Особенности поражения печени при болезни Ниманна — Пика типов А, A/B и В (дефицит кислой сфингомиелиназы)

Резюме
Введение. Недостаток кислой сфингомиелиназы (болезнь Ниманна – Пика) приводит к накоплению сфингомиелина в клетках ретикулоэндотелиальной системы, включая печень, селезенку, легкие и костный мозг. Поражение печени – одно из первых и постоянных висцеральных проявлений заболевания. В печени формируются пенистые клетки с характерной вакуо-лизированной цитоплазмой. В результате накопления патологического субстрата в клетках печени возникают воспаление и активация цитокинов, ремоделирование синусоидальной сети, перипортальный и мостовидный фиброз, прогрессирующая портальная гипертензия. Нарушение липидного обмена при болезни Ниманна – Пика сопровождается повышением уровня различных липидных фракций. Постепенное накопление липидов приводит к увеличению размеров печени (гепатомегалии) и формированию жировой дистрофии органа. Гепатомегалия, нарушение биохимических показателей и прогрессирующий фиброз оказывают существенное влияние на качество жизни пациентов и прогноз заболевания.
Цель работы. Анализ современных данных о патогенезе, клинических проявлениях, морфологических особенностях и лечении поражения печени при болезни Ниманна – Пика типов A, А/В и B.
Материалы и методы. Выполнен нарративный обзор публикаций за 2013-2025 гг., посвященных клинике, гистопатологии и терапии дефицита кислой сфингомиелиназы, включая влияние ферментной заместительной терапии на патологию печени.
Результаты. Печень является ключевым органом-мишенью при болезни Ниманна – Пика типов A, А/В и B. Спектр изменений органа включает гепатомегалию, инфильтрацию паренхимы пенистыми макрофагами, прогрессирующий фиброз, цирроз, стеатоз печени и возможное развитие портальной гипертензии, печеночной недостаточности с необходимостью проведения трансплантации. Тяжесть поражения печени и возраст проявления изменений зависят от фенотипа заболевания. Печеночная недостаточность, помимо респираторной патологии, является основной причиной смертности при хронических формах болезни Ниманна – Пика. Современная ферментная заместительная терапия позволяет уменьшить объем печени, улучшить биохимические показатели и замедлить прогрессирование фиброза.
Заключение. Ранняя диагностика и патогенетическая терапия являются ключевыми для замедления прогрессирования печеночной патологии при дефиците кислой сфингомиелиназы.
Конфликт интересов. Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Болезнь Ниманна – Пика (БНП) типов А, А/В и В (дефицит кислой сфингомиелиназы, ДКСМ) – редкая аутосомно-рецессивно наследуемая лизосомная болезнь накопления, вызванная мутациями гена SMPD1. Недостаток кислой сфингомиелиназы приводит к накоплению сфингомиелина в клетках ретикулоэндотелиальной системы, включая печень, селезенку, легкие и костный мозг. Распространенность БНП составляет примерно 1:250 000-1:500 000 живорожденных, с повышенной частотой среди некоторых этнических групп (ашкеназские евреи, франкоканадцы ) [1-3]. Поражение печени – одно из первых и постоянных висцеральных проявлений заболевания. Гепатомегалия, нарушение биохимических показателей и прогрессирующий фиброз оказывают существенное влияние на качество жизни пациентов и прогноз заболевания. Для оценки спектра поражения печени при БНП был проведен поиск литературы в базах данных NCBI MedLine (PubMed), Google Scholar и Web of Science. В качестве материалов и методов использовались актуальные литературные источники отечественных и зарубежных авторов.

ПАТОГЕНЕЗ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ БНП

ДКСМ приводит к системному накоплению сфингомиелина в лизосомах макрофагов и гепатоцитов. В печени формируются пенистые клетки с характерной вакуолизированной цитоплазмой [4]. В результате накопления патологического субстрата в клетках печени возникают:

• воспаление и активация цитокинов (фактор некроза опухоли альфа, интерле);
• ремоделирование синусоидальной сети, перипортальный и мостовидный фиброз, прогрессирующая портальная гипертензия [4, 5].

Нарушение липидного обмена при БНП сопровождается повышением уровня различных липидных фракций, включая холестерин, триглицериды (ТГ), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) и сфингомиелин на фоне снижения уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Постепенное накопление липидов приводит к увеличению размеров печени (гепатомегалии) и формированию жировой дистрофии органа. Прогрессирование стеатоза при БНП также связано с рядом сопутствующих процессов, среди которых: лизосомальная дисфункция, нарушение механизмов аутофагии, развитие воспалительных изменений и фиброза печени. Таким образом, стеатоз печени при БНП представляет собой вторичный метаболический процесс, обусловленный генетически детерминированным накоплением сфингомиелина и других липидов в клетках органа [4, 5].

