Возможности нефропротективной терапии при хронической болезни почек

Переход в новое тысячелетие ознаменовался качественным прорывом медицинской науки в сфере менеджмента острых состояний, но весьма тяжелой ситуацией на фронте борьбы с заболеваниями хроническими. Сегодня хронические болезни сердца, легких, почек и различные их сочетания диагностированы у каждого второго жителя планеты. Пандемия хронических неинфекционных заболеваний каждый год уносит миллионы жизней, а также значительно снижает качество жизни пациентов, отражается на их трудоспособности и повышает необходимость высокозатратного лечения. Хроническая болезнь почек (ХБП) вносит значимый вклад в общую печальную статистику по причине своей широкой распространенности, высокой смертности пациентов и неизбежности применения на поздних стадиях дорогостоящих методов заместительной терапии – диализа и пересадки почки [1, 2].

Многие годы ХБП оставалась в тени других социально значимых заболеваний, и серьезность проблемы сильно недооценивалась. Данные крупных эпидемиологических исследований, вышедших на рубеже XX и XXI веков (NHANES [3] и др.), выявили высокую частоту почечной дисфункции в популяции и вызвали волну новых исследований и активный поиск терапевтических и профилактических методов борьбы с ХБП. Ускорению темпов изучения заболевания также поспособствовало истощение возможностей диализных служб, которые перестали справляться с растущим притоком пациентов с терминальной почечной недостаточностью. Так, по данным Регистра Российского диализного общества, количество пациентов, нуждающихся в заместительной почечной терапии, ежегодно увеличивается на 10,5%, а ее стоимость на одного диализного больного в 100 раз превышает подушевой норматив Программы государственных гарантий. Немаловажно, что средний возраст таких пациентов составляет всего 47 лет, то есть, мишенью ХБП часто являются именно молодая и трудоспособная часть населения [1].

Медицинская наука и фармакология еще в конце прошлого века заложила основы для разработки эффективных и доступных методов профилактики, позволяющих значительно замедлить прогрессирование ХБП, снизить риск развития осложнений и затраты на лечение. С тех пор концепция нефропротекции продолжает развиваться, находить все больше подтверждений своей эффективности, безопасности и применимости для подавляющего большинства пациентов с почечной патологией, независимо от ее причины.

Распространенность хронической болезни почек

Распространенность ХБП сопоставима с такими социально значимыми заболеваниями, как гипертоническая болезнь, сахарный диабет, ожирение и метаболический синдром, и, согласно данным эпидемиологических исследований, во взрослой популяции составляет 14,3 %. В группах высокого риска, у пациентов с диагностированной артериальной гипертензией, сахарным диабетом, сердечно-сосудистыми заболеваниями, этот показатель уже превышает 36,1%, что не удивительно, с учетом того, что именно гипертензивная нефропатия, диабетическая болезнь почек, наравне с почечными заболеваниями, чаще всего лежат в основе ХБП [4].

В России признаки хронической болезни почек отмечаются более чем у трети больных с хронической сердечной недостаточностью. Снижение функции почек выявляется у 36% пациентов старше 60 лет и 16% лиц трудоспособного возраста, а при наличии сердечно?сосудистых заболеваний частота возрастает до 26% [2]. Эпидемиологические данные заставляют пересмотреть традиционное представление об относительной редкости ХБП и подчеркивают актуальность поиска эффективных средств для профилактики развития и прогрессирования этого заболевания.

Связь ХБП и сердечно-сосудистых заболеваний: кардиоренальный континуум

В патогенезе ХБП значимую роль играют сердечно-сосудистые изменения, которые являются доминирующей причиной смертности в данной популяции пациентов [5]. В свою очередь, снижение функции почек, сопряженное с многочисленными метаболическими и гемодинамическими сдвигами, вызывает ускоренное развитие сердечно-сосудистой патологии. Нарушение функции почек усиливает неблагоприятное влияние на кардиоваскулярную систему традиционных факторов риска (повышение АД и уровня холестерина крови, нарушения углеводного обмена), и привносит собственный, ренальный, спектр факторов риска (альбуминурия/протеинурия, системное воспаление, оксидативный стресс, анемия, гипергомоцистеинемия) [1, 6, 7].

