Шокурова Ю.М., врач-дерматовенеролог,
эксперт фонда “Дети-Бабочки”
Буллёзный эпидермолиз (БЭ) — группа редких генетически обусловленных дерматозов, которые проявляются в склонности к образованию пузырей и эрозий при незначительном механическом воздействии или самопроизвольно. Заболевание встречается в среднем у 1 из 50 000 новорождённых.
Основой патогенеза БЭ является мутация в гене, кодирующем синтез белков, которые отвечают за дермо-эпидермальное соединение. Известно более 20 типов таких генов.
БЭ подразделяется на четыре формы в зависимости от слоя кожи, в котором возникают пузыри:
- Простая — ПБЭ — (пузыри над базальной мембраной в пределах эпидермиса);
- Пограничная — ПогБЭ — (пузыри «внутри» базальной мембраны, на границе эпидермиса и дермы);
- Дистрофическая – ДБЭ — (пузыри под базальной мембраной, в пределах дермы);
- Киндлер-синдром (вариабельное расположение пузырей).
Клиническая картина БЭ варьирует в зависимости от подтипа. Всего описано 34 формы: 14 — простого, 9 — пограничного, 11 — дистрофического типа и синдром Киндлер. При тяжелых формах заболевания кожные раны заживают медленно, часто с формированием атрофии и рубцовой ткани, что связано с неполными циклами эпителизации и частым наслоением вторичной инфекции. Затяжное заживление приводит к формированию очагов хронического воспаления с очагами фиброза, контрактур, псевдосиндактилий и может стать фактором риска развития плоскоклеточной карциномы кожи (ПКРК).
Микробиом кожи при БЭ: снижение разнообразия и устойчивые патогены
Одним из ключевых факторов, влияющих на хронизацию ран, является снижение микробиологического разнообразия и активизация патогенных микроорганизмов. В 2021 году было проведено исследование микробного состава кожи у 158 пациентов с различными формами БЭ. У 132 из них было выявлено инфицирование ран патогенными микроорганизмами. Чаще всего — золотистым стафилококком (S. aureus, у 132 пациентов) и синегнойной палочкой (P. aeruginosa, у 56 пациентов). Далее по частоте с большим отрывом следовали представители рода Streptococcus group A, Corynebacterium species и Proteus.
Было также установлено достоверное снижение микробного разнообразия у пациентов с БЭ по сравнению со здоровыми людьми. Наибольшее обеднение микробиоты фиксировалось в зонах хронических ран с длительным воспалением.
Ключевым процессом в хронизации ран является формирование биоплёнок. Свободноживущие планктонные бактерии закрепляются на белковом субстрате эрозий, размножаются и покрываются внеклеточным матриксом. Этот защитный слой из полисахаридов и белков может ингибировать синтез белков плотных контактов, что нарушает адгезию между эпидермисом и дермой, препятствуя эпителизации. Матрикс биоплёнки защищает бактерии от других микроколоний, препятствует доступу иммунных клеток, антисептических и противомикробных препаратов. Такие колонии сохраняют жизнеспособность даже при многократном превышении терапевтических доз антибактериальных средств и способны распространяться аутоинокуляцией, сохраняя резистентность.
Антибиотикорезистентность: растущая проблема
У 117 пациентов с S. aureus была проведена оценка чувствительности возбудителей. У 37 выявлена устойчивость к бета-лактамам, у 4 — к мупироцину. Примечательно, что у одного и того же пациента в разные периоды времени выявлялись как чувствительные, так и устойчивые штаммы, что указывает на высокую изменчивость и циркуляцию бактериальных популяций между ранами. Это делает эмпирический выбор антибактериальной терапии не верным у пациентов с буллёзным эпидермолизом и требует регулярного микробиологического контроля.
Наряду с аутоинокуляцией важную роль в распространении резистентной флоры играют другие пути инфицирования — воздушно-капельный, контактный и артифициальный, который реализуется в процессе оказания медицинской помощи. Исследования демонстрируют, что важным звеном распространения инфекции может стать медицинская одежда, и инструментарий, который используется при осмотре пациентов - отоскопы, стетоскопы, дерматоскопы и пр. На процесс распространения микробологических агентов через медицинские халаты непосредственно влияет частота их смены и длина рукавов, чем он длиннее, тем выше риск распространения инфекции.