Гипертрансаминаземия не коррелирует со стадией фиброза печени или тяжестью ее заболевания. Развитие структурных изменений печени при БНП-В вариабельно. Так, у 88% из 17 пациентов был фиброз, а у 12% развился цирроз. У больных БНП-B и фиброзом печени сфингомиелин определяется в виде массивной инфильтрации синусоидальных пространств пенистыми клетками Купфера, а также выявляется внутри гепатоцитов. Гепатоспленомегалию (ГСМ) обнаруживают на момент постановки диагноза у большинства пациентов с БНП, при этом клинически значимое поражение печени наблюдается у 40% [6, 7].

Картина гистологического исследования при болезни Ниманна – Пика представлена на рис. 1 [8].

ОСОБЕННОСТИ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ ЕСТЕСТВЕННОМ ТЕЧЕНИИ РАЗЛИЧНЫХ ФЕНОТИПОВ БНП

К типам БНП относятся A (острая нейровисцеральная форма), B (хроническая висцеральная форма) и промежуточная форма A/B (хроническая нейровисцеральная форма), которые отличаются клинической тяжестью и спектром поражения органов.

Как известно, БНП-А (острая нейровисцеральная форма) проявляется в младенческом возрасте, такие пациенты умирают в раннем детстве без значительного прогрессирования заболевания печени. Характерно формирование массивной ГСМ и выраженных неврологических симптомов [1, 7]. Смерть у пациентов с БНП-А происходит преимущественно из-за внепеченочных проявлений. Терминальное заболевание печени встречается при БНП-А очень редко [1, 4].

У пациентов с БНП-А/В (хроническая нейровисцеральная форма) и В (хроническая висцеральная форма) поражение печени прогрессирует медленно. В варианте A/B признаки поражения печени могут наблюдаться наряду с умеренными неврологическими проявлениями, а при типе B, несмотря на отсутствие выраженной нейродегенерации, хроническая висцеральная патология часто включает увеличенную печень, изменения липидного профиля и связанные с этим метаболические осложнения. При данных клинических фенотипах описаны гепатомегалия различной степени, умеренное повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), дислипидемия (повышение показателей ТГ, ЛПНП, холестерина на фоне снижения ЛПВП), формирование фиброза печени с возможным развитием цирроза, портальной гипертензии и печеночной недостаточности [5, 6].

Тяжесть печеночных изменений также может быть генотип-фенотипически обусловлена: разные мутации в SMPD1 ассоциируются с вариабельной степенью накопления липидов и выраженностью фибротических изменений в печени [3]. Современные модели in vitro, такие как органоиды печени от пациентов с БНП, демонстрируют нарушение гомеостаза липидов и изменения экспрессии генов, связанных с функцией лизосом, что отражает клеточные механизмы повреждения гепатоцитов при БНП [3, 5].

Варианты поражения печени при БНП представлены на рис. 2 [8].

БНП-B проявляется в младенческом и взрослом возрасте, при этом у значительной части больных наблюдается прогрессирующая дисфункция печени, и примерно 40% пациентов при естественном течении заболевания нуждаются в ее трансплантации. Те, кто выживает с сохранной собственной печенью, умирают от легочных или (при БНП-А/В) неврологических осложнений [9]. McGovern и соавт. в проспективном исследовании естественного течения БНП у детей и взрослых показали, что исходный средний объем печени был в 2,1 ± 0,8 раза больше нормы (диапазон 0,9-4,6). У детей средний объем печени составлял 2,2 ± 0,7 международной нормы (МН) на исходном уровне, 2,1 ± 0,7 через один год и 1,7 ± 0,4 при заключительном визите, что свидетельствует о минимальных существенных изменениях. У взрослых объем печени составлял 1,9 ± 0,9 МН на исходном уровне, 1,6 ± 0,5 через один год и 1,5 ± 0,4 при заключительном визите, демонстрируя некоторое уменьшение с течением времени. Однако умеренная или тяжелая гепатомегалия (1,25-1,75 МН) наблюдалась у 96% пациентов на исходном уровне, у 97% через один год и у 88% при заключительном визите [10]. При БНП-B гепатомегалия (средний объем печени составляет 1,9 МН) поражает до 70% пациентов, что меньше по частоте и выраженности по сравнению со спленомегалией (средний объем селезенки составляет 11,1 МН). Объем печени коррелирует с объемом селезенки и тяжестью внепеченочных проявлений БНП-В [2].