На сегодняшний день ХБП признана существенным фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, что отражено в международных рекомендациях по патологии сердечно-сосудистой системы и ХБП [6, 8-12]. Риск смерти у пациентов на заместительной почечной терапии вследствие сердечно-сосудистых заболеваний в десятки раз выше, чем в общей популяции, что связано с резким ускорением процессов сосудистого повреждения. Проблема поражения сердечно-сосудистой системы касается и пациентов с начальным и умеренными снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Так, исследования продемонстрировали значительное увеличение распространенности сердечно-сосудистых заболеваний при снижении СКФ или увеличении уровня сывороточного креатинина [6, 13, 14].

Таким образом, дисфункции почек и изменения сердечно-сосудистой системы тесно взаимосвязаны и выстраиваются по типу обратной связи. Почка может выступать как орган-мишень для действия большинства известных факторов сердечно-сосудистого риска, и в то же время активно вмешиваться в формирование системных метаболических и сосудистых патологических процессов, генерируя традиционные и нетрадиционные факторы риска, тем самым, замыкая сложный патогенетический круг [6].

Ренальные факторы сердечно-сосудистого риска, которые зачастую определяют прогноз, тем не менее, остаются малоизвестными и редко контролируются [1]. Это в значительной мере объясняет малую эффективность традиционных методов кардиопротекции у пациентов с ХБП и необходимость их модификации в сторону нефропротекции [1, 2]. Особое значение в данном контексте приобретают препараты, обладающие доказанным кардио-, ангио- и нефропротективным действием.

Концепция хронической болезни почек

В 2002 г. Национальным Почечным Фондом США (National Kidney Foundation — NKF) при участии большой группы экспертов (комитет K/DOQI- Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) в области нефрологии, эпидемиологии и клинической лабораторной диагностики была предложена концепция хронической болезни почек, на сегодняшний день принятая во всем мире. Концепция стала важным шагом в сторону снижения сердечно-сосудистой и общей смертности, увеличения продолжительности жизни населения, а также к снижению расходов на госпитальное лечение осложнений дисфункции почек и проведение заместительной почечной терапии [1, 2].

ХБП, согласно концепции, определяется как наднозологическое понятие, объединяющее всех пациентов с признаками повреждения почек и/или снижением функции, оцениваемой по величине скорости клубочковой фильтрации, которые сохраняются в течение 3 и более месяцев [1].

Критерии диагностики ХБП [1]:

1) наличие любых маркеров повреждения почек:

а) клинико-лабораторных (в первую очередь, повышенной альбуминурии / протеинурии, подтвержденных при повторных исследованиях и сохраняющихся в течение не менее 3 месяцев;

б) необратимых структурных изменений почки, выявленных при лучевом исследовании (например, при УЗИ) или морфологическом исследовании почечного биоптата;

и/или

2) снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) до уровня <60 мл/мин/1,73 м2, сохраняющееся в течение трех и более месяцев.

Таким образом, понятие ХБП складывается из двух составляющих: признаков повреждения почек и снижения СКФ.

Рис 1. Диагностика ХБП в зависимости от состояния функции почек и наличия маркеров повреждения

Суммарный анализ многочисленных публикаций показал, что почечный и кардиоваскулярный прогноз существенно зависит от величины СКФ. Уже в первом варианте классификации ХБП было предложено разделять ее на пять стадий. Дальнейшие исследования показали, что в подгруппе лиц с СКФ от 59 до 45 мл/мин/1,73 м² отмечаются весьма высокие сердечно-сосудистые риски при умеренных темпах прогрессирования ХБП, тогда как у пациентов с градацией СКФ в пределах от 44 до 30 мл/мин/1,73 м² риск развития терминальной почечной недостаточности оказывается выше, чем риск летальных сердечно-сосудистых осложнений, поэтому стадия С3 была разделена на С3а и С3б [1].

