вызванные употреблением алкоголя, в подростковом или молодом возрасте усугубляли риск тяжелых неблагоприятных печеночных исходов, что подчеркивает необходимость срочного расширения исследований АБП у молодежи и усиления профилактических программ в этой возрастной группе.

Рис. 2. Потенциальная динамика прогрессирования МАЖБП и сопутствующих заболеваний на протяжении жизни пациента

Хотя в нашем понимании естественного течения педиатрической МАЖБП сохраняются пробелы, приведенные данные свидетельствуют о том, что заболевание может протекать агрессивно, приводя к тяжелым клиническим осложнениям уже в молодом трудоспособном возрасте и к существенной потере лет здоровой жизни. Действительно, исследование «Глобальное бремя болезней» среди подростков и лиц молодого возраста продемонстрировало негативную тенденцию роста доли смертей от хронических заболеваний печени, связанных с НАЖБП, на фоне положительных трендов снижения смертности от других причин, таких как гепатиты B или C [37].

Зональность поражения печени у детей

Schwimmer et al. выдвинули гипотезу, согласно которой гистопатологическая картина МАЖБП в педиатрической практике характеризуется типичным типом портальной зональности, наиболее часто выявляемым у мальчиков в препубертатном периоде [38]. Хотя эти данные в дальнейшем были воспроизведены в нескольких независимых когортах [39, 40], стало очевидно, что у большинства детей наблюдается смешанный фенотип с признаками воспалительной активности как в портальных трактах, так и в дольках, а портально-доминантный тип может трансформироваться в центролобулярный по мере прохождения подросткового периода [28]. Тем не менее МАЖБП с портальным доминированием, отражающим характер распределения стеатоза, воспалительной активности и специфических паттернов фиброза, имеет высокое клиническое значение ввиду его связи с ранним формированием тяжелого фиброза [40, 41] (Рис. 3). В связи с этим гистопатологическая оценка МАЖБП у детей должна обязательно учитывать специфические зональные особенности [42], такие как портальное воспаление или зональное распределение стеатоза.

Рис. 3. Зональные фенотипы МАЖБП в педиатрической практике

Механизмы, определяющие формирование портального фенотипа МАЖБП, изучены не до конца. В физиологических условиях специализированные функции гепатоцитов строго зонарованы (например, глюконеогенез, цикл мочевины и бета-окисление липидов локализованы преимущественно в перипортальных гепатоцитах). Пространственное распределение резидентных иммунных клеток печени (в частности, преимущественная перипортальная локализация макрофагов/клеток Купфера) и паттерн-распознающих рецепторов также подчиняется принципам зональности. Это может объяснять различную степень зонального стресса в ответ на метаболические нарушения, а также на приток микробиоты или токсинов по оси «кишечник — печень». Кроме того, возрастозависимая активация эволюционно консервативных сигнальных путей развития может играть надсегментарную роль в формировании зональных проявлений болезни. У детей отмечается гиперактивация сигнального пути Hedgehog, ассоциированная с портально-доминантным повреждением, тогда как центрилобулярное распределение стеатоза в экспериментах на трансгенных/нокаутных мышиных моделях было элегантно связно с активацией сигнального пути WNT/β-катенин [43].

Наконец, на паттерны зональности заболевания может влиять генетический профиль. У 822 детей в США (63% латиноамериканского происхождения) вариант rs738409C>G в гене PNPLA3 ассоциировался как с портальным, так и с лобулярным воспалением [24]. Однако у 406 европейских детей данный вариант PNPLA3 был связан только с более выраженным лобулярным воспалением, тогда как вариант rs72613567T>TA в гене HSD17B13 оказывал протективный эффект в отношении портального воспаления [23]. Остается неясным, обусловлены ли эти зональные различия генетическим происхождением. Получение четкого ответа на этот вопрос критически важно на фоне активной разработки генотерапевтических препаратов [44].

Факторы риска в раннем возрасте

Парадигма «внутриутробного происхождения здоровья и болезней» гласит, что неблагоприятные средовые воздействия in utero, в раннем детстве и даже в преконцепционный период оказывают долгосрочное влияние на физиологию и метаболизм, ускоряя развитие метаболических заболеваний. Многочисленные данные подтверждают, что инсулинорезистентность (ИР) и нерациональное питание матери способны нарушать функцию плаценты, внутриутробное развитие плода и метаболическое «программирование» [45]. Данная концепция особенно актуальна на фоне неуклонного роста распространенности ожирения среди женщин репродуктивного возраста.

Систематический обзор материнских и перинатальных факторов риска педиатрической МАЖБП выявил наиболее сильную прямую связь с ожирением матери и, в меньшей степени, с избыточной массой тела у матери; при этом в ряде исследований отношение шансов ("OR" ) превышало 2 (Рис. 2) [46]. Большинство авторов сходятся во мнении, что грудное вскармливание снижает риск развития МАЖБП у детей, хотя и в умеренной степени. Значительное влияние материнского ожирения в дальнейшем подтвердилось в высококачественных когортных исследованиях. Анализ шведской когорты ESPRESSO, включившей все биопсийно подтвержденные случаи НАЖБП у лиц в возрасте до25 лет (84,2% участников были в возрасте до17 лет), показал, что ожирение матери после поправки на множественные конфаундеры повышает риск развития НАЖБП более чем в три раза ("OR"=3,26) [47]. Эти данные созвучны с результатами исследования около 3 000 24-летних участников из английской когорты ALSPAC, продемонстрировавшего "OR"=2,66 [48]. Примечательно, что Abeysekera et al. предприняли дополнительный шаг, проанализировав ИМТ отца в качестве отрицательного контроля ожирения матери. Благодаря этому элегантному дизайну они доказали, что ожирение отца является самостоятельным фактором риска, хотя и с меньшей величиной вклада ("OR"=1,35) [48].

Доклинические исследования четко продемонстрировали механизмы, посредством которых материнское ожирение предрасполагает потомство к развитию МАЖБП. Одной из наиболее трансляционно значимых моделей является содержание самок японских макак на «западном» рационе в течение нескольких лет до концепции и далее на протяжении всей беременности. У плодов и годовалого потомства — несмотря на переводы после отъема на контрольный рацион — отмечалось повышенное отложение коллагена в печени с преимущественной локализацией в перипортальных зонах [49]. Более того, макрофаги костномозгового происхождения, а также гемопоэтические стволовые клетки и клетки-предшественники у ювенильного потомства макак подвергались стойкому репрограммированию в сторону провоспалительного фенотипа за счет эпигенетической перестройки [50].

