Кардиопротективные меры у пациентов с кардиоваскулярными факторами риска и полиморбидностью

В рамках IV международного образовательного форума «Российские дни сердца», проведенного в НМИЦ им. Алмазова в г. Санкт-Петербург, 22 июня прошел сателлитный симпозиум «Актуальная кардионеврология: кардиоваскулярные факторы риска и полиморбидность» при поддержке компании «Гриндекс».

Венцом эволюции концепции медицины является эра, в которой медицина основана на результате и ценности (outcome-based или value-based), где главными задачами являются использование эффективного лечения и получение ценного результата с точки зрения пациента. Такая концепция стала возможной благодаря изучению патогенеза и механизмов действия лечебных вмешательств, а также основам доказательной медицины. Если раньше в оценке патологии использовались преимущественно суррогатные маркеры, ориентированные на заболевание (такие как уровень СРБ, толщины бляшки и т.д.), то сейчас на первый план все чаще выходят результаты и исходы, ориентированные на пациента – заболеваемость, смертность, улучшение симптомов и качества жизни, а также стоимость лечения.

В контексте кардиопротекции терапевтический арсенал представлен относительно большим рядом препаратов: производными пиперазина (ранолазин и др.), ингибиторами гамма-бутиробетаингидроксилазы (Милдронат), антагонистами карнитин-пальмитоилтрансферазы-1, активаторами пируват-дегидрогеназного комплекса (дихлороацетат), модуляторами митохондриального ацетил-КоА, этилметилгидроксипиридина сукцинатами и коэнзимом Q10.

Доказательная база препарата ранолазина основана на различных исследованиях: в опросе по качеству жизни ERICA было показано, что использование препарата в комбинации с амлодипином в сравнении с контрольной группой действительно улучшало качество жизни пациентов со стенокардией. В другой работе, MERLIN-TIMI 36, было продемонстрировано снижение риска повторной ишемии у пациентов, принимающих ранолазин.

Изначально Милдронат рассматривался как препарат, повышающий работоспособность, однако в процессе накопления клинического опыта были отмечены его кардиопротективные свойства. Эффект препарата реализуется по двум направлениям: повышение биосинтеза оксида азота и снижение окисления жирных кислот с повышением окисления глюкозы. Милдронат применяется в комплексной терапии подострых и хронических нарушений кровообращения мозга, терапии ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН), а также при сниженной работоспособности, умственных и физических перегрузках. В своем докладе Александр Олегович представил результаты многочисленных исследований, посвященных изучению Милдроната: по данным отечественных авторов (Кутишенко Н.П. с соавт.), Милдронат снижает частоту приступов стенокардии и потребность в применении нитроглицерина у пациентов с ИБС. Результаты крупного многоцентрового исследования MILSS II показали, что Милдронат увеличивает время до развития приступа стенокардии и депрессии сегмента ST у пациентов с ИБС, а также увеличивает переносимость физической нагрузки. Схожие результаты отмечались и у других авторов. На сегодняшний день Милдронат активно применяется в амбулаторной практике как в пероральной форме, так и парентерально.

Распространенность сердечной недостаточности (СН) в мире составляет 64 млн пациентов. За последние годы в России отмечается более чем двукратный прирост этого заболевания, при этом среднегодовая смертность среди пациентов с клинически выраженной ХСН составляет 12%, а традиционная терапия ХСН не обладает достаточной эффективностью. Не менее печальные тенденции наблюдаются по заболеваемости СД2: в настоящее время во всем мире от этого заболевания страдают около 500 млн человек, а ожидаемый прирост в ближайшие десятилетия составит более 50%.

Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД2 в 3-4 раза выше аналогичных показателей среди той же возрастной группы у пациентов без диабета, а 80% пациентов с СД2 умирают вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, что делает актуальность этой проблемы крайне высокой. Особенности метаболизма миокарда у пациентов с СД определяются инсулинорезистентностью и «инсулинрезистентной кардиомиопатией», в основе которой лежит нарушение энергетического метаболизма, что проявляется в виде различных синдромов и патологических процессов: липотоксичность, симпатическая дисрегуляция, оксидативный стресс и воспаление.