Рис 2. Стратификация стадий ХБП по уровню СКФ

Разделение пациентов с ХБП на стадии в зависимости от уровня СКФ предоставляет нефрологам простую и удобную систему координат, которая позволяет оценить риск развития терминальной почечной недостаточности и сердечно-сосудистых осложнений и планировать нефро- и кардиопротективную стратегию при самых разных заболеваниях почек [1].

Данные крупных работ, включая метаанализ более 1.5 млн наблюдений [15], позволили сделать вывод, что риски общей и сердечно?сосудистой смертности, развития терминальной почечной недостаточности, острого повреждения почек и прогрессирования ХБП существенно отличаются в любом диапазоне СКФ в зависимости от уровня мочевой экскреции альбумина. Таким образом, была предложена дополнительная индексация по категориям персистирующей альбуминурии (мг/г) и соотношения альбуминурии/креатинина (САК) (мг/ммоль).

Рис 3. Индексация альбуминурии/протеинурии

Понятие ХБП объединяет достаточно разнородную группу заболеваний, но отражает наличие у них общих факторов риска развития и прогрессирования нефропатий, механизмов формирования нефросклероза и вытекающих отсюда способов первичной и вторичной профилактики. Важно отметить, что постановка диагноза ХБП не отменяет необходимость диагностики конкретного заболевания почек. Выяснение причины развития ХБП и установка нозологического диагноза позволит назначить терапию с учетом причины и патогенеза нарушения функции почек.

Механизмы прогрессирования ХБП и роль РААС

Субстратом хронической почечной недостаточности является нефросклероз, сопровождающийся утратой функциональной ткани почек и ее замещением соединительной тканью. Данные многочисленных исследований свидетельствуют о том, что нефросклероз представляет собой сложный, потенциально обратимый патологический процесс, при котором под действием внешних или функциональных факторов нарушается динамическое равновесие между продукцией и разрушением внеклеточного матрикса. Клеточный состав ткани почек претерпевает существенные изменения (включая гибель почечных клеток), значительно меняются фенотип и функциональные свойства почечных клеток [2].

Критическое уменьшение числа функционирующих нефронов вследствие их необратимой потери или временного выключения является пусковым фактором, вызывающим расстройство саморегуляции почечного кровотока при ХБП, независимо от природы заболевания почек. Перестройка почечного кровотока, связанная со стенозом выносящей артериолы и клубочковой гипертензией, происходит под влиянием ренин-ангиотензиновой системы (РААС).

В почках происходит локальный синтез не только ренина, но всех компонентов РААС – от ангиотензиногена до ангиотензина II. В просвете проксимальных почечных канальцев и в цитоплазме тубулоцитов обнаруживают ангиотензиноген, крупные молекулы которого не могут проникнуть из системного кровотока через базальную мембрану капилляров. Уровень основного эффекторного компонента РААС, ангиотензина II, в просвете проксимальных почечных канальцев примерно в 100 раз выше, чем в крови. Это позволяет говорить о наличии локальной почечной РААС, которая играет ключевую роль в прогрессировании ХБП и является основной точкой приложения нефропротективной терапии [2].

Активация ангиотензиновых рецепторов 1 типа вызывает мощную вазоконстрикцию, повышение системного и клубочкового давления, уменьшение перфузии тубулоинтерстиция. Ангиотензин II повышает проницаемость базальной мембраны капилляров клубочков для белков, активирует выработку воспалительных цитокинов, клеточную пролиферацию и синтез профиброгенных факторов, стимулирует выработку ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1), подавляющего процессы разрушения внеклеточного матрикса.

Хроническая активация локальной РААС (увеличение продукции ангиотензина II и альдостерона) сопровождается развитием клубочковой гипертензии с последующей гибелью клубочков, постепенным снижением фильтрации и ростом протеинурии, потерей электролитов, уменьшением диуреза и появлением признаков хронической почечной недостаточности. Активация РААС ускоряет развитие нефросклероза также за счет увеличения продукции альдостерона, который стимулирует фиброгенез как в сердце, сосудистой стенке, так и в почках.

Таким образом, воздействие на тканевую РААС является значимым преимуществом для нефропротективного препарата и может определить его оптимальный эффект.