В исследовании на мышиной модели трансгенерационного материнского ожирения в качестве еще одного ключевого механизма, способствующего развитию МАЖБП у потомства, было идентифицировано нарушение функции митохондрий [51]. Сопоставление этих данных с результатами, полученными на модели японских макак, подтвердило, что окислительное фосфорилирование является одним из всего лишь двух сигнальных путей, подвергающихся сочетанной дисрегуляции при воздействии «западного» рациона как на мать, так и на потомство. Концептуально митохондрии представляют собой привлекательную мишень при ожирении матери, учитывая, что эти органеллы и их ДНК наследуются исключительно по материнской линии, а ожирение, как известно, негативно влияет на качество митохондриального аппарата ооцитов.

Таким образом, материнское ожирение может рассматриваться как модифицируемый фактор риска, подлежащий профилактической коррекции. В исследовании PREMEDI изучалось влияние последовательного консультирования по соблюдению средиземноморской диеты во время беременности. Хотя на гестационную прибавку массы тела матери это не повлияло, у потомства в возрасте 2 лет отмечалась достоверно меньшая частота формирования избыточной массы тела и ожирения по сравнению с контрольной группой [52]. Эти обнадеживающие данные требуют дальнейшей валидации в более масштабных исследованиях.

МАЖБП у детей как мультисистемное заболевание

Метаболические нарушения

Инсулинорезистентность (ИР), по-видимому, является обязательным условием развития МАЖБП, независимо от генотипа PNPLA3 [53]. В физиологических условиях в период полового созревания возникает транзиторная ИР, не зависящая от ИМТ и массы жировой ткани, что может дополнительно способствовать манифестации МАЖБП в этой возрастной группе [54]. Влияние ИР жировой ткани недавно изучалось в проспективной когорте из 200 детей с тяжелым ожирением: была выявлена ее взаимосвязь с содержанием жира в печени. Как ИР жировой ткани, так и содержание жира в печени ассоциировались с массой висцерального жира и окружностью талии (как маркерами абдоминального ожирения), но не с общим процентом жира в организме [55].

В ряде продольных исследований описана двунаправленная связь между сахарным диабетом 2-го типа (СД2) и МАЖБП, а также их суммарное влияние на заболеваемость и смертность у детей и лиц молодого возраста. В когорте из 122 детей с НАЖБП и парными биопсиями Xanthakos et al. установили, что сопутствующий предиабет или манифестный СД2 повышают риск развития стеатогепатита и прогрессирования фиброза, при этом гистологическое прогрессирование тесно коррелировало с ухудшением показателей "HbA1c"  и дебютом СД2 [28]. Впрочем, СД2 не выступал медиатором неблагоприятных печеночных исходов в шведской когорте детей с ожирением за медианный период наблюдения 8,3 лет [36].

Два проспективных когортных исследования подтверждают существенное негативное влияние МАЖБП на риск развития СД2 уже в детском возрасте. В многоцентровом североамериканском исследовании [32] распространенность СД2 среди 955 детей с биопсийно подтвержденной НАЖБП составила 6,6%. За 3,8 года наблюдения у 10,9% детей (средний Z-критерий ИМТ 2,3) с НАЖБП без СД2 на исходном этапе сформировался СД2, что соответствует показателю заболеваемости 3 000 новых случаев на 100 000 человеко-лет риска. Факторами риска развития СД2 являлись женский пол, более высокий Z-критерий ИМТ и более тяжелое гистологическое поражение печени на исходном этапе, причем как стеатоз, так и фиброз независимо увеличивали шансы ("HR"=1,3 для каждого фактора).

Крупное продольное исследование из Швеции [56] оценивало частоту дебюта СД2 в юношеском возрасте за медианный период 8,1 года у 10 364 детей, получавших лечение по поводу ожирения, по сравнению с 59 336 детьми из общей популяции. Исходная распространенность в группе МАЖБП составляла 1,8%. Заболеваемость СД2 была наибольшей у детей с ожирением и МАЖБП (медиана Z-критерия ИМТ 2,9; 131/10 000 человеко-лет, "HR"=2,7), тогда как сопутствующая промежуточная гипергликемия дополнительно повышала риск СД2 ("HR"=9,0) (Рис. 2). Чрезвычайно важно, что терапия ожирения снижала риск развития диабета: снижение Z-критерия ИМТ на каждые 0,1 (весьма скромный результат) ассоциировалось со снижением относительного риска на 9%, тогда как у пациентов, достигших снижения Z-критерия ИМТ не менее чем на 0,25, риск снижался на 43% [56].

Примечательно, что, несмотря на существенные различия в генетическом происхождении участников двух исследований (73% латиноамериканцев у Newton et al. и 69% скандинавов у Putri et al.), у девочек по сравнению с мальчиками наблюдалось сходное повышение "HR"  для манифестации СД2 (1,8 против 1,7).

Сердечно-сосудистые и почечные сопутствующие заболевания

У взрослых МАЖБП повышает риск развития кардиометаболических факторов риска, а также сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Однако оставалось неясным, справедливы ли аналогичные ассоциации для содержания жира в печени у детей.

Важные данные были получены при анализе более 3 000 МРТ печени у 10-летних детей, участвовавших в исследовании Generation R — проспективной когорте рождения из Роттердама (Нидерланды) [57]. Более высокое содержание жира в печени ассоциировалось с повышенным артериальным давлением, инсулинорезистентностью и уровнем липидов в сыворотке крови; данная связь сохранялась и после поправки на ИМТ или массу висцерального жира.

Примечательно, что не только манифестный стеатоз, но даже низкие уровни жира в печени ассоциировались с более высокими шансами наличия сердечно-сосудистых факторов риска. Эта связь отчетливо прослеживалась начиная с фракции жира в печени ≥2,0% (по сравнению с референсным значением <2%). Указанные взаимосвязи были статистически значимыми для детей с нормальной массой тела, но становились более выраженными у детей с избыточной массой тела или ожирением [57]. В китайской когорте из 1 081 ребенка со средним возрастом 12,1 года персистирующая или впервые выявленная МАЖБП за 2 года наблюдения ассоциировалась с маркерами субклинического поражения сердечно-сосудистой системы, такими как увеличение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий [58].

Транслируется ли это в более высокий сердечно-сосудистый риск в (раннем) взрослом возрасте, впоследствии изучалось в общенациональном шведском исследовании на основе гистологической когорты ESPRESSO. За медианный период наблюдения 16,6 года (начиная с индексного возраста 17,4 года) у 699 пациентов с МАЖБП произошло 33 тяжелых неблагоприятных сердечно-сосудистых события (MACE). По сравнению с контрольной группой, сопоставимой по полу, возрасту и географическому признаку, риск был повышен со скорректированным отношением шансов ("aOR"=2,33). В подгруппе пациентов со стеатогепатитом отношение шансов возрастало до 5,27 [59] (Рис. 2). При анализе отдельных исходов был повышен риск ишемической болезни сердца и застойной сердечной недостаточности, но не инсульта, хотя малое число событий по каждому исходу не позволяет сделать однозначные выводы. Анализ с временны́ми ковариатами показал, что МАЖБП частично повышает риск MACE за счет содействия развитию диабета, артериальной гипертензии и других сердечно-сосудистых факторов риска [59].