Оценка степени поражения и нарушения функции печени была проведена в проспективном многоцентровом продольном исследовании. Wasserstein и соавт. наблюдали за 29 пациентами с БНП-В в течение 10 лет и анализировали функцию печени на исходном уровне и при максимальных контрольных визитах (с интервалом не менее 9 месяцев). При естественном течении заболевания у этих пациентов (возраст 2-64 года на момент начала исследования) дисфункция печени была распространенным явлением. Приблизительно у 75% пациентов при первом визите наблюдалось повышение АЛТ, а у 65% — повышение АСТ. На исходном уровне не было существенных различий в функции печени в зависимости от пола или возраста. Однако общий билирубин был выше у пациентов старше 18 лет. Также не было статистически значимых изменений в функции печени в течение периода наблюдения. У большинства пациентов на протяжении всего исследования уровень ферментов печени оставался высоким, в то время как уровень билирубина сохранялся в пределах нормы. Уровни АЛТ и АСТ были высокими у 47% и 51% больных соответственно. Средний исходный уровень АЛТ составлял 86,2 ± 67,8 Ед/л и 51,5 ± 44,6 Ед/л у детей и взрослых соответственно. Средние значения АЛТ при окончательном наблюдении составили 65,5 Ед/л у детей и 52,7 Ед/л у взрослых. Общий билирубин был повышен у 33% пациентов на исходном уровне у взрослых и детей (17,5 и 21,8 мг/дл соответственно) и аналогично при последующем наблюдении. Синтетическая функция печени (протромбиновое время, количество тромбоцитов и уровень альбумина) оставались стабильными или ухудшались в течение исследования [7, 11, 12].

Таким образом, поражение печени при БНП типов A, A/B и B является многогранным процессом, включающим накоп-ление липидов, воспаление, фиброз, клинические проявления гепатомегалии и функциональной недостаточности, что свидетельствует о необходимости ранней диагностики и комплексного подхода к ведению пациентов с БНП.

ДИАГНОСТИКА ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ БНП

Диагностика БНП часто задерживается не только из-за дилеммы, создаваемой гетерогенной клинической картиной, но и из-за редкости заболевания и недостаточной осведомленности о нем врачей. Она основывается на комплексной оценке клинических проявлений, лабораторных данных, ферментных тестов и молекулярно-генетических исследований. Поскольку заболевание является редким и характеризуется широким диапазоном фенотипических проявлений, ранняя диагностика часто затруднена, особенно у пациентов с поздним началом симптомов (обычно при типах B или A/B) [1].

Первым этапом диагностики является подробное клиническое обследование с акцентом на симптомы, характерные для БНП: гепатоспленомегалия, повышение активности печеночных ферментов, цитолиз, дислипидемия и признаки системного вовлечения (например, тромбоцитопения). У пациентов с типом A возможно тяжелое нейродегенеративное течение в раннем возрасте, тогда как при типе B неврологическая симптоматика обычно выражена слабее или отсутствует [1-3].

Ключевым биохимическим тестом для подтверждения подозрения на БНП является определение активности КСМ в лейкоцитах, кожных фибробластах или сухих пятнах крови. Значительно сниженная активность фермента (часто менее 1% от нормы при типе A) является основным диагностическим признаком заболевания. Дополнительно могут использоваться специфические биомаркеры накопления липидов, такие как повышенные уровни сфингомиелина и его метаболитов в крови; эти показатели помогают в раннем выявлении и верификации патологии, хотя они менее специ-фичны, чем ферментный анализ. Молекулярно-генетическое исследование гена SMPD1 является важным компонентом диагностики и позволяет точно определить причину дефицита КСМ. Обнаружение патогенных вариантов SMPD1 подтверждает диагноз и помогает определить тип заболевания (A, A/B или B), что важно для прогноза и ведения пациента [1-4, 13]. Однако результаты генетического анализа обычно рассматриваются в сочетании с биохимическими данными об активности фермента и лабораторными маркерами печени.