Современные принципы и возможности нефропротекции

Понятие «нефропротективная стратегия» включает широкий комплекс мер, направленных на замедление прогрессирования ХБП. Учитывая наличие общих звеньев патогенеза нефросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний и их общий прогноз, нефропротективная стратегия неразрывно связана с кардиопротекцией. Задачей нефро/кардиопротективной стратегии является сохранение функции почек, снижение которой чревато как развитием терминальной почечной недостаточности, так и серьезных сердечно-сосудистых осложнений [2].

Нефропротективная терапия, в узком смысле слова, включает назначение препаратов, обладающих доказанной в ходе крупных проспективных контролируемых исследований способностью достоверно снижать скорость падения функции почек. На сегодняшний день это препараты, подавляющие ренин-ангиотензиновую систему [2].

Важно отметить, что максимально раннее начало нефропротективной терапии обеспечивает ее оптимальный эффект. Для этого необходимо активное выявление людей, страдающих ХБП и нередко считающих себя здоровыми. Согласно данным исследования NHANES [3] менее 5% участников исследования, имеющих 1-2 ст. ХБП знали о наличии у них заболевания почек, тогда как лечение именно на этой стадии могло бы дать наиболее высокие шансы замедлить прогрессирование снижения функции почек или даже добиться его обратного развития [2].

Роль ингибиторов АПФ в нефропротекции

Актуальность проблемы заставляет научное сообщество вести активный поиск новых классов препаратов, воздействующих на РААС, но на сегодняшний день ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) остаются наиболее востребованными в клинической практике лечения сердечно-сосудистых и почечных заболеваний и демонстрируют доказанные органопротективные эффекты [16].

Препараты группы иАПФ блокируют фермент, участвующий в превращении АТ I в АТ II, уменьшая синтез АТ II. Кроме того, они препятствуют деградации брадикинина, что стимулирует образование оксида азота (NO) и вызывает вазодилатацию. Таким образом, механизм действия иАПФ связан с модулированием баланса между вазоконстрикторным, солезадерживающим и гипертрофическим эффектами АТ II и вазодилатирующим и натрийуретическим эффектами брадикинина [17].

Несмотря на то, что основные эффекты иАПФ считаются класс-специфичными, не все препараты данной группы показали равнозначные эффекты в предупреждении сердечно-сосудистых исходов в клинических исследованиях. Эти различия иАПФ могут быть обусловлены разницей в степени ингибирования АПФ в циркулирующей системе, а также тканевых АПФ, участвующих в патогенезе поражения, как почек, так и сердца (с развитием коронарной болезни сердца и острого коронарного синдрома). Именно тканевые эффекты иАПФ обеспечивают длительный органопротективный и гипотензивный эффекты [16].

Степень аффинности к АПФ определяет силу и длительность подавления активности фермента. Сравнение этого показателя у разных представителей класса иАПФ показало, например, что аффинность рамиприлата к АПФ превосходила эналаприлат в 7 раз, а каптоприл – в 47 раз [18]. Примечательно также, что механизм действия рамиприла отличается от других иАПФ более выраженными брадикининовыми эффектами, которые участвуют в вазодилатирующем, вазопротективном, антиишемическом и антиатерогенном эффектах [16].

Рамиприл стал одним из первых иАПФ, подтвердивших кардио-, ангио- и нефропротективные свойства в многочисленных крупных работах.

Рамиприл: предпосылки нефропротективной эффективности

Рамиприл — иАПФ, обеспечивающий защиту всех органов-мишеней при артериальной гипертензии, и имеющий самую обширную доказательную базу клинических исследований, которые достоверно показали его высокую эффективность и безопасность. Оказывая нефропротективный эффект, рамиприл на 24 % снижает риск прогрессирования нефропатии и на 38 % — почечной недостаточности. Его церебропротективное действие позволяет уменьшить риск развития инсульта на 37 % и ишемических атак — на 26%. Благодаря кардиопротективному эффекту препарат на 13 % снижает риск прогрессирования стенокардии, на 20 % — сердечной недостаточности и на 22 % — инфаркта миокарда [19].