Рекомендуются следующие меры по профилактике передачи инфекционных агентов для медицинского персонала, контактирующего с пациентами с БЭ:
- Использование минимум двух слоёв одежды;
- Ежедневная смена и стирка медицинской формы;
- Размещение индивидуальных халатов перед входом в палату, смена которых будет осуществляться после выхода от пациента;
- Регулярная дезинфекция оборудования и рук.
Комплекс соблюдаемых мер позволяет существенно снизить риск перекрестного инфицирования.
Раны при БЭ: хронический процесс с онкологическим потенциалом
По гистологическому строению раны при БЭ сходны с хроническими ранами иного генеза. У пациентов происходит чрезмерная эпидермальная гиперпролиферация по краю раны, нарушение миграции кератиноцитов, частая бактериальная колонизация и образование биопленки, чрезмерное воспаление и нарушение ремоделирования матрикса, что приводит к образованию грануляционный ткани и фиброзу.
Подобные хронические раны у пациентов с БЭ должны настораживать в отношении риска малигнизации. Дерматоскопия не рекомендуется как метод диагностики ПКРК у пациентов с БЭ ввиду её малой информативности. Для исключения злокачественного процесса необходимы очная консультация онколога и патогистологическое исследование.
Хроническое воспаление при БЭ — один из главных факторов риска трансформации ран в очаги ПКРК, особенно у пациентов с тяжелыми формами заболевания. Формирование хронической раны сопровождается микробной контаминацией. Все раны при БЭ считаются контаминированными. В случае если микроорганизмы на поверхности эрозии начинают реплицироваться, то рана считается колонизированной, а при их проникновении в ткани развивается инвазивная инфекция с типичными признаками: гиперемия, отек, гипертермия, болевой синдром, гнойный экссудат и неприятный запах.
Микробиом и плоскоклеточная карцинома: взгляд в будущее
На сегодняшний день плоскоклеточная карцинома кожи — ведущая причина смертности у пациентов с тяжелыми формами БЭ. В основе ее патогенеза — хроническое воспаление и фиброз, формирующие микроокружение, способствующее опухолевому росту. Воспаленная фиброзная строма обеспечивает инициацию опухолевого процесса и способствует его прогрессированию.
Риск развития ПКРК значительно выше у пациентов с дистрофическим БЭ с аутосомно-рецессивным типом наследования. По статистике, к 30 годам он составляет 67%, а к 55 — 90%. У пациентов с простой или доминантной дистрофической формой он не превышает популяционного. При пограничном типе БЭ риск достигает 18% к 25 годам.
В ближайшее время планируется исследование о возможной связи между снижением микробного разнообразия и его влиянии на трансформацию хронических ран в ПКРК. Изучение микробиома как фактора прогноза может стать важным этапом в персонализированном подходе к ведению пациентов с БЭ.
Снижение микробиологического разнообразия, образование биопленок и рост антибиотикорезистентности — ключевые факторы, нарушающие заживление эрозий и способствующие хронизации воспаления у пациентов с БЭ. Эти же механизмы играют роль в развитии онкологических осложнений. Управление микробиомом кожи должно стать частью комплексного подхода к ведению пациентов с буллезным эпидермолизом.
Список литературы
1. Huitema L, Phillips T, Alexeev V, Igoucheva O. Immunological mechanisms underlying progression of chronic wounds in recessive dystrophic epidermolysis bullosa. Exp Dermatol. 2021; 30: 1724–1733. https://doi.org/10.1111/exd.14411
2. van der Kooi-Pol MM, Duipmans JC, Jonkman MF, van Dijl JM. Host-pathogen interactions in epidermolysis bullosa patients colonized with Staphylococcus aureus. Int J Med Microbiol. 2014;304(2):195-203. doi:10.1016/j.ijmm.2013.11.012
3. Scollan ME, Levin LE, Lucky AW, Hook KP, Peoples K, Bruckner AL, Feinstein JA, Pope E, McCuaig CC, Powell J, Eichenfield LF, Levy ML, Diaz L, Glick SA, Paller AS, Browning JC, Morel KD. Characterization of wound microbes in epidermolysis bullosa: A focus on Pseudomonas aeruginosa. Pediatr Dermatol. 2023 Sep-Oct;40(5):863-865. doi: 10.1111/pde.15383. Epub 2023 Jun 26. PMID: 37364926; PMCID: PMC10543531.