При БНП отмечаются характерные изменения в биохимических показателях крови и лабораторных маркерах, которые используются при диагностике и мониторинге заболевания. По данным лабораторного обследования наиболее часто выявляют повышение уровней АЛТ, АСТ, гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), что отражает повреждение гепатоцитов вследствие накопления липидов и воспалительных изменений. Описаны случаи дебюта печеночных проявлений БНП в виде неонатального холестаза [14]. Повышение уровня билирубина, снижение синтетической функции (гипоальбуминемия) и нарушение коагуляции (удлиненное время свертывания) и холестаз могут наблюдаться при прогрессирующем поражении печени. Биохимические показатели часто коррелируют с объемом печени. Расстройства липидного обмена характерны для больных с дефицитом КСМ. Чаще всего наблюдается снижение уровня ЛПВП и повышение общего холестерина и ЛПНП, что особенно типично для типа B и может быть обнаружено при стандартной биохимии сыворотки крови [4, 8].

Изменения в клиническом анализе крови при БНП часто связаны с ГСМ и гиперспленизмом на фоне накопления патологического субстрата и дополнительно на фоне цирроза с развитием портальной гипертензии: тромбоцитопения, анемия или панцитопения могут присутствовать у пациентов с тяжелой формой заболевания. Это отражается в общем анализе крови снижением абсолютного числа тромбоцитов и лейкоцитов. Хотя уровень печеночных трансаминаз часто повышается при БНП, оценка фиброза или цирроза по данным гистологического исследования печени считается более важной, учитывая ее связь с клиническими изменениями и характер накопления сфингомиелина как в клетках Купфера, так и в гепатоцитах [1-3, 8].

Транзиентная эластография, которая широко используется для мониторинга прогрессирования фиброза печени у пациентов с вирусными гепатитами, оказалась надежной неинвазивной альтернативой биопсии печени у пациентов с БНП. Исследование позволяет проводить одномоментную диагностику различных стадий фиброза и стеатоза печени. Инструментальные исследования (ультразвуковое и магнитно-резонансная томография для определения объема и структуры печени) используются для оценки степени органного поражения и мониторинга динамики изменений. Гистологическое исследование тканей (например, костного мозга или печени) выявляет накопившие липиды, пенистые клетки, но не является специфичным диагностическим методом без ферментного подтверждения [4, 5, 8]. Постепенное накопление сфингомиелина в лизосомах приводит к значительному увеличению его концентрации в тканях печени, нарушая нормальную архитектонику органа и функции клеток. Биопсия печени проводится при необходимости для оценки степени инфильтрации и фиброза.

Морфологические особенности при БНП включают диффузную инфильтрацию пенистыми макрофагами, вакуолизацию гепатоцитов, перипортальный и мостовидный фиброз и иногда – накопление липидов в клетках эндотелия и синусоидах [4, 8]. Степень фиброза коррелирует с клинической тяжестью и лабораторными показателями. Морфологически в печеночной паренхиме обнаруживаются увеличенные гепатоциты и макрофагальные клетки Купфера, переполненные липидными включениями, что придает им характерный пенистый вид под световым микроскопом. Эти клетки содержат обильные липидные капли, которые интенсивно окрашиваются при специальной гистохимии. Также описаны концентрически слоистые структуры, напоминающие миелиноподобные тела, выявляющиеся при электронно-микроскопическом исследовании, что отражает накопление недеградированных липидов в лизосомах.

Таким образом, морфологическая картина поражения печени при БНП типов A, A/B и B отражает сочетание липидного накопления, активации макрофагальной системы, фиброзных изменений и деструкции паренхимы, что коррелирует с клиническими проявлениями гепатоспленомегалии и нарушением функции печени.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Выявление поражения печени при БНП типов A, A/B и B требует тщательной дифференциальной диагностики, поскольку ГСМ, изменения биохимических маркеров и признаки хронического поражения печени встречаются при множестве других заболеваний. В связи с тем, что клинические проявления БНП могут быть неспецифическими и перекликаться с другими лизосомными болезнями накопления (например, болезнью Гоше или липидными накоплениями другого происхождения, в том числе с дефицитом лизосомной кислой липазы), метаболическими болезнями печени с развитием стеатоза (например, болезнью Вильсона – Коновалова), в диагностическом поиске важно исключить другие возможные причины ГСМ и нарушений липидного обмена.