Понимание особенностей патогенеза таких коморбидных состояний определяет основные принципы терапии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) при СД2: достижение целевого значения гликированного гемоглобина, устранение нарушений липидного обмена и артериальной гипертензии, а также использование препаратов, оказывающих влияние на уменьшение окислительного стресса, нарушений гемокоагуляции, инсулинорезистентности и снижение гипоксии тканей. Реализация последнего принципа терапии возможна благодаря использованию цитопротекторов, механизм действия которых направлен на повышение работы миокарда за счет оптимизации синтеза аденозинтрифосфата митохондрий кардиомиоцитов при меньшем потреблении кислорода.

В качестве кардиальных цитопротекторов для терапии ССЗ у пациентов с СД2 прежде всего показаны средства, блокирующие окисление жирных кислот – P-FOX-ингибиторы (ранолазин, триметазидин, мельдоний). Эти средства повышают устойчивость миокарда к ишемии путем торможения скорости окисления жирных кислот внутри митохондрий (ранолазин, триметазидин) или ограничением транспорта жирных кислот через мембраны (мельдоний). Михаил Евгеньевич в качестве доказательной базы применения препаратов метаболического действия на миокард привел результаты исследования из журнала American Heart Journal (Fragasso et al.), согласно которым добавление триметазидина к стандартной терапии пациентов с ишемической кардиомиопатией и СД2 способствовало улучшению показателей углеводного обмена. Среди особенностей применения этого препарата было отмечено, что при высоких концентрациях жирных кислот его действие прекращается и поэтому применение в критических ситуациях (инфаркт миокарда, острый болевой приступ) можно считать бесполезным. По данным другого международного исследования, ранолазин, другой препарат из группы производных пиперазина, уменьшал частоту стенокардических приступов и потребность в нитроглицерине и способствовал достоверному снижению гликозилированного гемоглобина. Однако этот препарат не действует на фоне высоких концентраций жирных кислот и обладает слишком высокой скоростью метаболизма, в связи с чем применяется в 20-кратно большей дозировке, чем триметазидин.

Среди главных преимуществ применения Милдроната (мельдония) в докладе Стаценко М.Е. были отмечены возможности по повышению чувствительности периферических тканей к инсулину, улучшению микроциркуляции через влияние на систему NO и стимуляцию ацетилхолиновых рецепторов эндотелия, гиполипидемическое действие. По данным собственного исследования (Стаценко М.Е. и Евтерева Е.Д.), результаты которого были подробно представлены в докладе, применение Милдроната проявлялось в увеличении толерантности к выполнению физических нагрузок и снижении функционального класса СН, в росте глобальной сократительной функции сердца (что приводило к росту фракции выбора и уменьшению диастолической дисфункции левого желудочка при одновременном антиангинальном эффекте), нормализации вегетативного гомеостаза и снижении уровня СРБ, а также  в улучшении качества жизни по данным Миннесотского опросника.

Во вводном слове Павел Рудольфович отметил, что исторически внимание неврологов чаще привлекала болевая форма нейропатии, хотя на самом деле намного более грозным является поражение вегетативных нервных волокон, что может приводить к тяжелым последствиям и угрожать жизни пациентов. Согласно концепции Эвинга, в первую очередь при СД страдают именно миелинизированные парасимпатические нервные волокна, что приводит к парасимпатической денервации, проявляющейся нарушениями регуляции сосудистого тонуса и сердечного ритма, дисфункцией кишечника и желчного пузыря, локальными трофическими нарушениями, эректильной дисфункцией и нейрогенным мочевым пузырем. Наиболее опасной формой вегетативной нейропатии является кардиальная, поскольку она нередко может приводить к фатальным сердечным аритмиям – 5-летний риск развития фатального исхода у таких пациентов возрастает на 50%.

Для борьбы с данными патологическими явлениями необходимо использовать все возможности терапевтического арсенала: витамины группы B, альфа-липоевую кислоту и другие средства. Одним из препаратов, применение которого возможно для замедления прогрессирования диабетической нейропатии, является Ипигрикс (ипидакрин). По данным приведенного исследования Ромейко Д.И. с соавт., его применение способствует улучшению поверхностной чувствительности у пациентов с диабетической полинейропатией, а также улучшает динамику по клиническим симптомам заболевания, в т.ч. с точки зрения болевого синдрома, что не может быть объяснено лишь изменением концентрации ацетилхолина в синаптической щели.

