Формирование пищевой толерантности у детей с аллергией к белкам коровьего молока

Формирование толерантности к белкам коровьего молока – это ключевой вопрос лечения и профилактики детей, страдающих пищевой аллергией. Расшифровка механизмов формирования толерантности к белкам коровьего молока может ускорить достижение ремиссии у детей и




Formation of tolerance to cow’s milk protein in children with children with food allergy

Formation of tolerance to cow’s milk protein — a key issue for the treatment and prevention of children with food allergies. Deciphering mechanisms of tolerance to cow’s milk protein can afford to accelerate remission in children and individualize the elimination diet.

РЕКЛАМА

Вопросы, связанные с диагностикой, лечением и профилактикой пищевой аллергии, беспокоят миллионы врачей. Трудно найти педиатра, который не сталкивался бы в своей работе с больными, страдающими различными формами пищевой аллергии (ПА), в том числе и с очень тяжелыми реакциями в виде анафилактических реакций или хронических проявлений.

К сожалению, на сегодняшний день отсутствуют точные данные о распространенности пищевой аллергической реакции в мире. Это связано, с одной стороны, с разнообразными проявлениями заболевания, поражающего многие органы и системы, а с другой стороны — с трудностями точной верификации диагноза. Предположительно в мире насчитывается примерно 520 млн человек, страдающих пищевой аллергией [1, 2, 6]. Пищевая аллергия чаще встречается у детей, чем у взрослых, и представляет собой серьезную глобальную проблему [7, 8].

Далеко не все неблагоприятные реакции на пищу относятся к пищевой аллергии. Исходя из общепринятого определения, к пищевой аллергии относят только иммунологически обусловленные реакции [8]. К неблагоприятным реакциям на пищу относятся и целый ряд метаболических заболеваний, токсических реакций, непереносимость пищевых продуктов, не имеющих никакого отношения к пищевой аллергии. По мнению большинства исследователей именно 8 аллергенов вызывают подавляющее число аллергических реакций. Это куриное яйцо, коровье молоко, рыба, морепродукты, орехи, арахис, соя, пшеница. Согласно последним данным аллергия к белкам коровьего молока (АБКМ) стабильно занимает 2-е место (после куриного яйца) как в Европе, так и в США и Японии [1, 6]. Основные аллергены коровьего молока сосредоточены в сывороточной и казеиновой фракциях, но чаще всего сенсибилизацию выявляют сывороточные белки. АБКМ часто проявляется в виде синдрома атопической экземы/дерматита [3]. Аллергическое поражение желудочно-кишечного тракта встречается по данным разных исследователей у 32–60% больных, имеющих молочную аллергию. Острые реакции в виде анафилаксии встречаются значительно реже, но прогностически — это наиболее опасные проявления АБКМ. Поражения респираторного тракта проявляются и в виде аллергического ринита, и в виде бронхиальной астмы при участии IgE-зависимых механизмах. Особой формой молочной аллергии является синдром Хейнера, или болезнь молочных прецепитинов, обусловленная не-IgE-механизмами [4, 5].

Острую реакцию гиперчувствительности могут вызывать не только IgE, но и свободные легкие цепи иммуноглобулинов (Immunoglobulin light chains, IgLC) (рис. 1).

Схема формирования гиперчувствительности немедленного типа

Хорошо изучен путь формирования гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ) с образованием IgE. Для синтеза IgE необходима кооперация макрофагов, T- и B-лимфоцитов. Антигены поступают через слизистые дыхательных путей и ЖКТ, а также через кожу и взаимодействуют с макрофагами, которые перерабатывают и представляют его T-лимфоцитам. Под действием цитокинов, высвобождаемых T-лимфоцитами, B-лимфоциты активируются и превращаются в плазматические клетки, синтезирующие IgE.

Синтезированные в организме IgE-антитела связываются преимущественно с тучными клетками или базофилами крови. IgE связываются с высокоафинными рецепторами (FcRI), экспрессированными на поверхности тучных клеток к Fc-фрагменту эпсилон-цепей. На поверхности тучной клетки одновременно присутствуют IgE, направленные против разных антигенов. На одной тучной клетке может находиться от 5000 до 500 000 молекул IgE.