Рамиприл обладает самым широким спектром показаний среди иАПФ. Он рекомендован пациентам с артериальной гипертонией, хронической сердечной недостаточностью, заболеваниями периферических артерий, диабетической и недиабетической нефропатией, инфарктом миокарда и инсультом в анамнезе. Органопротективное действие рамиприла является прямым следствием его фармакологических характеристик, а именно его липофильности, которая обеспечивает высокую степень связывания с тканевым АПФ [20]. Сравнение рамиприла с другими иАПФ выявило его высокий потенциал в области улучшения сердечно-сосудистого прогноза. Работа L. Pilote et al [21 проанализировала данные более 7,5 тысяч пациентов в возрасте 65 лет и старше, госпитализированных с инфарктом миокарда и выписанных с назначением иАПФ. Было установлено, что больные группы рамиприла показали наибольшую выживаемость, тогда как прием эналаприла, фозиноприла, каптоприла, квинаприла и лизиноприла сопровождался более высокими показателями смертности.

Рамиприл, как и подавляющее большинство иАПФ, является пролекарством, т. е. для проявления его клинического эффекта требуется трансформация рамиприла в печени с образованием активного метаболита рамиприлата. Высокая активность и большая продолжительность действия рамиприла обусловлены длительным периодом полувыведения рамиприлата – 13–17 часов. Препарат выводится почками на 60% и печенью на 40%, поэтому время полувыведения рамиприла увеличивается при хронической почечной недостаточности, пропорционально снижению клиренса креатинина. Использование препарата возможно при снижении функции почек вплоть до 20 мл/мин х 1,73м2. Для пациентов удобно, что рамиприл может применяться как утром, так и вечером, и вне зависимости от приема пищи [22, 23].

Рамиприл: доказательства клинической эффективности

В спектре показаний к применению рамиприла обращают на себя внимании два уникальных для класса иАПФ пункта, а именно: диабетическая нефропатия и хронические диффузные заболевания почек (недиабетическая нефропатия), а также снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта или «коронарной смерти» у пациентов с ишемической болезнью сердца, включая пациентов, перенесших инфаркт миокарда, чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику, аортокоронарное шунтирование. Возможность применения нефропротектора с доказанной эффективностью и безопасностью у пациентов с сочетанной патологией приобретает высокое значение в эру коморбидности [24–27]. Доказанное снижение риска сосудистых катастроф у данной категорий пациентов является значимым аргументов в пользу назначения рамиприла и широкого его использования в повседневной клинической практике [22].

В пользу высокого потенциала использования рамиприла у больных, перенесших сердечно-сосудистые события или имеющих СД в сочетании с одним из дополнительных факторов риска, свидетельствуют результаты масштабного двойного слепого рандомизированного проспективного исследования НОРЕ (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), в котором приняли участие более 9 тысяч больных [28]. Рамиприл, по сравнению с плацебо, снизил риск сердечно-сосудистой смерти на 26%, общей смертности – на 16 %, острого инфаркта миокарда – на 20%, инсульта – на 32%. Также отмечено достоверное снижение риска случаев внезапной смерти на 21 % [29].

Интересно отметить, что рамиприл уменьшил вероятность неблагоприятных исходов и среди пациентов с почечной недостаточностью (креатинин выше 1,4 мг/дл). Переносимость препарата этими больными была хорошей. Значимого увеличения риска побочных эффектов не было отмечено [30]. Риск прогрессирования нефропатии при лечении рамиприлом снижался на 13 %, развития терминальной почечной недостаточности – на 24 %, всех неблагоприятных почечных исходов, включая потребность в диализе, – на 16 % [31].