3.1. Grice EA, Kong HH, Conlan S, Deming CB, Davis J, Young AC, et al. Topographical and temporal diversity of the human skin microbiome. Science. 2009;324:1190–2.
3.2. Findley K, Oh J, Yang J, Conlan S, Deming C, Meyer JA, et al. Topographic diversity of fungal and bacterial communities in human skin. Nature. 2013;498:367–70.
3.3. Foulongne V, Sauvage V, Hebert C, Dereure O, Cheval J, Gouilh MA, et al. Human skin microbiota: high diversity of DNA viruses identified on the human skin by high throughput sequencing. PLoS One. 2012;7:e38499.
4. Nyström A, Bruckner-Tuderman L, Kiritsi D. Dystrophic Epidermolysis Bullosa: Secondary Disease Mechanisms and Disease Modifiers. Front Genet. 2021 Sep 28;12:737272. doi: 10.3389/fgene.2021.737272. PMID: 34650598; PMCID: PMC8505774.
5. Horev A, Brandwein M, Vaknin A, Motro Y, Moran-Gilad J. Temporal Changes in the Skin Microbiome of Epidermolysis Bullosa Patients following the Application of Wound Dressings. J Clin Med. 2023 Oct 10;12(20):6435. doi: 10.3390/jcm12206435. PMID: 37892571; PMCID: PMC10607196.
6. Reduced Microbial Diversity Is a Feature of Recessive Dystrophic Epidermolysis Bullosa-Involved Skin and Wounds Fuentes, Ignacia et al. Journal of Investigative Dermatology, Volume 138, Issue 11, 2492 - 2495
7. Bar J, Sarig O, Lotan-Pompan M, et al. Evidence for cutaneous dysbiosis in dystrophic epidermolysis bullosa. Clin Exp Dermatol. 2021;46(7):1223-1229. doi:10.1111/ced.14592
7.1 Otto M, Echner H, Voelter W & Götz F Pheromone cross-inhibition between Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis. Infect. Immun 69, 1957–1960 (2001)
7.2. Sandiford S & Upton M Identification, characterization, and recombinant expression of epidermicin NI01, a novel unmodified bacteriocin produced by Staphylococcus epidermidis that displays potent activity against staphylococci. Antimicrob. Agents Chemother 56, 1539–1547 (2012).
7.3 Heilbronner S, Krismer B, Brötz-Oesterhelt H & Peschel A The microbiome-shaping roles of bacteriocins. Nat. Rev. Microbiol 19, 726–739 (2021)
7.4. Janek D, Zipperer A, Kulik A, Krismer B & Peschel A High frequency and diversity of antimicrobial activities produced by nasal Staphylococcus strains against bacterial competitors. PloS Pathog. 12, e1005812 (2016)
8. Grice EA, Segre JA. The skin microbiome [published correction appears in Nat Rev Microbiol. 2011 Aug;9(8):626]. Nat Rev Microbiol. 2011;9(4):244-253. doi:10.1038/nrmicro2537.
8.1. Diban F, Di Lodovico S, Di Fermo P, D'Ercole S, D'Arcangelo S, Di Giulio M, Cellini L. Biofilms in Chronic Wound Infections: Innovative Antimicrobial Approaches Using the In Vitro Lubbock Chronic Wound Biofilm Model. Int J Mol Sci. 2023 Jan 5;24(2):1004. doi: 10.3390/ijms24021004. PMID: 36674518; PMCID: PMC9862456.