Высвобождение медиаторов из тучных клеток не приводит к разрушению самой клетки. В аллергических реакциях немедленного типа участвуют и цитокины. При IgE-зависимой активации антиген должен соединиться, по крайней мере, с двумя молекулами IgE на поверхности тучной клетки, поэтому антигены, несущие один участок связывания с антителом, не активируют тучные клетки. Образование комплекса между антигеном и несколькими молекулами IgE на поверхности тучной клетки активирует ферменты, связанные с мембраной, в том числе фосфолипазу C, метилтрансферазы и аденилатциклазу. Активация фосфолипазы A2 приводит к образованию арахидоновой кислоты. Медиаторы тучных клеток обладают хемотаксической и ферментативной активностью. Помимо медиаторов воспаления в тучных клетках образуется супероксидный анион-радикал, который также играет важную роль в патогенезе аллергических реакций [1].

Недавние исследования продемонстрировали, что IgLC могут вызывать аллергический ответ, подобный IgE [9].

На первых этапах аллергической реакции этот тип реакции напоминает IgE-зависимую реакцию, но после трансформации В-лимфоцита в плазматическую клетку происходит синтез не IgE-антител, а образуются короткие легкие цепи иммуноглобулинов (lambda- и kappa-IgLC). Они воздействуют через пока нерасшифрованный рецептор на мембране тучной клетки с последующей активацией всего процесса дегрануляции. Формирующиеся под влиянием медиаторов клинические симптомы подобны IgE-зависимым проявлениям аллергии [10].

Передача антигенспецифичных IgLC наивным мышам приводит к появлению кожного отека и острому бронхоспазму при проведении провокационной интраназальной пробы [11]. Удаление CD4+CD25+ у мышей при формировании оральной толерантности к сывороточным белкам приводит к изменению реакции с IgE-зависимого механизма на IgLC-зависимый [12]. Выявлено важное значение повышения уровня lambda- и kappa-IgLC в сыворотке крови для формирования атопического дерматита и аллергического ринита у детей [13]. У больных с не-IgE-зависимым аллергическим ринитом было обнаружено повышение уровня lambda- и kappa-IgLC концентрации в назальном секрете. В недавнем исследовании Schouten et al. (2010) была показана диагностическая роль определения IgLC у детей с пищевой аллергией с подтвержденной по DBPCFC (Double-blind Placebo-controlled Food Challenge — двойная слепая плацебо-контролируемая пищевая провокация) [9].

B. van Esch (2011) выдвинута гипотеза о том, что гастроинтестинальные проявления ПА обусловлены увеличенным уровнем IgLC. Кроме того, именно казеиновая фракция белков коровьего молока преимущественно стимулирует не-IgE-зависимый механизм освобождения биологически активных веществ из тучных клеток, в то время как сывороточные белки коровьего молока имеют преимущественно IgE-зависимый путь. По мнению ряда исследователей, определение lambda- и kappa-IgLC в ближайшее время можно будет рассматривать как новый биологический маркер пищевой аллергии [14].

Жалобы родителей на аллергию к коровьему молоку колеблются в диапазоне от 1% до 17,5% у детей до 5 лет, от 1% до 13,5% у детей 5–16 лет и от 1% до 4% у взрослых [6]. АБКМ диагностируется у 1,9% детей финской популяции, у 2,22% в исследовании в Дании, у 2,24% в Нидерландах и у 4,9% в Норвегии. Согласно результатам проведенного мультицентрового исследования в Германии (1995–2008 гг.) частота АБКМ постепенно с возрастом уменьшается и составляет 4% к 2 годам и меньше чем 1% к 10 годам. Эти данные были получены на основании наблюдения за 1314 детьми с рождения и до 13 лет. Обследовались дети многократно (в возрасте 2, 5, 7, 10 и 13 лет) [15].

С возрастом у детей, имеющих аллергию к белкам коровьего молока, происходит формирование толерантности. Процесс формирования толерантности сложный, и механизм, лежащий в его основе, до конца остается неясным, несмотря на большое количество исследований, посвященных этому процессу. Толерантность — это способность переносить пищу в результате естественного процесса угасания иммунопатологической реакции на пищу или после периода времени, прошедшего с момента прекращения проведенной иммунотерапии. Не следует путать толерантность и десенсибилизацию. Десенсибилизация у больных с пищевой аллергией — это способность переносить аллерген после приема регулярных доз (например, в результате аллергенспецифической иммунотерапии). Этот процесс может быть временным и обратимым и опосредован изменениями в эффекторных клетках.