Повреждение почек — еще одно кардиометаболическое сопутствующее заболевание, которое может усугубляться при педиатрической МАЖБП. Два недавних исследования с большими выборками (>1 000 детей) продемонстрировали, что хроническая болезнь почек часто встречается у детей с МАЖБП, особенно при наличии выраженного фиброза. Однако данные по твердым конечным точкам отсутствуют, и остаются открытыми вопросы относительно скорости прогрессирования поражения почек с течением времени, связи между прогрессированием заболеваний печени и почек, а также того, способствует ли вариант PNPLA3 I148M повреждению почек независимо от МАЖБП [60, 61].

Терапевтические стратегии при МАЖБП у детей

МАЖБП — это не изолированное заболевание печени, а печеночное проявление метаболического мультисистемного расстройства, тесно связанного с ожирением и инсулинорезистентностью. Следовательно, клиническое ведение МАЖБП у детей должно основываться на целостном подходе, охватывающем весь спектр патогенетических факторов и сопутствующих заболеваний. Это требует высокой степени координации между службами общественного здравоохранения, первичным звеном, участковыми педиатрами, мультидисциплинарными командами по лечению ожирения и детскими гепатологами. Принципы лечения ожирения и метаболического синдрома у детей лежат в самой основе терапии МАЖБП [62], причем недавние данные свидетельствуют о том, что успешное лечение детского ожирения защищает от развития СД2, артериальной гипертензии и дислипидемии, а также улучшает выживаемость в молодом возрасте [63]. Вмешательства по изменению образа жизни должны выходить за рамки диеты и физических нагрузок и включать оценку и коррекцию режима сна, времени перед экраном и медиапривычек, а также психологических факторов и ментального благополучия. Забота об отдельном ребенке с ожирением должна также включать более широкую социально-экономическую оценку и консультирование семьи и ухаживающих лиц относительно здорового образа жизни (Рис. 4).

Рис. 4. Предлагаемый алгоритм диагностики, стратификации риска и лечения МАЖБП у детей и подростков, основанный на экспертном консенсусе

В одном рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) было показано, что ограничение потребления простых сахаров всего на 8 недель снижает как содержание жира в печени, так и печеночный липогенез de novo [64]. Помимо этого, эффективность в небольших клинических исследованиях продемонстрировали различные диетические вмешательства, хотя величина эффекта в целом была небольшой. Что касается средиземноморской диеты, изученной наиболее подробно, недавний метаанализ двух РКИ и трех квазиэкспериментальных исследований выявил умеренное снижение уровней печеночных ферментов в группах лечения при небольшом, но статистически ненадлежащем улучшении показателей инсулинорезистентности, массы тела и липидного обмена [65].

Подтверждая ключевую роль контроля массы тела, данные у детей воспроизводят результаты, полученные у взрослых: клинически значимая потеря массы тела способна приводить к регрессу поражения печени (на стадии до формирования цирроза). Это иллюстрируют три исследования, в которых применялись интенсивное стационарное изменение образа жизни [66], агонист рецепторов глукагоноподобного пептида-1 (аР-ГПП-1) семаглутид [67] и бариатрическая/метаболическая хирургия [68] (Таблица 1). Во всех трех исследованиях снижение ИМТ >20% сопровождалось достоверным уменьшением стеатоза и фиброза печени через 1 год.

Непрерывные данные представлены в виде медианы (межквартильный размах) (Lefere) или среднего значения (стандартное отклонение) (Weghuber, Manco).
В исследовании бариатрической и метаболической хирургии, проведенном Manco et al., сообщалось о разрешении стеатогепатита в небольшой когорте из 20 пациентов. В соответствии с этими данными, в недавнем исследовании из США зарегистрировано статистически значимое улучшение всех гистологических признаков МАЖБП у 23 подростков, прошедших повторную биопсию печени через 1 год после оперативного вмешательства [69].

В РКИ по оценке семаглутида у подростков с ожирением (но без верифицированной МАЖБП) отмечалось снижение уровня АЛТ, несмотря на нормальные исходные показатели. Экстраполируя результаты III фазы исследования ESSENCE у взрослых [70], можно предположить аналогичные преимущества и при педиатрической МАЖБП, хотя доказательная база пока отсутствует. В качестве первых данных реальной клинической практики ретроспективное одноцентровое исследование с участием 42 детей продемонстрировало среднее снижение АЛТ на 37% от исходного значения 118 Ед/л на моменте инициации терапии агонистами рецепторов ГПП-1 [71]. Эти ранние результаты у детей обнадеживают, однако остаются предварительными.

Сфера применения миметиков инкретина стремительно развивается. У взрослых двойной агонист рецепторов ГПП-1/ГИП (глюкозозависимый инсулинотропный полипептид) тирзепатид и тройной агонист рецепторов глюкагона/ГИП/ГПП-1 ретатрутид продемонстрировали способность еще больше снижать массу тела, приближаясь к результатам метаболической и бариатрической хирургии, что сопровождалось разрешением стеатогепатита по данным гистологии и регрессом стеатоза по данным MRI-PDFF соответственно [72, 73]. Для всех этих препаратов эффективность при педиатрической МАЖБП еще подлежит доказательству и ожидается с большим интересом.

Метаболическая и бариатрическая хирургия остается наиболее эффективным и стойким методом лечения тяжелых форм ожирения, способным корригировать сопутствующие состояния, включая дислипидемию, артериальную гипертензию, сахарный диабет и МАЖБП, однако данный подход является инвазивным и необратимым [74, 75]. Недавнее проспективное 8-летнее исследование Teen-LABS (Teen-Longitudinal Assessment of Bariatric Surgery) показало, что распространенность вреда и проблем, связанных с употреблением алкоголя (т. е. вреда и/или зависимости), статистически значимо возрастала через 8 лет после операции — до 16% и 19% соответственно [76]. Учитывая, что развивающийся мозг подростков и лиц молодого возраста особенно уязвим к токсическому действию алкоголя, а также частый социальный прессинг, результаты данного исследования вызывают серьезную обеспокоенность. Тем не менее отсутствие нехирургической контрольной группы ограничивает возможность строгих причинно-следственных выводов. У взрослых с расстройствами, вызванными употреблением алкоголя, агонисты рецепторов ГПП-1 снижали потребление алкоголя и тягу к нему [77]; распространяются ли эти эффекты на подростков — неизвестно.