Комплексный подход предполагает комбинацию данных клинического осмотра, ферментных тестов и генетических анализов для постановки достоверного диагноза. Ключевой диагностический критерий – ДКСМ и мутации SMPD1 [1-4]. Поскольку БНП относится к лизосомным болезням накопления, при дифференциации необходимо учитывать вероятность других сфинголипидозов и ганглиозидозов, таких как болезнь Гоше, болезни GM1 и GM2, а также метахроматическая лейкодистрофия. В частности, болезнь Гоше может проявляться выраженной ГСМ и цитопенией, но сопровождается накоплением глюкозилцерамидов вследствие дефекта глюкоцереброзидазы, тогда как при БНП основным субстратом является сфингомиелин и его метаболиты с накоплением патологического субстрата не только в макрофагах, но и в гепатоцитах. Генетическое и ферментное тестирование позволяет разграничить эти состояния. Для уточнения диагноза также следует исключить БНП типа C, который отличается генетическими дефектами NPC1/NPC2 и характерным накоплением холестерина, а не ДКСМ; уровень сфингомиелиназы при этом типе остается нормальным. Клинически это может сопровождаться выраженными неврологическими симптомами [4-8].

При диагностике жировой или липидной патологии печени важно исключить другие наследственные нарушения липидного обмена, включая болезнь Вильсона – Коновалова, характеризующуюся нарушением транспорта меди и хроническим гепатитом, а также другие редкие нарушения обмена липидов и углеводов. Такие состояния требуют специфического анализа (например, на уровень церулоплазмина при болезни Вильсона – Коновалова) и биохимической оценки, что позволяет отличить их от БНП. Совместное появление ГСМ с неврологическими симптомами, нарушениями липидного профиля и тромбоцитопенией также может быть признаком мультисистемных метаболических заболеваний, поэтому клинический контекст и семейный анамнез играют важную роль в дифференциальной диагностике. Генетическое тестирование и подробная оценка ферментной активности остаются ключевыми методами подтверждения БНП и исключения других наследственных патологий [1, 4, 8].

МОНИТОРИНГ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ БНП

Пациенты с БНП типа А/В и B нуждаются в надлежащем наблюдении и мониторинге мультисистемных проявлений со стороны междисциплинарной клинической команды на протяжении всего детства и взрослой жизни. Согласно современным рекомендациям, анализ функции печени необходимо проводить каждые 6-12 месяцев с оценкой уровня трансаминаз, ГГТ, билирубина, альбумина и протромбинового времени/МНО (международного нормализованного отношения). Крайне важна оценка липидного профиля для анализа рисков формирования стеатоза печени. Прогрессирование фиброза печени можно контролировать с применением неинвазивных методов диагностики (транзиентная эластография на основе ультразвука) и только в ряде случаев прибегать к биопсии органа. Крайне важно при развитии цирроза печени поддерживать питание и физическую активность для профилактики саркопении. Рекомендованы запрет на употребление потенциально гепатотоксичных препаратов, своевременная вакцинация для профилактики вирусных гепатитов А и В, а при развитии цирроза печени – мониторинг портальной гипертензии и профилактика кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода и желудка. Мониторинг уровня аммиака при циррозе печени позволяет проводить профилактику печеночной энцефалопатии. Развитие спонтанного бактериального перитонита требует своевременной диагностики и назначения антибактериальной терапии. Пациентам с циррозом печени необходимо регулярное комплексное обследования раз в 6 месяцев для определения показаний к проведению трансплантации печени [15, 16].

ЛЕЧЕНИЕ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ БНП

Лечение поражения печени при БНП направлено на замедление прогрессирования липидного накопления, снижение гепатоспленомегалии, коррекцию функциональных нарушений печени и уменьшение риска фиброза и цирроза. Поскольку заболевание является редким наследственным нарушением метаболизма, до недавнего времени специфической этиотропной терапии для коррекции основного дефекта не существовало, а основное внимание уделялось поддерживающей терапии и симптоматическому лечению [3, 17, 18].

Новым и перспективным направлением в лечении БНП является ферментная заместительная терапия (ФЗТ) с использованием рекомбинантной кислой сфингомиелиназы – препарата олипудаза альфа (olipudase alfa). В настоящее время олипудаза альфа является единственным патогенетическим методом лечения БНП типов А/В и В, который в 2022 г. был одобрен FDA (англ. Food and Drug Administration – Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Министерства здравоохранения и социальных служб США) и EMA (англ. European Medicines Agency – Европейское агентство лекарственных средств).

В настоящее время олипудаза альфа зарегистрирована в ряде стран для лечения неневрологических проявлений БНП, но доступность препарата и рекомендации по его применению все еще находятся в стадии развития и адаптации к клинической практике [17, 18].