У большинства детей из группы риска по формированию аллергических заболеваний (отягощенная наследственность по аллергическим заболеваниям) существует шанс реализовать свою предрасположенность в виде пищевой аллергии. Во время беременности соотношение типов хелперных клеток Th1/Th2 у матери (даже не имеющей какие-либо проявления аллергии!) направлено в сторону Тh2-хелперов, что сокращает риск Тh1-ассоциированного отторжения плаценты. Иммунная система сохраняет доминанту Тh2-хелперов и поддерживает продукцию IgE на протяжении раннего детского возраста. Под воздействием генетических и внешних факторов у некоторых детей нарушается баланс между Тh1- и Тh2-хелперами. Суть вышеописанного феномена заключается в том, что равновесие между транскрипционными сетями, которые определяют Т-клеточное взаимодействие, отклоняется в сторону Тh2-дифференциации. Внешние факторы, такие как раннее поступление чужеродного антигена и собственная флора кишечника, влияют на это равновесие посредством особых механизмов врожденного и приобретенного иммунитета [16–18].

Незрелость иммунной системы в сочетании с формирующимся на первом году жизни кишечным барьером считается фактором риска для развития аллергической реакции на пищевые аллергены, если они введены в рацион слишком рано [1–21]. С другой стороны, поступление антигенов оральным путем важно для созревания и «тренировки» иммунной системы слизистых оболочек [22, 23].

Существует неустойчивый баланс между необходимостью исключения белков, чтобы предотвратить раннюю сенсибилизацию, и необходимостью введения белков для формирования оральной толерантности.

10 лет клинических исследований показали, что и частичные сывороточные, и высокогидролизные смеси эффективны в предотвращении формирования аллергии на коровье молоко у детей из группы риска [24–28].

Профилактический эффект частично гидролизных сывороточных смесей (pWH) возможно связан с индукцией оральной толерантности сывороточными белками (рис. 2). Частично расщепленные белки могут проникать в собственную пластинку слизистой ЖКТ, «захватываться» толерогенными CD103+ дендритными клетками (Dendritic cells, DC) в собственной пластинке слизистой или в просвете кишечника (рис. 2, a), а затем CD103+ DC с захваченными антигенами мигрируют в мезентериальные лимфоузлы (MLN) (рис. 2, b). Возможен вариант, когда антигены проникают через М-клетки пейеровых бляшек и транспортируются к местным дендритным клеткам (рис. 2, c).

Схема формирования иммунного ответа при пищевой аллергии

Интестинальные дендритные клетки имеют особо важное значение, поскольку толерогенные дендритные клетки формируют связь между врожденной и адаптивной иммунной системой и обеспечивают индукцию этих регуляторных Т-клеток. В кишечнике было обнаружено несколько подклассов дендритных клеток с регуляторными функциями. Обычные CD11c+CD11b+ миелоидные дендритные клетки и CD11c+B220+ плазмацитоидные дендритные клетки обладают уникальными регуляторными функциями в кишечнике и могут способствовать развитию оральной толерантности [29, 30].

Значительная доля дендритных клеток в собственной пластинке слизистой кишечника и мезентериальных лимфоузлах экспрессирует интегриновый антиген CD103 [31, 32] и с большой вероятностью маркирует блуждающие клетки из собственной пластинки слизистой. И у человека, и у мышей CD103+ DC вызывают дифференциацию Foxp3+-регуляторных T-клеток за счет механизмов с участием TGF-β и ретиноевой кислоты, поступающей с пищей [33–35]. Недавно было высказано предположение о роли CD103+ DC в формировании толерантности [36].

Оральная толерантность, вызванная рWH, приводит к индукции регуляторных T-клеток (Treg) или Th1-клеток, к снижению относительного числа Th2-клеток в MLN, таким образом изменяя аллергический фенотип. В MLN антиген презентируется наивным Т-клеткам и происходит индукция их пролиферации, дифференциации или формируется состояние анергии [37]. Treg и T-эффекторы скапливаются в собственной пластинке слизистой, где они могут участвовать в эффекторном иммунном ответе, направленном против специфичных антигенов (рис. 2, d). В экспериментальных работах толерантность, вызванная рWH, была связана с увеличением процентной доли Foxp3+ Treg и CD103+ DC в MLN. Толерогенные дендритные клетки, такие как CD103+ DC, известны своей способностью индуцировать Foxp3+ Treg, супрессоры активации эффекторных клеток, после взаимодействия с наивными Т-клетками [38].