Для оценки нефропротективных свойств рамиприла было специально спланировано исследование REIN (The Ramipril Efficacy In Nephropathy), в котором изучалось влияние препарата на состояние функции почек больных тяжелой нефропатией (более 1 г/сут, клиренс креатинина 20–70 мл/мин). Согласно результатам работы, у пациентов с исходной значительной протеинурией терапия рамиприлом показала очень высокую эффективность [32]. Среди больных ненефротической протеинурией (1–3 г/сут) рамиприл уменьшил риск развития терминальной почечной недостаточности на 58 %. На 52 % снизился риск развития выраженной (более 3 г/сут) протеинурии. Потребность в диализе состоялась у 20% больных в группе рамиприла против 70% в группе плацебо. Рамиприл был эффективным в отношении больных как с исходно нормальным уровнем АД, так и с АГ [33]. Интересно, что максимальный эффект препарат показал для пациентов с исходно сохранной СКФ, что лишний раз подтверждает, что раннее начало лечения может обеспечить более выраженное нефропротективное действие [34].

В том же отношении следует отметить знаковое исследование RamiPROT [35], для которого были отобраны пациенты с СКФ более 50 мл/мин и исходной протеинурией от 1 до 3 г/сут. Работа показала дозозависимое нарастание нефропротективного эффекта рамиприла. Примечательно, что если максимальную суточную дозу в 10 мг разбивали на два приема «утро – вечер», то нефропротективный эффект был выше, чем при однократном приеме той же дозы.

Результаты эффективности рамиприла у больных СД были подтверждены и в ряде последующих работ. В исследовании DIABHYCAR (type 2 Diabetes. Hypertension. Cardiovascular Events and Ramipril study) приняли участие почти 5 тысяч больных из 16 стран Европы. 4х летнее наблюдение выявило достоверное уменьшение уровней протеинурии и микроальбуминурии [36]. Снижение микроальбуминурии, как и уровня АД, на фоне приема рамиприла было также показано и в исследовании ATLANTIS (ACE Inhibitor trial to Lower Albuminuria in Normotensive Insulin-dependent Subjects), которое проводилось на больных СД1 [37].

Наиболее крупное исследование рамиприла, проведенное Hsing S.C. с соавт [38], включило 136 266 пациентов с артериальной гипертонией. В результате 6-летнего наблюдения, у больных было зафиксировано достоверное снижение рисков развития терминальной почечной недостаточности, смерти и госпитализации по сердечно-сосудистым причинам. Такие данные делают использование рамиприла у данной категории пациентов обоснованным и правомерным. Дополнительным аргументом в пользу применения рамиприла является наличие в России таких хорошо известных комбинаций, как Хартил Д и Эгипрес, которые могут быть полезны для большинства пациентов с артериальной гипертензией [22].

Заключение

Клиническая и прогностическая значимость хронической болезни почек долгое время оставалась недооцененной медицинским сообществом. Сегодня широкая распространенность ХБП, ее тесная взаимосвязь с сердечно-сосудистыми заболеваниями и масштабный вклад в показатели летальности можно считать убедительно доказанными. Нефропротективная терапия дает врачам и пациентам реальный шанс замедлить прогрессирование патологического процесса и сохранить функцию почек. На сегодняшний день из всех изученных препаратов, влияющих на РААС – ключевое звено патогенеза нарушения ренальных функций, — наиболее перспективным выглядит ингибитор АПФ рамиприл. Благодаря своим фармакологическим свойствам, высокой липофильности и сродством к тканевой АПФ, рамиприл обладает мощным нефро-, а также кардио-, вазо- и церебропротективным эффектами, подтвержденными многочисленными крупными клиническими исследованиями.