Препарат Зенпозайм зарегистрирован в РФ 29 февраля 2024 г. и применяется у детей и взрослых с БНП типа А/B и В, предназначаясь для лечения хронических системных неневрологических проявлений заболевания, так как олипудаза альфа не проходит через гематоэнцефалический барьер и не влияет на прогрессирование неврологической симптоматики. Терапия была разработана для компенсации дефицита фермента и уменьшения накопления сфингомиелина в тканях, в том числе в печени. Клинические исследования показали, что регулярное внутривенное введение олипудазы альфа один раз в две недели может приводить к уменьшению объема печени на 20-25% в течение года, улучшению печеночной функции, замедлению прогрессирования фиброза и коррекции нарушений липидного обмена у пациентов с хроническими формами БНП [8, 17, 18].

Если ФЗТ недоступна или противопоказана, лечение направлено на симптоматическое и поддерживающее сопровождение:

1) мониторинг и коррекцию функции печени: регулярное исследование печеночных ферментов, билирубина и других показателей функции органа с ранним выявлением признаков фиброза или прогрессирующей недостаточности;
2) коррекцию дислипидемии: диетотерапия и медикаментозная коррекция нарушенного липидного профиля в соответствии с клиническими показаниями;
3) профилактику метаболических и гематологических нарушений: при выраженном гиперспленизме и тромбоцитопении проводятся меры по снижению риска кровоточивости и коррекции анемии;
4) профилактику и лечение осложнений: лечение инфекций, асцита, портальной гипертензии и других вторичных проявлений тяжелого поражения печени.

Важно отметить, что трансплантация печени рассматривается крайне редко и только в случаях выраженной печеночной недостаточности или осложнений, не поддающихся медикаментозной терапии; такие вмешательства требуют тщательного междисциплинарного подхода и оценки рисков [19].

Ведутся исследования по расширению показаний для ФЗТ и разработке новых модальностей, включая генную терапию и малые молекулы, способные более эффективно влиять на биохимический дефект при БНП и замедлять прогрессирование поражения печени. Кроме того, изучаются подходы к раннему выявлению заболевания и оптимизации долгосрочного сопровождения пациентов с хроническими висцеральными формами [17, 18]. Таким образом, современная терапия поражения печени при БНП предполагает комбинацию ФЗТ, поддерживающей и симптоматической терапии, с акцентом на раннюю диагностику и непрерывное наблюдение состояния печени для улучшения качества жизни пациентов.

У пациентов с хроническими висцеральной и нейровисцеральной формами БНП цели лечения поражения печени должны быть направлены на регресс гепатомегалии, фиброза и улучшение функции органа для снижения серьезной заболеваемости и смертности [17, 18].

Варианты лечения пациентов с терминальной стадией заболевания печени ограничены: это контроль отеков и асцита, предотвращение кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода, печеночной энцефалопатии и спонтанного бактериального перитонита, вакцинация и поддержание питания, в то время как трансплантация печени проводится у ряда пациентов с БНП в зависимости от степени осложнений, вызванных циррозом [19]. Учитывая доступность ФЗТ, повышение осведомленности медицинских работников о заболевании и лучшее понимание естественного течения БНП, в рамках гетерогенного спектра патологии становятся все более важными для принятия соответствующих клинических решений. По данным исследования II фазы при оценке 5 взрослых пациентов в течение 30 месяцев олипудаза альфа приводила к уменьшению объемов печени и селезенки на 31% и 39% соответственно. Препарат улучшил параметры респираторного резерва на 35%, а также липидный профиль и минеральную плотность костной ткани. Побочными эффектами при назначении препарата были головная боль, тошнота и боль в животе. Антитела к препарату и гематологические или сердечные побочные эффекты отсутствовали. При лечении олипудазой альфа биомаркеры (хитотриозидаза в сыворотке и лизосфингомиелин в высушенных образцах крови) значительно снизились [11]. По данным исследований ASCEND (фаза 2/3, взрослые, n = 36) и ASCEND-Peds (фаза 1/2, дети, n = 20) олипудаза альфа демонстрирует значимую эффективность в отношении поражения печени при БНП. После 1 года терапии у пациентов обеих возрастных групп наблюдалось уменьшение объема печени по данным магнитно-резонансной томографии, снижение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ), нормализация липидного профиля (снижение общего холестерина, холестерина ЛПНП, ТГ при повышении холестерина ЛПВП) и повышение количества тромбоцитов. Во втором году исследования ASCEND у пациентов сохранялись стойкие улучшения показателей функции печени, что подтверждает долгосрочную эффективность ферментной заместительной терапии [17, 23].