У детей с пищевой аллергией в мезентериальных лимфоузлах после контакта антигенпредставляющей клетки и наивной Th-клетки происходит индукция Th2-клеток с последующей активацией В-лимфоцита, трансформацией его в плазматическую клетку и синтезом не блокирующих антител класса IgG, а антител класса IgE (рис. 2, f). Помимо IgE-антител плазматические клетки начинают синтезировать в большом количестве IgLC.

В случае сформированной толерантности в экспериментальной модели на мышах было показано, что происходит повышение уровня IgLC наряду с увеличением уровня IgG-антител (рис. 2, h). Этот факт позволяет рассматривать образование IgLC не только как один из механизмов, вызывающих не-IgE-зависимую дегрануляцию тучных клеток и базофилов крови, но и как один из важнейших этапов формирования толерантности при АБКМ.

Специальная смесь неперевариваемых олигосахаридов, которая структурно и функционально имитирует свойства неперевариваемых углеводов, в избытке содержащихся в грудном молоке, улучшает вызванную рWH-толерантность (рис. 2, e). Медиаторы эпителия, такие как ретиноевая кислота (RA) и TGF-β, могут косвенно способствовать этому эффекту, поскольку они индуцируют CD103+ DC [39, 40].

Детские молочные смеси с добавлением неперевариваемых олигосахаридов, содержащие нейтральные короткие галактоолигосахариды (scGOS) и фруктоолигосахариды с длинными цепями (lcFOS) в соотношении 9:1, а также смеси scGOS/lcFOS в сочетании с пектиновыми кислыми олигосахаридами (AOS) в соотношении 9:1:1 (смесь GFA), были разработаны для структурной и функциональной имитации некоторых свойств олигосахаридов человеческого молока, поддерживающих здоровье и иммунитет. Ранее проведенные исследования показали, что смесь GFA вызывает функциональную супрессию с участием регуляторных T-клеток [41, 42].

На основании данных, полученных на животных и изученных у человека, сделано предположение, что неперевариваемые олигосахариды могут выполнять поддерживающую функцию в развитии оральной толерантности к белкам коровьего молока. Также ожидалось, что смеси GFA поддержат развитие популяций толерогенных дендритных клеток и регуляторных T-клеток [43–54].

Таким образом, оральная толерантность, вызванная рWH, приводит к индукции регуляторных T-клеток (Treg) или Th1-клеток, к снижению относительного числа Th2-клеток в MLN, изменяя аллергический фенотип [55].

Специальная смесь неперевариваемых олигосахаридов галактоолигосахаридов (scGOS) и фруктоолигосахаридов с длинными цепями (lcFOS) в соотношении 9:1 (GFA), в избытке содержащихся в грудном молоке, улучшают вызванную рWH-толерантность.

Медиаторы эпителия, такие как ретиноевая кислота и TGF-β, могут косвенно способствовать этому эффекту, поскольку они индуцируют толерогенные CD103+ DC [56, 57].

В 1976 г. канадский педиатр J. Gerrard, отмечая низкую распространенность аллергии среди коренных народов северной Канады, предположил, что высокая распространенность аллергии среди белого канадского населения является следствием малого количества перенесенных в детстве инфекционных заболеваний. Его статья, однако, вызвала мало интереса. В 1989 году британский эпидемиолог D. Strachan обратил внимание на то, что дети, имевшие старших братьев или сестер, были менее склонны к развитию проявлений сенной лихорадки во взрослом возрасте по сравнению со старшими детьми. Он предположил, что причиной этого могло быть защитное влияние инфекций, переносимых старшими детьми. Сообщение вызвало большой резонанс, и возник термин «гигиеническая гипотеза». С тех пор многие исследования подтвердили наличие обратной взаимосвязи между количеством старших братьев и сестер и склонностью к развитию аллергии. В настоящее время «гигиеническая» гипотеза сменилась гипотезой «microbial deprivation», т. е. недостаточная микробная колонизация с рождения как фактор риска развития аллергических и аутоиммунных заболеваний [58, 59].