В совокупности представленные работы следует интерпретировать скорее как гипотезогенерирующие сигналы, нежели как окончательное доказательство терапевтического ответа при МАЖБП у детей. Следует также отметить, что включенные пациенты не были репрезентативны для когорт экспертных центров детской гепатологии и, следовательно, дают лишь ограниченные ориентиры для лечения наиболее тяжелых форм МАЖБП. Таким образом, сохраняется острая необходимость в проведении контролируемых исследований для оценки эффективности и безопасности видов терапии с доказанным эффектом при МАЖБП у взрослых. Тем не менее зарегистрированные факты регресса фиброза и стеатогепатита заслуживают внимания и подтверждают гипотезу о том, что МАЖБП у детей может являться высокодинамичным состоянием, которое в ряде случаев способно не только быстро прогрессировать до тяжелого фиброза, но и быть более восприимчивым к терапевтическим вмешательствам.

Терапевтические целевые ориентиры изменения массы тела у детей должны отражать динамику Z-критерия ИМТ, особенно у детей младшего возраста с продолжающимся ростом. В последнее время снижение Z-критерия ИМТ >0,25 зарекомендовало себя как предиктор клинического улучшения состояния печени, ассоциированный с более высокими шансами разрешения НАСГ [28] и достоверным снижением АЛТ у детей с НАЖБП [78].

Стратификация риска

Биопсия печени остается «золотым стандартом» диагностики и стратификации риска. Недавний опрос педиатров, ведающих лечением детей с МАЖБП, показал, что примерно 25% детских гастроэнтерологов и 50% детских гепатологов выполняли биопсию печени у таких пациентов, хотя 75% респондентов отметили, что прибегают к ней не более чем у 10% детей с МАЖБП [79]. Биопсия печени сохраняет ключевую роль в случаях диагностической неопределенности, при признаках тяжелого поражения органа, а также для точного фетипирования и стадирования МАЖБП. Кроме того, гистологическое исследование печени может определять тактику лечения и мониторинг терапевтического ответа, что станет еще более актуальным по мере появления новых фармакологических опций.

Диагностическая роль визуализационных методов в оценке фиброза вызывает не меньше дискуссий. Хотя транзиентная эластография с контролируемой вибрацией (VCTE) коррелирует со стадией фиброза у детей [80, 81], определение пороговых значений (cut-off) остается предметом споров. Метаанализ, охвативший 650 детей, установил верхнюю границу нормы на уровне 5,56" кПа"  [82]. Однако из анализа были исключены дети с сахарным диабетом, повышенным уровнем АЛТ и — что принципиально важно — с ожирением. В связи с этим установить пороговое значение VCTE, указывающее на фиброз у детей с ожирением и a fortiori при МАЖБП, весьма проблематично. Примечательно, что исследование показало: значения VCTE у детей без фиброза (стадия 0 по Ishak) при НАЖБП выше, чем при заболеваниях печени другой этиологии (в среднем 6,2" кПа"  против 5,2" кПа" ) [80]. Для детекции выраженного фиброза у детей с гистологически подтвержденной МАЖБП два недавних исследования продемонстрировали умеренную диагностическую точность ("AUC"  0,67"--" 0,76) при пороговых значениях 8,0 и 8,5" кПа"  соответственно [83, 84]. Кроме того, свежие данные у взрослых указывают на значительную краткосрочную вариабельность показателей жесткости печени (>2,0" кПа"  у 33% пациентов), особенно у лиц с тяжелым фиброзом [85]. Эти ограничения требуют осторожности, и мы рекомендуем повторить VCTE при повышенной жесткости для валидации результатов.

Неинвазивные тесты (НИТ) широко доступны и используются для стратификации риска МАЖБП у взрослых, однако в педиатрии эта область остается важной нерешенной клинической задачей, поскольку существующие шкалы риска для взрослых показывают неудовлетворительные результаты у детей.

Общеевропейское исследование с гистологическим контролем показало, что существующие НИТ для выявления фиброза при педиатрической МАЖБП не превосходят однократное измерение АЛТ в сыворотке крови и, таким образом, не обладают достаточной точностью для применения в реальной практике [86]. По этой причине текущие педиатрические рекомендации советуют проводить скрининг и ведение пациентов на основе уровней АЛТ [87]. Однако АЛТ также не обладает высокой точностью в отношении фиброза и может оставаться нормальной у части детей с тяжелым поражением печени. В одном гистологическом исследовании распространенность тяжелого фиброза у детей с нормальной, умеренно повышенной и значительно повышенной АЛТ составила 12%, 9% и 15% соответственно [88, 89].

Недавно были разработаны новые алгоритмы оценки фиброза при педиатрической МАЖБП — шкалы Fibro-PeN и pFIB. Онлайн-калькулятор для доступен на портале MDCalc.

Включение показателей углеводного, липидного обменов и артериальной гипертензии наряду с антропометрическими параметрами и биохимическими маркерами печени [26, 27] отражает более высокий риск фиброза МАЖБП у детей с кардиометаболическими сопутствующими заболеваниями, как обсуждалось выше, и объясняет повышенную точность этих шкал. Они могут быть легко интегрированы в клиническую практику, так как состоят из рутинно определяемых клинических и лабораторных переменных.

В заключение следует отметить, что ни один изолированный маркер для диагностики или стратификации риска МАЖБП у детей не является оптимальным, и все они требуют дальнейшей валидации. Усилия по валидации существующих шкал и разработке новых биомаркеров или НИТ с высокой диагностической точностью представляют критическую важность. Для усиления этих исследований международное многоцентровое сотрудничество будет иметь ключевое значение, позволяя преодолеть основные проблемы — в частности, низкую частоту выполнения биопсий (и вытекающее из этого отсутствие эталонного сравнения, снижающее статистическую мощность), а также смещение выборок (например, по этническому признаку или статусу носительства вариантов PNPLA3).

Ведение пациентов

Клинические руководства для педиатров по ведению детей и подростков с МАЖБП были выпущены множеством национальных и международных обществ, последним из которых стало Клиническое руководство (Clinical Practice Statement, CPS) AASLD, подготовленное Xanthakos et al. [87]. В этой всеобъемлющей работе предложен комплексный подход к скринингу, диагностике и ведению детей с подозрением на МАЖБП, при котором поводом для направления к гепатологу служит (повторное) отклонение уровня АЛТ от нормы с учетом пола или появление клинических признаков острого заболевания печени.
В следующем разделе мы предлагаем прагматичную, основанную на экспертном консенсусе схему для обеспечения динамической оценки риска, способную направлять эскалацию медицинской помощи. Она отличается в некоторых аспектах от CPS AASLD, отражая различия в организации здравоохранения, доступности консультативной помощи, клинических маршрутах и экспертных подходах между Северной Америкой и Европой (Рис. 4). Предлагаемая схема применяется после того, как диагноз МАЖБП уже установлен на основании стандартных клинических, биохимических и визуализационных критериев. Ее цель — помочь клиницистам выявить детей, которым может потребоваться более частый мониторинг, интенсификация вмешательств по изменению образа жизни, консультация узких специалистов или рассмотрение вопроса о расширенной диагностике.