Список литературы

1. Хроническая болезнь почек и нефропротективная терапия. Методическое руководство для врачей / ред. Е.М.Шилов / Методическое руководство для врачей. Москва, 2012. – 75с.
2. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению / Рабочая группа членов Правления Научного общества нефрологов России. Коллектив авторов (руководитель группы А.В. Смирнов). // «Издательство «Левша. Санкт-Петербург», 2012. — 51 c.
3. Foley RN, Wang C, Snyder JJ, Collins AJ. Cystatin C levels in U.S. adults, 1988?1994 versus 1999?2002: NHANES. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4(5):965?972
4. Ene-Iordache B, Perico N, Bikbov B, Carminati S, Remuzzi A, Perna A, Islam N, Bravo RF, Aleckovic-Halilovic M, Zou H, Zhang L, Gouda Z, Tchokhonelidze I, Abraham G, Mahdavi-Mazdeh M, Gallieni M, Codreanu I, Togtokh A, Sharma SK, Koirala P, Uprety S, Ulasi I, Remuzzi G. Chronic kidney disease and cardiovascular risk in six regions of the world (ISN-KDDC): a cross-sectional study. Lancet Glob Health. 2016 May;4(5):e307-19. doi: 10.1016/S2214-109X(16)00071-1. PMID: 27102194.
5. United States Renal Date System Report. https://www.usrds.org/annual-data-report/
6. Клинические рекомендации. Хроническая болезнь почек (ХБП). Нефрология. 2021;25(5):10-82.
7. Смирнов АВ, Добронравов ВА, Каюков ИГ. Кардио-ренальный континуум: патогенетические основы превентивной нефрологии. Нефрология 2005;9(3):7-15 29. Astor BC, Matsushita K, Gansevoort RT et al. Lower estimated glomerular filtration rate and higher albuminuria are associated with mortality and end-stage renal disease. A collaborative meta-analysis of kidney disease population cohorts. Kidney Int 2011;79(12):1331-40. doi: 10.1038/ki.2010.550
8. Williams B, Mancia G, Spiering W et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J 2018;39(33):3021-3104. doi: 10.1093/eurheartj/ehy339
9. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2016;37(27):2129-2200. doi: 10.1093/eurheartj/ehw128
10. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Blood Pressure Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for the Management of Blood Pressure in Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl 2012;2:337-414
11. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002;39(2 Suppl 1):S1-266
12. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl 2013;3:1-150
13. Major RW, Cheng MRI, Grant RA et al. Cardiovascular disease risk factors in chronic kidney disease: A systematic review and meta-analysis. PLoS One 2018;13(3):e0192895. doi: 10.1371/journal.pone.0192895
14. Coresh J, Heerspink HJL, Sang Y et al. Change in albuminuria and subsequent risk of end-stage kidney disease: an individual participant-level consortium meta-analysis of observational studies. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7(2):115-127. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30313-9
15. Levey AS, de Jong PE, Coresh J et al. The definition, classification and prognosis of chronic kidney disease: a KDIGO Controversies Conference report. Kidney Int 2010; http:/www.kidney?international.org
16. Леонова М.В. Эффективность (преимущества) рамиприла при артериальной гипертонии и сахарном диабете с позиции доказательной медицины. Медицинский Совет. 2020;(4):50-58. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-4-50-58
17. Ceconi C, Francolini G, Olivares A et al. Angiotensin-converting enzyme(ACE) inhibitors have different selectivity for bradykinin binding sites ofhuman somatic ACE. Eur J Pharmacol 2007; 577: 1–6.
18. Todd PA, Benfield P. Ramipril: а review of its pharmacologicalproperties and therapeutic efficacy in cardiovascular disorders. Drugs1990; 39 (1): 110–35.
19. Чистик Т. Современные подходы к лечению хронической болезни почек: в фокусе ренопротекция. «Почки» 2018;7(2). http://www.mif-ua.com/archive/article/45730
20. Dell’Italia L.J., Rocic P., Lucchesi P.A. Use of angiotensin-converting enzyme inhibitors in patients with diabetes and coronary artery disease. Curr Probl Cardiol. 2002 Jan;27(1):6–36. DOI: 10.1067/mcd.2002.121580.