Микробная флора кишечника является необходимым условием для развития оральной толерантности. Данные, посвященные роли микробиоты в формировании пищевой толерантности, многочисленны, но противоречивы. По мнению согласительного документа Всемирной аллергологической организации (Clinical Use of Probiotics in Pediatric Allergy, CUPPA): A World Allergy Organization Position Paper (2012), несмотря на обилие литературы, посвященной исследованию роли пробиотиков, наши знания о роли и значении микробиоты в формировании заболеваний пребывают по-прежнему в зачаточном состоянии. Существует необходимость фундаментальных исследований микробиоты у человека. В будущем фундаментальные исследования должны быть направлены на изучение клинического и в том числе профилактического эффекта пробиотиков не только при аллергических заболеваниях [60].

Основные перспективы с ускорением формирования толерантности у детей с АБКМ в основном связывают с использованием различных методов аллергенспецифической иммунотерапии как с нативными белками, так и с модифицированными аллергенами. Возможно использование TLR9-агонистов в качестве добавки в смеси для искусственного вскармливания с целью изменения вектора иммунологического ответа с Th2-фенотипа на Th1-фенотип.

Формирование толерантности к белкам коровьего молока у детей с пищевой аллергией сложный и до конца не изученный процесс. Безусловно, существуют различные иммунологические механизмы толерантности, приводящие к переносимости белков коровьего молока. У подавляющего большинства детей с АБКМ рано или поздно формируется пищевая толерантность. На сегодняшний день отсутствуют общепризнанные иммунологические предикторы формирующейся пищевой толерантности, и врач в своей практической работе вынужден ориентироваться в основном на клинические признаки переносимости коровьего молока. Дальнейшие исследования в области изучения механизмов формирования пищевой толерантности позволят персонифицировать длительность элиминационной диеты и эффективность проводимого лечения детей с пищевой аллергией.