Мы выделили три клинических маршрута для пациентов с низким, повышенным и высоким риском наличия клинически значимой МАЖБП. Ввиду отсутствия единого, высокоселективного и валидированного неинвазивного инструмента стратификации риска для оценки тяжести педиатрической МАЖБП, согласованные отклонения по данным нескольких инструментов, по-видимому, обладают большей информативностью, чем любое единичное одномоментное измерение (Рис. 4). Напротив, дискордантные результаты должны служить поводом для повторного обследования и рассмотрения вопроса о проведении биопсии печени.

Авторы руководств сходятся во мнении, что уровень АЛТ ниже верхней границы нормы соответствует низкому риску развития выраженного фиброза; хотя точное значение остается предметом дискуссий, в европейских когортах оно, вероятнее всего, находится в районе 30 Ед/л [4]. Умеренное повышение АЛТ (>30" Ед/л" ), отклонения по данным НИТ и особенно их комбинация подкрепляют отнесение пациента к группе повышенного риска. Периодический повторный контроль АЛТ и шкал риска необходим для уточнения стратификации со временем.

Пациентов с выраженными метаболическими сопутствующими заболеваниями следует относить как минимум к группе повышенного риска даже при отсутствии патологии по данным НИТ, учитывая высокую вероятность прогрессирования заболевания (обсуждалось выше). Принципиально важно, что риск, по-видимому, наиболее выражен при высоких значениях АЛТ (≥80" Ед/л" ) [88], манифестации диабета в юношеском возрасте или отчетливых изменениях по данным НИТ, особенно когда имеется конкордантное отклонение более чем одного маркера. Такие пациенты могут быть стратифицированы в группу высокого риска за исключением случаев, когда имеются смягчающие клинические обстоятельства. У некоторых детей с выраженным фиброзом печени уровень АЛТ может оставаться более низким [88, 89]; в таких случаях стойкие минимальные отклонения АЛТ и/или НИТ, сохраняющиеся, несмотря на коррекцию образа жизни, могут требовать направления к специалисту и перевода в более высокую категорию риска.

Предлагаемая схема отличается от недавнего CPS AASLD [87]. В европейских реалиях применение низких пороговых значений АЛТ для направления к специалистам привело бы к потоку консультаций, превышающему возможности системы здравоохранения. Поэтому мы выступаем за стратегию обогащения риска (risk enrichment) и проспективной повторной оценки с учетом региональной вариабельности организации здравоохранения и доступности ресурсов. Мы открыто позиционируем эту схему как гипотетическую модель, требующую проверки; для оценки ее прогностической ценности, клинической пользы и экономической эффективности необходимы проспективные когортные исследования.

В полном согласии с CPS AASLD [87], мы рассматриваем многокомпонентную модификацию образа жизни как фундамент терапии МАЖБП у детей. Интенсивность и методы лечения должны определяться категорией риска и ответом на проводимую терапию (Рис. 4). Если в некоторых странах основную помощь больным МАЖБП оказывают детские гепатологи или гастроэнтерологи, то в Европе лечение детского ожирения чаще возглавляют педиатры, специализирующиеся на проблеме ожирения, или детские эндокринологи. Кроме того, организация и статус (например, региональные клиники против университетских центров) мультидисциплинарных специализированных центров в Европе существенно различаются в зависимости от системы здравоохранения и конкретной страны. Предлагаемый алгоритм призван подчеркнуть ситуации, где профильная гепатологическая экспертиза критически необходима, с пониманием того, что в зависимости от местного контекста доступность специализированной гепатологической помощи может быть ограничена.

В рамках этой концепции мы предлагаем, чтобы пациенты с низким риском значимого поражения печени (при отсутствии иных показаний) проходили наблюдение и получали поддержку по изменению образа жизни у закрепленных педиатров. Для пациентов группы повышенного риска рекомендуется интегрированный мультидисциплинарный подход с участием специалистов по питанию, физической активности и коррекции поведения (при их наличии). На этом этапе, помимо управления образом жизни, принципиально важны дальнейший диагностический поиск и стадирование МАЖБП и связанных с ней сопутствующих заболеваний, которые должен курировать педиатр с опытом ведения МАЖБП.

Наконец, в дополнение к вышеуказанным мерам, мы рекомендуем, чтобы пациенты высокого риска, а также лица, у которых предыдущие подходы не привели к улучшению показателей НИТ, несмотря на снижение массы тела, получали интенсивную терапию с увеличенным объемом консультаций. Фармакотерапия миметиками инкретина (или другими лекарственными средствами), одобренными для лечения детского ожирения, но не МАЖБП как таковой, может быть рассмотрена при неэффективности немедикаментозных методов. Метаболическая и бариатрическая хирургия должна быть зарезервирована для подростков с тяжелыми формами ожирения и поражения печени, у которых исчерпаны другие терапевтические опции и для которых ожидание совершеннолетия или расширения показаний к применению ресметирома на подростковую популяцию не представляется возможным. У таких пациентов должно проводиться строгое мультидисциплинарное обследование, как это рекомендовано в CPS AASLD [87].

Важные направления будущих исследований и улучшении в ведении пациентов

Несмотря на описанные в этой статье достижения в понимании педиатрической МАЖБП, многие клинические вопросы остаются нерешенными (Таблица 2). Прежде всего, область сдерживается отсутствием валидированных НИТ для оценки стеатоза и, особенно, фиброза. Новые шкалы pFIB и Fibro-PeN многообещающи и могут интегрироваться в клиническую практику, однако они также требуют дальнейшей валидации в различных когортах. Насущной потребностью является проспективная валидация схем стратификации риска, подобных той, которую мы предложили здесь на основе экспертного мнения. Кроме того, остается открытым вопрос, обладают ли новые НИТ прогностической ценностью в отношении печеночных событий или кардиометаболических осложнений. Прямые биомаркеры фиброза и стеатогепатита также недоступны; их поиск требует трансляционных усилий по экстраполяции перспективных маркеров у взрослых или, что предпочтительнее, проведения полногеномных и мультиомиксных исследований на больших выборках педиатрических образцов.

Во-вторых, несмотря на появляющиеся данные крупных исследований естественного течения заболевания, пробелы сохраняются. В отличие от МАЖБП у взрослых, риск тяжелых неблагоприятных печеночных исходов у детей может быть столь же высоким или даже превышать сердечно-сосудистый риск, хотя это тезис требует дополнительного обоснования.

В-третьих, ряд факторов риска и новых патофизиологических концепций стеатозной болезни печени взрослых еще не подвергался детальному изучению в детской популяции. Употребление алкоголя и даже опасный уровень его потребления широко распространены среди подростков [90]. Данные ВОЗ из отчета 2024 года указывают на то, что каждый пятый 15-летний подросток имела опыт опьянения в течение жизни, в том числе 15% — за последние 30 дней [91]. Тем не менее данные по АБП у молодежи практически отсутствуют: распространенность, прогностическое значение, взаимодействие с генетическими факторами риска, потенциальные вмешательства и ценность алкогольных биомаркеров в этой когорте остаются практически неизученными.