По данным оригинального исследования (Камчатнов П.Р. и соавт.), группа пациентов, принимавшая Ипигрикс, демонстрировала положительную динамику по шкале NSS: с 15-го дня лечения регистрировалась тенденция к уменьшению значений, с 30-ого дня она приобретала достоверный характер и достигала максимума к концу второго месяца лечения (Рисунок 1). 

Рисунок 1. Динамика значений по шкале NSS в группах, баллы.

Кроме того, отмечалась более ранняя нормализация проб Ашнера-Даньини, Вальсальвы и ортостатической пробы при комбинированной терапии, включавшей ипидакрин, с 15-ого дня лечения. Также в ходе исследования оценивалась динамика коэффициента восстановления вариабельности сердечного ритма – согласно полученным данным, к 8-ой неделе разница в этом показателе между основной и контрольной группами была почти трехкратной (Рисунок 2).

Рисунок 2. Динамика коэффициента восстановления вариабельности сердечного ритма

Отдельное внимание в докладе Камчатнова П.Р. было уделено применению Милдроната у пациентов с ИБС и СД2. Неожиданными свойствами этого препарата оказались увеличение скорости проведения возбуждения по моторному и сенсорному волокнам (Стаценко М.Е. с соавт.). По более ранним экспериментальным данным той же группы авторов, Милдронат улучшал чувствительность тканей к инсулину и снижал уровень глюкозы и гликозилированного гемоглобина.

Тема представленного доклада – «Астенические расстройства у пациентов кардиолога и невролога – по следам одного исследования». Одним из наиболее ярких проявлений астенических расстройств является слабость у пациентов с Covid, являющаяся «визитной карточкой» таких пациентов. Однако лечение астенических состояний требовалось еще задолго до пандемии коронавирусной инфекции – это достигалось как средствами медикаментозной терапии (адаптогены, антигипоксанты, антиоксиданты и т.д.), так и немедикаментозными средствами (ЛФК, физиотерапия, психотерапия и другие). Целями такого лечения являются активация обмена и восстановления функции организма, повышение адаптации к нагрузкам и нормализация режима труда и отдыха. Препаратом, который выполняет функции сразу всех групп этих средств, является Милдронат (рисунок 3).

Рисунок 3. Комплексное действие Милдроната

В 2021 году под руководством профессора Мартынова А.И. и под курацией Шишковой В.Н. было проведено исследование «Терапия препаратом Милдронат у пациентов с жалобами на повышенную утомляемость и слабость при различных вариантах астении» (ТОНУС). Были сформированы следующие группы пациентов: получавшие 500/1000 мг в сутки с курсом поливитаминов с постинфекционной астенией или астенией, не связанной с инфекцией; группу контроля составили пациенты, получавшие только поливитамины и базовую терапию. Согласно полученным данным, у пациентов, принимавших Милдронат, отмечалось уменьшение симптомов астении по сравнению с исходным уровнем уже к 14 дню терапии – как в группе постинфекционной астении, так и при астении, не связанной с инфекцией (рисунок 4); также у пациентов этой группы было зафиксировано увеличение скорости выполнения заданий (рисунок 5), врабатываемости и психической устойчивости по сравнению с контролем.

Рисунок 4. Динамика симптомов астении в ветви исследования ТОНУС 2 (пациенты с астенией и хроническими ишемическими заболеваниями сердца и мозга)

Рисунок 5. Динамика показателей внимания и работоспособности (ТОНУС 2 -пациенты с астенией и хроническими ишемическими заболеваниями сердца и мозга)

Подводя итоги симпозиума, Александр Олегович отметил, что благодаря сообщениям специалистов различных профилей, докладчикам удалось полноценно охарактеризовать комплексного коморбидного пациента на всех этапах сердечно-сосудистого континуума, а также продемонстрировать многочисленные возможности терапевтической коррекции кардиоваскулярных нарушений, в том числе посредством Милдроната, обладающего разнообразными механизмами действия и точками приложения, обуславливающими его широкие показания к применению.