Литература

  1. Пищевая аллергия. Рук-во для врачей. Под ред. А. А. Баранова. М. Педиатръ, 2013.
  2. Диагностика и лечение аллергии к белкам коровьего молока у детей грудного и раннего возраста: практические рекомендации / Союз педиатров России и др. Под ред. А. А. Баранова и др. М.: ПедиатрЪ, 2014. 48 с.
  3. Атопический дерматит: руководство для врачей под ред. Л. С. Намазовой-Барановой. М.: ПедиатрЪ, 2014. 72 с.
  4. Новик Г. А. Пищевая аллергия у детей раннего возраста // Лечащий Врач. 2011, № 4, с. 54–61.
  5. Новик Г. А., Ткаченко М. А. Гастроинтестинальные проявления пищевой аллергии у детей // Лечащий Врач. 2012, № 1, с. 16–25.
  6. World Allergy Organization (WAO). Diagnosis and Rationale for Action against Cow_s Milk Allergy (DRACMA) Guidelines // Pediatr Allergy Immunol. 2010, 21 (Suppl. 21): 1–125.
  7. Diagnostic approach and management of cow’s-milk protein allergy in infants and children: ESPGHAN GI committee practical guidelines // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 2012.
  8. Guidelines for the Diagnosis and Management of Food Allergy in the United States: Report of the NIAID-Sponsored Expert Panel // J. Allergy Clin. Immunol. 2010, 126 (6).
  9. Powe D. G., Kormelink T. G., Sisson M., Blokhuis B. J., Kramer M. F., Jones N. S., Redegeld F. A. Evidence for the involvement of free light chain immunoglobulins in allergic and nonallergic rhinitis // J Allergy Clin Immunol. 2010, 126, 677–678.
  10. Redegeld F. A., van der Heijden M. W., Kool M., Heijdra B. M., Garssen J., Kraneveld A. D., Van Loveren H., Roholl P., Saito T., Verbeek J. S., Claassens J., Koster A. S., Nijkamp F. P. Immunoglobulin-free light chains elicit immediate hypersensitivity-like responses // Nat Med. 2002, 8: 694–701.
  11. Kraneveld A. D., Kool M., van Houwelingen A. H., Roholl P., Solomonи A., Postma D. S., Nijkamp F. P., Redegeld F. A. Elicitation of allergic asthma by immunoglobulin free light chains // Proc Natl Acad Sci USA. 2005, 102: 1578–1583.
  12. Garssen J., van Esch B. C., Schouten B., Blokhuis B. R., Hofman G. A., Boon L., Knippels L. M., Willemsen L. E., Redegeld F. A. Depletion of CD4 (+)CD25 (+) T cells switches the wheyallergic response from immunoglobulin E- to immunoglobulin free light chain-dependent // Allergy and Clinical Immunology. 2010. 40 (9): 1414–1421.
  13. Schouten B., van Esch B. C., van Thuijl A. O., Blokhuis B. R., Groot Kormelink T., Hofman G. A., Moro G. E., Boehm G., Arslanoglu S., Sprikkelman A. B., Willemsen L. E., Knippels L. M., Redegeld F. A., Garssen J. Contribution of IgE and immunoglobulin free light chain in the allergic reaction to cow’s milk proteins // J Allergy Clin Immunol. 125: 1308–1314.
  14. Betty van Esch. Cow’s milk allergy. Avoidance versus tolerance: new concepts for allergy management. 2011, Utrecht, the Netherlands.
  15. Matricardi P. M., Bockelbrink A., Beyer K., Keil T., Niggemann B., Gruber C., Wahn U., Lau S. Primary versus secondary immunoglobulin E sensitization to soy and wheat in the Multi-Centre Allergy Study cohort // Clin Exp Allergy. 2008, 38: 493–500.
  16. Mowat A. M. Anatomical basis of tolerance and immunity to intestinal antigens // Nat Rev Immunol. 2003, 3: 331–341.
  17. Iliev I. D., Matteoli G., Rescigno M. The yin and yang of intestinal epithelial cells in controlling dendritic cell function // J Exp Med. 2007, 204: 2253–2257.
  18. Iliev I. D., Spadoni I., Mileti E., Matteoli G., Sonzogni A., Sampietro G. M., Foschi D., Caprioli F., Viale G., Rescigno M. Human intestinal epithelial cells promote the differentiation of tolerogenic dendritic cells // Gut. 2009. 58: 1481–1489.
  19. Groschwitz K. R., Hogan S. P. Intestinal barrier function: molecular regulation and disease pathogenesis // J Allergy Clin Immunol. 2009, 124: 3–20; quiz 21–22.
  20. Heyman M., Desjeux J. F. Cytokine-induced alteration of the epithelial barrier to food antigens in disease // Ann N Y Acad Sci. 2000, 915: 304–311.
  21. O’Connell E. J. Pediatric allergy: a brief review of risk factors associated with developing allergic disease in childhood // Ann Allergy Asthma Immunol. 2003, 90: 53–58.
  22. Kraehenbuhl J. P., Neutra M. R. Transepithelial transport and mucosal defence II: secretion of IgA // Trends Cell Biol. 1992, 2: 170–174.
  23. Menezes J. S., Mucida D. S., Cara D. C., Alvarez-Leite J. I., Russo M., Vaz N. M., de Faria A. M. Stimulation by food proteins plays a critical role in the maturation of the immune system // Int Immunol. 2003, 15: 447–455.