9. Schilcher K, Horswill AR. Staphylococcal Biofilm Development: Structure, Regulation, and Treatment Strategies. Microbiol Mol Biol Rev. 2020;84(3):e00026-19. Published 2020 Aug 12. doi:10.1128/MMBR.00026-19
9.1. Malone M., Bjarnsholt T., McBain A.J., James G.A., Stoodley P., Leaper D., Tachi M., Schultz G., Swanson T., Wolcott R.D. The prevalence of biofilms in chronic wounds: A systematic review and meta-analysis of published data. J. Wound Care. 2017;26:20–25. doi: 10.12968/jowc.2017.26.1.20.
9.2. Flemming H.-C., Wingender J. The biofilm matrix. Nat. Rev. Microbiol. 2010;8:623–633. doi: 10.1038/nrmicro2415.
9.3. Wu Y.-K., Cheng N.-C., Cheng C.-M. Biofilms in Chronic Wounds: Pathogenesis and Diagnosis. Trends Biotechnol. 2019;37:505–517. doi: 10.1016/j.tibtech.2018.10.011.
9.4. Das L., Singh Y. Biotechnological Applications of Quorum Sensing Inhibitors. Springer; Singapore: 2018. Quorum Sensing Inhibition: A Target for Treating Chronic Wounds; pp. 111–126.
9.5. Hall C.W., Mah T.-F. Molecular mechanisms of biofilm-based antibiotic resistance and tolerance in pathogenic bacteria. FEMS Microbiol. Rev. 2017;41:276–301. doi: 10.1093/femsre/fux010.
9.6. Nett J.E., Andes D.R. Contributions of the Biofilm Matrix to Candida Pathogenesis. J. Fungi. 2020;6:21. doi: 10.3390/jof6010021.
9.7. Wolcott RD, Hanson JD, Rees EJ, Koenig LD, Phillips CD, Wolcott RA, et al. Analysis of the chronic wound microbiota of 2,963 patients by 16S rDNA pyrosequencing. Wound Repair Regen. 2016;24:163–74.
9.8. Kirker KR, Secor PR, James GA, Fleckman P, Olerud JE, Stewart PS. Loss of viability and induction of apoptosis in human keratinocytes exposed to Staphylococcus aureus biofilms in vitro. Wound Repair Regen. 2009;17:690–9.
9.9. Kirker KR, James GA, Fleckman P, Olerud JE, Stewart PS. Differential effects of planktonic and biofilm MRSA on human fibroblasts. Wound Repair Regen. 2012;20:253–61.
9.10. Roy S, Santra S, Das A, Dixith S, Sinha M, Ghatak S, Ghosh N, Banerjee P, Khanna S, Mathew-Steiner S, Ghatak PD, Blackstone BN, Powell HM, Bergdall VK, Wozniak DJ, Sen CK. Staphylococcus aureus Biofilm Infection Compromises Wound Healing by Causing Deficiencies in Granulation Tissue Collagen. Ann Surg. 2020 Jun;271(6):1174-1185. doi: 10.1097/SLA.0000000000003053. PMID: 30614873; PMCID: PMC7065840.
10. Levin LE, Shayegan LH, Lucky AW, et al. Characterization of wound microbes in epidermolysis bullosa: Results from the epidermolysis bullosa clinical characterization and outcomes database. Pediatr Dermatol. 2021;38(1):119-124. doi:10.1111/pde.14444
10.1. Nakatsuji T, Chen TH, Butcher AM, Trzoss LL, Nam SJ, Shirakawa KT, Zhou W, Oh J, Otto M, Fenical W, Gallo RL. A commensal strain of Staphylococcus epidermidis protects against skin neoplasia. Sci Adv. 2018 Feb 28;4(2):eaao4502. doi: 10.1126/sciadv.aao4502. PMID: 29507878; PMCID: PMC5834004.
11. Vallet I, Diggle SP, Stacey RE, et al. Biofilm formation in Pseudomonas aeruginosa: fimbrial cup gene clusters are controlled by the transcriptional regulator MvaT. J Bacteriol. 2004;186(9):2880-2890. doi:10.1128/JB.186.9.2880-2890.2004
12. Hoste E, Arwert EN, Lal R, et al. Innate sensing of microbial products promotes wound-induced skin cancer. Nat Commun. 2015;6:5932. Published 2015 Jan 9. doi:10.1038/ncomms6932