Y. Liu и соавт. провели трансплантацию печени семи пациентам с БПН-В, у которых симптомы проявились через 12 (6-14) месяцев, причем трансплантацию провели через 6,5 (2,2-8,6) лет. Четыре пациента получили трансплантат от живого донора, а три – ортотопическую трансплантацию целой печени. При медианном периоде наблюдения в 10 (5-53) месяцев все пациенты были живы и имели адекватный компенсаторный рост. Функция печени нормализовалась в течение трех недель после трансплантации, наблюдалось улучшение показателей количества тромбоцитов, лейкоцитов и уровня ТГ. Состояние легких улучшилось после трансплантации, произошло разрешение их интерстициального заболевания и улучшение функции. Однако у пациентов с нарушением психомоторных функций и задержкой развития симптомы сохранялись. Авторы пришли к выводу, что трансплантация печени является эффективной терапией для пациентов с БНП-В с тяжелой печеночной и легочной дисфункцией [19].

ПРОГНОЗ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИЯ ПРИ БНП

Наиболее распространенными причинами заболеваемости и смертности, связанными с БНП, являются дыхательная и печеночная недостаточность, в то время как более выраженное висцеральное поражение и нейродегенеративный фенотип считаются факторами, способствующими более ранней смерти у этих пациентов. Соответственно, нынешняя экспертная группа рассматривает поражение легких (инфильтративные изменения, респираторные инфекции и дыхательная недостаточность), печени (цирроз, портальная гипертензия, печеночно-клеточная недостаточность) и гематологические нарушения (тяжелая тромбоцитопения и коагулопатия, геморрагический синдром, разрыв селезенки и селезеночной вены, желудочно-кишечное и варикозное кровотечение) как основные причины преждевременной смерти при БНП [20, 21].

В одноцентровом исследовании 2017 г., проводившемся при участи 103 пациентов с БНП в течение 10 лет, у шести из них развилась молниеносная печеночная недостаточность, а у трех были обнаружены признаки цирроза при биопсии печени. Двое больных с печеночной недостаточностью успешно перенесли ортотопическую трансплантацию печени в возрасте 12 и 25 лет, в то время как остальные умерли от печеночной недостаточности [2].

В другой публикации при оценке естественного течения БНП-В [22] у одного пациента уже в первое десятилетие развилась печеночная дисфункция, и впоследствии он умер от печеночной недостаточности. Гомозиготы по патогенным вариантам р.R608, р.P323A и р.P330R имели более легкое течение заболевания, чем другие генотипы. В работе O. Lidove и соавт. был описан случай смерти взрослого пациента в возрасте 31 года от рефрактерной энцефалопатии, связанной с циррозом и печеночной недостаточностью [7]. В одной из зарубежных публикаций у 13 чилийских детей наличие патогенного варианта p.A359D, связанного с умеренной или тяжелой формой БНП-В, привело к развитию прогрессирующего цирроза у пяти пациентов. У всех пяти наблюдалось примерно четырехкратное повышение уровня ферментов печени. Трое из этих больных умерли от печеночной недостаточности, а двум другим проведена трансплантация печени [12].

Cassiman и соавт. собрали данные о 85 пациентах, умерших от БНП-В. У них наблюдались спленомегалия (96,6%), гепатомегалия (91,4%), дисфункция печени (82,6%) и поражение легких (75,0%). Медианный возраст начала первых симптомов, возраст постановки диагноза и смерти или трансплантации печени составили 0,8 (0-60), 2,0 (0,2-78) и 18 (0,58-78) лет соответственно. Ведущими причинами смерти были дыхательная и печеночная недостаточность (по 27,7% каждая) независимо от возраста. Авторы разделили свою когорту на две группы: с хронической висцеральной и нейровисцеральной формами БНП. В анализе у пациентов с хронической висцеральной формой БНП был более низкий возраст появления первых симптомов (0,5 против 1,25 года), постановки диагноза (1,7 года против 5 лет) и смерти или трансплантации печени (8 лет против 23,5 года). По сравнению с хронической нейровисцеральной формой БНП, у 31,8% наблюдалось прогрессирование нейродегенеративного поражения наряду с респираторными изменениями (по 23,1%) и патологией печени (19,2%), приведшими к смерти. В подгруппе из 23 пациентов с терминальной стадией заболевания печени возраст появления симптомов составлял 0,8 (0,17-5) года, а возраст постановки диагноза – 3 (0,2-67) года. 12 (52,2%; возрастной диапазон 2,5-18 лет) и 11 пациентов (47,8%; возрастной диапазон 21-67 лет) умерли – средний возраст смерти составил 18 (2,5-67) лет – или перенесли трансплантацию печени в детстве. Другие причины смерти, связанные с печенью, включали варикозное кровотечение (n = 4) и гепатоцеллюлярную карциному (n = 2) [20].