  24. Von Berg A., Koletzko S., Grubl A., Filipiak-Pittroff B., Wichmann H. E., Bauer C. P., Reinhardt D., Berdel D. The effect of hydrolyzed cow’s milk formula for allergy prevention in the first year of life: the German Infant Nutritional Intervention Study, a randomized doubleblind trial // J Allergy Clin Immunol. 2003, 111: 533–540.
  25. Zeiger R. S., Heller S. The development and prediction of atopy in high-risk children: follow-up at age seven years in a prospective randomized study of combined maternal and infant food allergen avoidance // J Allergy Clin Immunol. 1995, 95: 1179–1190.
  26. Halken S., Hansen K. S., Jacobsen H. P., Estmann A., Faelling A. E., Hansen L. G., Kier S. R., Lassen K., Lintrup M., Mortensen S., Ibsen K. K., Osterballe O., Host A. Comparison of a partially hydrolyzed infant formula with two extensively hydrolyzed formulas for allergy prevention: a prospective, randomized study // Pediatr Allergy Immunol. 2000, 11: 149–161.
  27. Chan Y. H., Shek L. P., Aw M., Quak S. H., Lee B. W. Use of hypoallergenic formula in the prevention of atopic disease among Asian children // J Paediatr Child Health. 2002, 38: 84–88.
  28. Vandenplas Y., Hauser B., Van den Borre C., Clybouw C., Mahler T., Hachimi-Idrissi S., Deraeve L., Malfroot A., Dab I. The long-term effect of a partial whey hydrolysate formula on the prophylaxis of atopic disease // Eur J Pediatr. 1995, 154: 488–494.
  29. Goubier A., Dubois B., Gheit H., Joubert G., Villard-Truc F., Asselin-Paturel C., Trinchieri G., Kaiserlian D. Plasmacytoid dendritic cells mediate oral tolerance // Immunity. 2008, 29: 464–475.
  30. Min S. Y., Park K. S., Cho M. L., Kang J. W., Cho Y. G., Hwang S. Y., Park M. J., Yoon C. H., Min J. K., Lee S. H., Park S. H., Kim H. Y. Antigen-induced, tolerogenic CD11c+, CD11b+ dendritic cells are abundant in Peyer’s patches during the induction of oral tolerance to type II collagen and suppress experimental collagen-induced arthritis // Arthritis Rheum. 2006, 54: 887–898.
  31. Johansson-Lindbom B., Svensson M., Pabst O., Palmqvist C., Marquez G., Forster R., Agace W. W. Functional specialization of gut CD103+ dendritic cells in the regulation of tissue-selective T cell homing // J Exp Med. 2005, 202: 1063–1073.
  32. Jaensson E., Uronen-Hansson H., Pabst O., Eksteen B., Tian J., Coombes J. L., Berg P. L., Davidsson T., Powrie F., Johansson-Lindbom B., Agace W. W. Small intestinal CD103+ dendritic cells display unique functional properties that are conserved between mice and humans // J Exp Med. 2008, 205: 2139–2149.
  33. Benson M. J., Pino-Lagos K., Rosemblatt M., Noelle R. J. All-trans retinoic acid mediates enhanced T reg cell growth, differentiation, and gut homing in the face of high levels of co-stimulation // J Exp Med. 2007, 204: 1765–1774.
  34. Coombes J. L., Siddiqui K. R., Arancibia-Carcamo C. V., Hall J., Sun C. M., Belkaid Y., Powrie F. A functionally specialized population of mucosal CD103+ DCs induces Foxp3+ regulatory T cells via a TGF-beta and retinoic acid-dependent mechanism // J Exp Med. 2007, 204: 1757–1764.
  35. Sun C. M., Hall J. A., Blank R. B., Bouladoux N., Oukka M., Mora J. R., Belkaid Y. Small intestine lamina propria dendritic cells promote de novo generation of Foxp3 T reg cells via retinoic acid // J Exp Med. 2007. 204: 1775–1785.
  36. Matteoli G., Mazzini E., Iliev I. D., Mileti E., Fallarino F., Puccetti P., Chieppa M., Rescigno M. CD103+ dendritic cells express indoleamine 2,3-dioxygenase which influences T regulatory/T effector cell balance and oral tolerance induction // Gut. 2010, 59: 595–604.
  37. Chehade M., Mayer L. Oral tolerance and its relation to food hypersensitivities // J Allergy Clin Immunol. 2005, 115: 3–12; quiz 13.
  38. Mowat A. M. Anatomical basis of tolerance and immunity to intestinal antigens // Nat Rev Immunol. 2003, 3: 331–341.
  39. Iliev I. D., Matteoli G., Rescigno M. The yin and yang of intestinal epithelial cells in controlling dendritic cell function // J Exp Med. 2007, 204: 2253–2257.
  40. Iliev I. D., Spadoni I., Mileti E., Matteoli G., Sonzogni A., Sampietro G. M., Foschi D., Caprioli F., Viale G., Rescigno M. Human intestinal epithelial cells promote the differentiation of tolerogenic dendritic cells // Gut. 2009, 58: 1481–1489.
  41. Van’t Land B., Schijf M., van Esch B. C., van Bergenhenegouwen J., Bastiaans J., Schouten B., Boon L., Garssen J. Regulatory T-cells have a prominent role in the immune modulated vaccine response by specific oligosaccharides // Vaccine. 2010, 28: 5711–5717.