Аналогичным образом, появляющиеся данные свидетельствуют о том, что в контексте ожирения миостеатоз патофизиологически лежит в основе саркопении — признанного фактора риска неблагоприятных исходов при заболеваниях печени. Выдвинуто предположение, что миостеатоз вызывает инсулинорезистентность мышечной ткани и нарушает секрецию миокинов, что по оси «мышцы — печень» может в конечном итоге стимулировать прогрессирование МАЖБП [92]. Однако высококачественные исследования, посвященные изучению миостеатоза, мышечной силы и МАЖБП у детей, на сегодняшний день отсутствуют.

Наконец, как обсуждалось в предыдущем разделе, специфическое фармакологическое лечение для несовершеннолетних отсутствует, а количество проведенных клинических исследований относительно мало. Хотя семаглутид был одобрен FDA и EMA для лечения ожирения у подростков, его эффективность в отношении МАЖБП у данной возрастной группы не доказана. В целом доказательная база, подтверждающая терапевтический ответ в педиатрических когортах, направляемых к гепатологам, крайне ограничена. С большим нетерпением ожидаются высококачественные педиатрические интервенционные исследования, сфокусированные именно на МАЖБП, например, с использованием таргетных печеночных препаратов, таких как селективный агонист β-рецепторов тиреоидных гормонов ресметиром. Существует также острая необходимость в выявлении фенотип-специфических регуляторов воспалительных (в частности, портальных) и фиброгенных программ при педиатрической МАЖБП и разработке дополнительных органоспецифических препаратов для печени, способных дополнить модификацию образа жизни.

Финансовая подд​ержка

S. L. получает поддержку в рамках старшей постдокторской стипендии Исследовательского фонда Фландрии (FWO) (1227824N). R. D. B. является старшим клиническим исследователем FWO (1843824N). C. A. H. и P. B. получают поддержку Немецкого научно-исследовательского общества (DFG) в рамках CRC/TR 412: «MASLD (GZ: TRR 412/1 2025)». Указанные грантодатели не принимали участия в дизайне исследования, анализе данных или подготовке публикации.

Конфликт интер​есов

Исследования в лаборатории S. L. финансировались за счет грантов компании Inventiva и Agomab. B. K. консультировал компании Boehringer Ingelheim и Inventiva. Другие авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Более подробная информация представлена в прилагаемых формах раскрытия информации ICMJE.