21. Pilote L., Abrahamowicz M., Rodrigues E. et al. Mortality rates in elderly patients who take different angiotensin-converting enzyme inhibitors after acute myocardial infarction: a class effect? Ann Intern Med. 2004 Jul 20;141(2):102–112. DOI: 10.7326/0003-4819-141-2-200407200-00008.
22. Аверин Е.Е., Никитин А.Э., Никитин И.Г., Созыкин А.В. Место рамиприла в современных рекомендациях по ведению пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Медицинский Совет. 2018;(21):34-41. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2018-21-34-41
23. РАМИПРИЛ (RAMIPRIL) ОПИСАНИЕ // Vidal URL: https://www.vidal.ru/drugs/molecule/914
24. Аверин Е.Е., Лопатин Ю.М., Деларю В.В. Реабилитация кардиохирургических больных в России: медицинские, социальные, психологические и правовые аспекты. Журнал сердечная недостаточность. 2012; 13, 1: 40-45.
25. Н.Н., Сухов В.Ю., Воронин С.В., Алферов П.К., Алферов С.П. Выбор антиишемической терапии с учетом взаимосвязи между показателями перфузии миокарда, динамикой течения ХСН и стенокардии напряжения у больных со стабильными формами ИБС. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2010; 3, 2: 25-28
26. Кичин В.В., Созыкин А.В., Юрищев А.Ю., Бадиков Э.Ф., Лобода А.А. Отдаленные результаты стентирования пациентов с многососудистым поражением коронарного русла и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа стентами с лекарственным покрытием «ЗОТАРОЛИМУС». Диагностическая и интервенционная радиология. 2015; 9, 1: 46-52.
27. Никитин И.Г., Мелехов А.В., Гендлин Г.Е., Дадашова Э.Ф., Алексеева Е.М., Заиграев И.А. Фибрилляция предсердий и хроническая болезнь почек: коррекция лечения. Терапия. 2017; 2(12), 3: 3-14
28. Yusuf S., Sleight P., Pogue J., et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med. 2000; 342: 145-153.
29. Dagenais GR, Yusuf S, Bourassa MG, et al. Effects of ramipril on coronary events in highrisk persons: results of the Heart Outcomes Prevention Evaluation Study. Circulation 2001;104(5):522–26.
30. Heinig RE. What should the role of ACE inhibitorsbe in the treatment of diabetes? Lessons from HOPE and MICRO-HOPE. Diabetes Obes Metab2002;4(Suppl. 1):19–25.
31. Mann JF, Gerstein HC, Yi QL. Development ofrenal disease in people at high cardiovascular risk: results of the HOPE randomized study. J Am Soc Nephrol. 2003;14(3):641–47.
32. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, et al. Renal function and requirement for dialysis in chronic nephropathy patients on long-term ramipril: REIN follow-up trial. Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia (GISEN). Ramipril Efficacy in Nephropathy. Lancet 1998;352(9136):1252–56.
33. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, et al. Chronic proteinuric nephropathies: outcomes and response to treatment in a prospective cohort of 352 patients with different patterns of renalinjury. Am J Kidney Dis 2000;35(6):1155–65.
34. Ruggenenti P, Perna A, Remuzzi G; et al. ACE inhibitors to prevent end-stage renal disease: when to start and why possibly never to stop: a post hoc analysis of the REIN trial results. Ramipril Efficacy in Nephropathy. J Am Soc Nephrol 2001;12(12):2832–37.
35. Cianfrone P., Simeoni M., Comi N. et al. How to improve duration and efficiency of the antiproteinuric response to Ramipril: RamiPROT-a prospective cohort study. J Nephrol. 2017 Feb; 30(1): 95-102. doi: 10.1007/s40620-015-0256-3
36. Marre M, Lievre M, Chatellier G, et al. Effects of low dose ramipril on cardiovascular and renal outcomes in patients with type 2 diabetes and raised excretion of urinary albumin:randomised, double blind, placebo controlled trial (the DIABHYCAR study). BMJ 2004;328(7438):495.
37. O’Hare JP, Bilous R, Mitchell T, et al. Low-Dose Ramipril Reduces Microalbuminuria in Type 1 Diabetic Patients Without Hypertension. Diabetes Care 2000;23:1823–29.
38. Hsing S.C., Lu K.C., Sun C.A., Chien W.C., Chung C.H., Kao S.Y. The Association of Losartan and Ramipril Therapy With Kidney and Cardiovascular Outcomes in Patients With Chronic Kidney Disease: A Chinese Nation-Wide Cohort Study in Taiwan. Medicine (Baltimore). 2015 Dec; 94(48): e1999. doi: 10.1097/MD.0000000000001999.