  42. Schouten B., van Esch B. C., Hofman G. A., Boon L., Knippels L. M., Willemsen L. E., Garssen J. Oligosaccharide-induced whey-specific CD25 (+) regulatory T-cells are involved in the suppression of cow milk allergy in mice // J Nutr. 2010, 140: 835–841.
  43. Van’t Land B., Schijf M., van Esch B. C., van Bergenhenegouwen J., Bastiaans J., Schouten B., Boon L., Garssen J. Regulatory T-cells have a prominent role in the immune modulated vaccine response by specific oligosaccharides // Vaccine. 2010, 28: 5711–5717.
  44. Schouten B., van Esch B. C., Hofman G. A., Boon L., Knippels L. M., Willemsen L. E., Garssen J. Oligosaccharide-induced whey-specific CD25 (+) regulatory T-cells are involved in the suppression of cow milk allergy in mice // J Nutr. 2010, 140: 835–841.
  45. Haarman M., Knol J. Quantitative real-time PCR analysis of fecal Lactobacillus species in infants receiving a prebiotic infant formula // Appl Environ Microbiol. 2006, 72: 2359–2365.
  46. Fanaro S., Boehm G., Garssen J., Knol J., Mosca F., Stahl B., Vigi V. Galactooligosaccharides and long-chain fructo-oligosaccharides as prebiotics in infant formulas: a review // Acta Paediatr Suppl. 2005, 94: 22–26.
  47. Fanaro S., Jelinek J., Stahl B., Boehm G., Kock R., Vigi V. Acidic oligosaccharides from pectin hydrolysate as new component for infant formulae: effect on intestinal flora, stool characteristics, and pH // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2005, 41: 186–190.
  48. Boehm G., Stahl B., Jelinek J., Knol J., Miniello V., Moro G. E. Prebiotic carbohydrates in human milk and formulas // Acta Paediatr Suppl. 2005, 94: 18–21.
  49. Arslanoglu S., Moro G. E., Schmitt J., Tandoi L., Rizzardi S., Boehm G. Early dietary intervention with a mixture of prebiotic oligosaccharides reduces the incidence of allergic manifestations and infections during the first two years of life // J Nutr. 2008, 138: 1091–1095.
  50. Moro G., Arslanoglu S., Stahl B., Jelinek J., Wahn U., Boehm G. A mixture of prebiotic oligosaccharides reduces the incidence of atopic dermatitis during the first six months of age // Arch Dis Child. 2006, 91: 814–819.
  51. Van Hoffen E., Ruiter B., Faber J., M’Rabet L., Knol E. F., Stahl B., Arslanoglu S., Moro G., Boehm G., Garssen J. A specific mixture of short-chain galacto-oligosaccharides and long-chain fructo-oligosaccharides induces a beneficial immunoglobulin profile in infants at high risk for allergy // Allergy. 2009, 64: 484–487.
  52. Vos A. P., van EschB. C., Stahl B., M’Rabet L., Folkerts G., Nijkamp F. P., Garssen J. Dietary supplementation with specific oligosaccharide mixtures decreases parameters of allergic asthma in mice // Int Immunopharmacol. 2007, 7: 1582–1587.
  53. Vos A. P., Knol J., Stahl B., M’Rabet L., Garssen J. Specific prebiotic oligosaccharides 231. Summarizing discussion modulate the early phase of a murine vaccination response // Int Immunopharmacol. 2010, 10: 619–625.
  54. Gruber C., van Stuijvenberg M., Mosca F., Moro G., Chirico G., Braegger C. P., Riedler J., Boehm G., Wahn U. Reduced occurrence of early atopic dermatitis because of immunoactive prebiotics among low-atopy-risk infants // J Allergy Clin Immunol. 2010, 126: 791–797.
  55. Mowat A. M. Anatomical basis of tolerance and immunity to intestinal antigens // Nat Rev Immunol. 2003, 3: 331–341.
  56. Iliev I. D., Matteoli G., Rescigno M. The yin and yang of intestinal epithelial cells in controlling dendritic cell function // J Exp Med. 2007, 204: 2253–2257.
  57. Iliev I. D., Spadoni I., Mileti E., Matteoli G., Sonzogni A., Sampietro G. M., Foschi D., Caprioli F., Viale G., Rescigno M. Human intestinal epithelial cells promote the differentiation of tolerogenic dendritic cells // Gut. 2009, 58: 1481–1489.
  58. Strachan D. P. Hay fever, hygiene, and household size». BMJ. 1989. 299 (6710): 1259–1260. doi: 10.1136/bmj.299.6710.1259. PMC 1838109. PMID 2513902. // www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1838109/.
  59. Brooks C., Pearce N., Douwes J. The hygiene hypothesis in allergy and asthma: an update // Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2013, 13: 70–77.
  60. Clinical Use of Probiotics in Pediatric Allergy (CUPPA): A World Allergy Organization Position Paper // WAO Journal. 2012; 5: 148–167.

Г. А. Новик, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО СПбГПМУ МЗ РФ, Санкт-Петербург

Контактная информация: ga_novik@mail.ru