Список литературы

[1] Rinella ME, Lazarus JV, Ratziu V, et al. A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. J Hepatol 2023;79:1542–1556.
[2] Sun M, Sun H. Recent prevalence and trends of obesity and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) among US adolescents: 1999 to 2020. Pediatr Obes 2025;20:e70003.
[3] Noon SL, Chun LF, Lam TBN, et al. Prevalence and predictors of suspected metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease in adolescents in the United States. Aliment Pharmacol Ther 2025;61:1479–1488.
[4] Aitokari L, Lahti S, Kivela L, et al. Alanine aminotransferase cutoffs for the pediatric fatty liver disease: major impact of the reference population. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2024;78:488–496.
[5] Schwimmer JB, Middleton MS, Behling C, et al. Magnetic resonance imaging and liver histology as biomarkers of hepatic steatosis in children with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2015;61:1887–1895.
[6] Hartmann P, Zhang X, Loomba R, et al. Global and national prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in adolescents: an analysis of the global burden of disease study 2019. Hepatology 2023;78:1168–1181.
[7] Li J, Ha A, Rui F, et al. Meta-analysis: global prevalence, trend and forecasting of non-alcoholic fatty liver disease in children and adolescents, 2000-2021. Aliment Pharmacol Ther 2022;56:396–406.
[8] Schwimmer JB, Deutsch R, Kahen T, et al. Prevalence of fatty liver in children and adolescents. Pediatrics 2006;118:1388–1393.
[9] Arshad T, Paik JM, Biswas R, et al. Nonalcoholic fatty liver disease prevalence trends among adolescents and young adults in the United States, 2007-2016. Hepatol Commun 2021;5:1676–1688.
[10] Goyal NP, Xanthakos S, Schwimmer JB. Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease in children. Gut 2025;74:669–677.
[11] Miller V, Webb P, Cudhea F, et al. Global dietary quality in 185 countries from 1990 to 2018 show wide differences by nation, age, education, and urbanicity. Nat Food 2022;3:694–702.
[12] Lane MM, Gamage E, Du S, et al. Ultra-processed food exposure and adverse health outcomes: umbrella review of epidemiological meta-analyses. BMJ 2024;384:e077310.
[13] DiStefano JK, Shaibi GQ. The relationship between excessive dietary fructose consumption and paediatric fatty liver disease. Pediatr Obes 2021;16:e12759.
[14] Geurtsen ML, Santos S, Gaillard R, et al. Associations between intake of sugar-containing beverages in infancy with liver fat accumulation at school age. Hepatology 2021;73:560–570.
[15] Bleich SN, Dunn CG, Soto MJ, et al. Association of a sweetened beverage tax with purchases of beverages and high-sugar foods at independent stores in Philadelphia. JAMA Netw open 2021;4:e2113527.
[16] Loomba R, Schork N, Chen CH, et al. Heritability of hepatic fibrosis and steatosis based on a prospective twin study. Gastroenterology 2015;149:1784–1793.
[17] Chen Y, Du X, Kuppa A, et al. Genome-wide association meta-analysis identifies 17 loci associated with nonalcoholic fatty liver disease. Nat Genet 2023;55:1640–1650.
[18] Stender S, Davey Smith G, Richardson TG. Genetic variation and elevated liver enzymes during childhood, adolescence and early adulthood. Int J Epidemiol 2023;52:1341–1349.
[19] Huang Y, Stinson SE, Juel HB, et al. An adult-based genetic risk score for liver fat associates with liver and plasma lipid traits in children and adolescents. Liver Int 2023;43:1772–1782.
[20] Wattacheril J, Kleinstein SE, Shea PR, et al. Investigating the relationship between rare genetic variants and fibrosis in pediatric nonalcoholic fatty liver disease. medRxiv: preprint server Health Sci 2024.
[21] Polchar L, Vallabhaneni P. Case of GPD1 deficiency causing hypertriglyceridaemia and non-alcoholic steatohepatitis. BMJ case Rep 2022;15.
[22] Wattacheril J, Shea PR, Mohammad S, et al. Exome sequencing of an adolescent with nonalcoholic fatty liver disease identifies a clinically action-able case of Wilson disease. Cold Spring Harbor Mol case Stud 2018;4.
[23] Hudert CA, Adams LA, Alisi A, et al. Variants in mitochondrial amidoxime reducing component 1 and hydroxysteroid 17-beta dehydrogenase 13 reduce severity of nonalcoholic fatty liver disease in children and suppress fibrotic pathways through distinct mechanisms. Hepatol Commun 2022;6:1934–1948.
[24] Goyal NP, Rosenthal SB, Nasamran C, et al. Nonalcoholic fatty liver disease risk and histologic severity are associated with genetic polymorphisms in children. Hepatology 2023;77:197–212.
[25] Valenti L, Alisi A, Galmozzi E, et al. I148M patatin-like phospholipase domain-containing 3 gene variant and severity of pediatric nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2010;52:1274–1280.
[26] Lefere S, Mosca A, Hudert C, et al. Development and validation of pFIB scores for exclusion of significant liver fibrosis in pediatric MASLD. Hepatology 2025;81:1276–1287.
[27] Wang A, Blackford AL, Behling C, et al. Development of Fibro-PeN, a clinical prediction model for moderate-to-severe fibrosis in children with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2024;79:1381–1392.
[28] Xanthakos SA, Lavine JE, Yates KP, et al. Progression of fatty liver disease in children receiving standard of care lifestyle advice. Gastroenterology 2020;159:1731–1751 e1710.
[29] Newton KP, Jayasekera D, Blackford AL, et al. Longitudinal response to standard of care in pediatric metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: rates of improvement and worsening, and factors associated with outcomes. Hepatology 2025;82(5):1198–1210.
[30] Draijer L, Voorhoeve M, Troelstra M, et al. A natural history study of paediatric non-alcoholic fatty liver disease over 10 years. JHEP Rep 2023;5:100685.
[31] Feldstein AE, Charatcharoenwitthaya P, Treeprasertsuk S, et al. The natural history of non-alcoholic fatty liver disease in children: a follow-up study for up to 20 years. Gut 2009;58:1538–1544.
[32] Newton KP, Wilson LA, Crimmins NA, et al. Incidence of type 2 diabetes in children with nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol :official Clin Pract J Am Gastroenterological Assoc 2023;21:1261–1270.
[33] Alkhouri N, Hanouneh IA, Zein NN, et al. Liver transplantation for nonalcoholic steatohepatitis in young patients. Transpl Int 2016;29:418–424.
[34] Schwimmer JB, Thai NQN, Noon SL, et al. Long-term mortality and extra-hepatic outcomes in 1096 children with MASLD: a retrospective cohort study. Hepatology 2025;83(3):561–574.
[35] Simon TG, Roelstraete B, Hartjes K, et al. Non-alcoholic fatty liver disease in children and young adults is associated with increased long-term mortality. J Hepatol 2021;75:1034–1041.
[36] Putri R, Casswall T, Danielsson P, et al. The association between childhood obesity and major adverse liver outcomes in adolescence and young adulthood. JHEP Rep 2025;7(7):101425.
[37] Paik JM, Kabbara K, Eberly KE, et al. Global burden of NAFLD and chronic liver disease among adolescents and young adults. Hepatology 2022;75:1204–1217.
[38] Schwimmer JB, Behling C, Newbury R, et al. Histopathology of pediatric nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2005;42:641–649.
[39] Hudert CA, Selinski S, Rudolph B, et al. Genetic determinants of steatosis and fibrosis progression in paediatric non-alcoholic fatty liver disease. Liver Int 2019;39:540–556.
[40] Mann JP, De Vito R, Mosca A, et al. Portal inflammation is independently associated with fibrosis and metabolic syndrome in pediatric nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2016;63:745–753.
[41] Africa JA, Behling CA, Brunt EM, et al. In children with nonalcoholic fatty liver disease, zone 1 steatosis is associated with advanced fibrosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2018;16:438–446 e431.
[42] Hudert CA, Tzschatzsch H, Rudolph B, et al. How histopathologic changes in pediatric nonalcoholic fatty liver disease influence in vivo liver stiffness. Acta Biomater 2021;123:178–186.
[43] Steinman JB, Salomao MA, Pajvani UB. Zonation in NASH - a key paradigm for understanding pathophysiology and clinical outcomes. Liver Int 2021;41:2534–2546.
[44] Chen VL, Brady GF. Recent advances in MASLD genetics: insights into disease mechanisms and the next frontiers in clinical application. Hepatol Commun 2025;9.
[45] Wesolowski SR, Kasmi KC, Jonscher KR, et al. Developmental origins of NAFLD: a womb with a clue. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2017;14:81–96.
[46] Querter I, Pauwels NS, De Bruyne R, et al. Maternal and perinatal risk factors for pediatric non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review. Clin Gastroenterol Hepatol 2022;20:740–755.
[47] Hagstrom H, Simon TG, Roelstraete B, et al. Maternal obesity increases the risk and severity of NAFLD in offspring. J Hepatol 2021;75:1042–1048.
[48] Abeysekera KW, Orr JG, Madley-Dowd P, et al. Association of maternal prepregnancy BMI and breastfeeding with NAFLD in young adults: a parental negative control study. The Lancet Reg Health Europe 2021;10:100206.
[49] Nash MJ, Dobrinskikh E, Newsom SA, et al. Maternal Western diet exposure increases periportal fibrosis beginning in utero in nonhuman primate offspring. JCI Insight 2021;6.
[50] Nash MJ, Dobrinskikh E, Soderborg TK, et al. Maternal diet alters long-term innate immune cell memory in fetal and juvenile hematopoietic stem and progenitor cells in nonhuman primate offspring. Cell Rep 2023;42:112393.
[51] Heldens A, Antwi M, Onghena L, et al. Mitochondrial dysfunction characterises the multigenerational effects of maternal obesity on MASLD. JHEP Rep 2025;7:101404.
[52] Coppola S, Paparo L, Bedogni G, et al. Effects of Mediterranean diet during pregnancy on the onset of overweight or obesity in the offspring: a randomized trial. Int J Obes 2025;49:101–108.
[53] Bril F, Kalavalapalli S, Lomonaco R, et al. Insulin resistance is an integral feature of MASLD even in the presence of PNPLA3 variants. JHEP Rep 2024;6:101092.
[54] Moran A, Jacobs Jr DR, Steinberger J, et al. Insulin resistance during puberty: results from clamp studies in 357 children. Diabetes 1999;48:2039–2044.
[55] Heldens A, Dupont E, Devisscher L, et al. Adipose tissue insulin resistance correlates with disease severity in pediatric metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a prospective cohort study. J Pediatr 2024;274:114171.
[56] Putri RR, Casswall T, Danielsson P, et al. Steatotic liver disease in pediatric obesity and increased risk for youth-onset type 2 diabetes. Diabetes Care 2024;47:2196–2204.
[57] Geurtsen ML, Santos S, Felix JF, et al. Liver fat and cardiometabolic risk factors among school-age children. Hepatology 2020;72:119–129.
[58] Yang L, Qiao Y, Zhao M, et al. Resolving metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease reduces subclinical cardiovascular damage in Chinese youths. Clin Gastroenterol Hepatol 2025. S1542-3565(25)00156-9. In Press.
[59] Simon TG, Roelstraete B, Alkhouri N, et al. Cardiovascular disease risk in paediatric and young adult non-alcoholic fatty liver disease. Gut 2023;72:573–580.
[60] Mouzaki M, Yates KP, Arce-Clachar AC, et al. Renal impairment is prevalent in pediatric NAFLD/MASLD and associated with disease severity. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2024;79:238–249.
[61] Di Sessa A, Zarrilli S, Forcina G, et al. Role of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease and of its genetics on kidney function in childhood obesity. Int J Obes 2025;49:605–611.
[62] Ball GDC, Merdad R, Birken CS, et al. Managing obesity in children: a clinical practice guideline. CMAJ : Can Med Assoc J 2025;197:E372–E389.
[63] Putri RR, Danielsson P, Ekstrom N, et al. Effect of pediatric obesity treatment on long-term health. JAMA Pediatr 2025;179:302–309.
[64] Cohen CC, Li KW, Alazraki AL, et al. Dietary sugar restriction reduces hepatic de novo lipogenesis in adolescent boys with fatty liver disease. J Clin Invest 2021;131.
[65] Jamil A, Chivese T, Elshaikh U, et al. Efficacy of the Mediterranean diet in treating metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) in children and adolescents: a systematic review and meta-analysis. BMC public health 2024;24:2701.
[66] Lefere S, Dupont E, De Guchtenaere A, et al. Intensive lifestyle management improves steatosis and fibrosis in pediatric non-alcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2022;20:2317–2326.
[67] Weghuber D, Barrett T, Barrientos-Perez M, et al. Once-weekly semaglutide in adolescents with obesity. New Engl J Med 2022;387:2245–2257.
[68] Manco M, Mosca A, De Peppo F, et al. The benefit of sleeve gastrectomy in obese adolescents on nonalcoholic steatohepatitis and hepatic fibrosis. J Pediatr 2017;180:31–37 e32.
[69] Sundaram SS, Kelsey M, Nadeau KJ, et al. Resolution of biochemical and histologic metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) in adolescents with severe obesity following metabolic bariatric surgery. J Pediatr 2025:114944.
[70] Sanyal AJ, Newsome PN, Kliers I, et al. Phase 3 trial of semaglutide in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis. New Engl J Med 2025;392(21):2089–2099.
[71] Tou AM, Panganiban J. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists in pediatric metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2025;82(1):146–155.
[72] Loomba R, Hartman ML, Lawitz EJ, et al. Tirzepatide for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis with liver fibrosis. New Engl J Med 2024;391:299–310.
[73] Sanyal AJ, Kaplan LM, Frias JP, et al. Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial. Nat Med 2024;30:2037–2048.
[74] Liu H, Lefere S, Guillot A, et al. Bariatric surgery for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD): current knowledge of mechanisms. Hepatology 2025. https://doi.org/10.1097/HEP.0000000000001417
[75] Ryder JR, Jenkins TM, Xie C, et al. Ten-year outcomes after bariatric surgery in adolescents. New Engl J Med 2024;391:1656–1658.
[76] White GE, Boles RE, Courcoulas AP, et al. A prospective cohort of alcohol use and alcohol-related problems before and after metabolic and bariatric surgery in adolescents. Ann Surg 2023;278:e519–e525.
[77] Hendershot CS, Bremmer MP, Paladino MB, et al. Once-weekly semaglutide in adults with alcohol use disorder: a randomized clinical trial. JAMA psychiatry 2025;82:395–405.
[78] Khurana T, Klepper C, Fei L, et al. Clinically meaningful body mass index change impacts pediatric nonalcoholic fatty liver disease. J Pediatr 2022;250:61–66 e61.
[79] Lubrecht JW, van Giesen GHJ, Janczyk W, et al. Pediatricians’ practices and knowledge of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: an international survey. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2024;78:524–533.
[80] Chaidez A, Pan Z, Sundaram SS, et al. The discriminatory ability of Fibro-Scan liver stiffness measurement, controlled attenuation parameter, and FibroScan-aspartate aminotransferase to predict severity of liver disease in children. Hepatol Commun 2022;6:3015–3023.
[81] Lee CK, Mitchell PD, Raza R, et al. Validation of transient elastography cut points to assess advanced liver fibrosis in children and young adults: the Boston children’s hospital experience. J Pediatr 2018;198:84–89 e82.
[82] Li DK, Khan MR, Wang Z, et al. Normal liver stiffness and influencing factors in healthy children: an individual participant data meta-analysis. Liver Int 2020;40:2602–2611.
[83] Nichols LB, Oakes SGJ, Behling C, et al. Vibration-controlled transient elastography in pediatric metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2025;82(3):741–750.
[84] Jarasvaraparn C, Anderson BP, Tolliver K, et al. The accuracy of Fibrosis score from FibroScan in diverse pediatric liver diseases at a single tertiary center. Dig Liver Dis 2025;57:2428–2434.
[85] Woodard JS, Velji-Ibrahim J, Abrams GA. Significant within-individual variability in VCTE liver stiffness measurements at two intercostal spaces in subjects with MASLD: implications for evaluating improvement in liver fibrosis after weight-loss or liver-directed therapy. Diseases 2024;12.
[86] Kalveram L, Baumann U, De Bruyne R, et al. Noninvasive scores are poorly predictive of histological fibrosis in paediatric fatty liver disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2024;78:27–35.
[87] Xanthakos SA, Ibrahim S, Adams K, et al. AASLD Practice Statement on the evaluation and management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease in children. Hepatology 2025;82(5):1352–1394.
[88] Stroes AR, Draijer L, Chegary M, et al. ALT is an effective screening tool for advanced metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease in children with obesity and overweight. Clin Gastroenterol Hepatol 2025;24(2):385–393.
[89] Molleston JP, Schwimmer JB, Yates KP, et al. Histological abnormalities in children with nonalcoholic fatty liver disease and normal or mildly elevated alanine aminotransferase levels. J Pediatr 2014;164:707–713 e703.
[90] Smith L, Lopez Sanchez GF, Pizzol D, et al. Global trends in the prevalence of alcohol consumption among school-going adolescents aged 12-15 years. J Adolesc Health : official Publ Soc Adolesc Med 2024;74:441–448.
[91] Kronsten VT, Murray FE, Zelber-Sagi S, et al. Adolescent sobriety under siege - an urgent call to protect children from alcohol harms. J Hepatol 2025;82:406–410.
[92] Henin G, Loumaye A, Leclercq IA, et al. Myosteatosis: diagnosis, pathophysiology and consequences in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. JHEP Rep 2024;6:100963.