ПОРАЖЕНИЕ ПЕЧЕНИ И КАЧЕСТВО ЖИЗНИ ПАЦИЕНТОВ С БНП

При БНП качество жизни в основном зависит от усталости, одышки и боли, вызванных поражением органов. Развитие органомегалии, в том числе за счет гепатомегалии с увеличением в размере живота, может сопровождаться тяжестью и болями в животе, чувством раннего насыщения, нарушением стула и усугублением одышки за счет давления на диафрагму. Развитие цирроза печени с портальной гипертензией ограничивает физическую активность пациента, приводит к хронической усталости, задержке физического развития, саркопении, нарушению сна, развитию геморрагического синдрома и отеков. Таким образом, не только заболевание, но и развитие цирроза печени может негативно влиять на внешний облик пациента, самооценку и отношения со сверстниками. Опросники качества жизни, используемые в педиатрической практике (PedsQL, HUI), считаются полезным инструментом для периодической оценки качества жизни с целью мониторинга заболевания и анализа эффективности лечения [4, 8, 20].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Поражение печени при БНП типов A, A/B и B является одним из ключевых проявлений заболевания и оказывает значительное влияние на клинический прогноз пациентов. Морфологические изменения в виде накопления сфингомиелина в гепатоцитах и клетках Купфера, фиброз и нарушение архитектуры паренхимы тесно коррелируют с клиническими проявлениями, такими как гепатоспленомегалия, нарушения функции печени и дислипидемия. Лабораторные и биохимические маркеры (сниженная активность кислой сфингомиелиназы, повышение трансаминаз, нарушения липидного профиля и тромбоцитопения) играют важную роль в раннем выявлении заболевания и мониторинге его прогрессирования. Дифференциальная диагностика с другими лизосомными болезнями накопления, наследственными метаболическими нарушениями печени и дислипидемиями необходима для точного определения типа БНП и выбора адекватной стратегии ведения пациента.

Современные подходы к лечению поражения печени включают ФЗТ олипудазой альфа, которая демонстрирует значимое сокращение объема печени и улучшение лабораторных маркеров, а также комплексную поддерживающую терапию, направленную на коррекцию метаболических и функциональных нарушений.

Ранняя диагностика, комплексное наблюдение и индивидуализированный терапевтический подход позволяют замедлить прогрессирование печеночного поражения, улучшить качество жизни пациентов и прогноз заболевания. Перспективы дальнейших исследований предполагают оптимизацию ФЗТ, развитие новых методов раннего выявления и изучение долгосрочного влияния лечения на морфологические и функциональные показатели печени.

Современный обзор морфологических, биохимических, лабораторных и терапевтических аспектов поражения печени при БНП свидетельствует о необходимости мультидисцип-линарного подхода и своевременного вмешательства для минимизации тяжести поражения печени и сопутствующих осложнений.

Вклад авторов:
Концепция статьи — Мовсисян Г. Б.
Концепция и дизайн исследования — Мовсисян Г. Б.
Написание текста — Мовсисян Г. Б.
Редактирование — Бокова Т. А.
Утверждение окончательного варианта статьи — Бокова Т. А.

Contribution of authors:
Concept of the article — Movsisyan G. B.
Study concept and design — Movsisyan G. B.
Text development — Movsisyan G. B.
Editing — Bokova T. A.
Approval of the final version of the article — Bokova T. A.

Литература/References

1. Schuchman E. H., Wasserstein M. P. Types A and B Niemann-Pick disease. Mol Genet Metab. 2017; 120 (1-2): 27-33. DOI: 10.1016/j.ymgme.2016.12.008.
2. McGovern M. M., Avetisyan R., Sanson B. J., Lidove O. Disease manifestations and burden of illness in patients with acid sphingomyelinase deficiency (ASMD). Orphanet J Rare Dis. 2017; 12 (1): 41. DOI: 10.1186/s13023-017-0572-z.
3. Wasserstein M. P., Schuchman E. H. Acid sphingomyelinase deficiency. In: Adam MP, Everman DB, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington; 1993-2024.
4. Бокова Т. А. Поражение печени при тезаурисмозах: дефицит кислой сфингомиелиназы (болезнь Ниманна – Пика, типы А, В и А/В). РМЖ. Медицинское обозрение. 2025; 9 (5): 281-284. DOI: 10.32364/2587-6821-2025-9-5-4. / Bokova T. A. Liver damage in thesaurismosis: deficiency of acidic sphingomyelinase (Niemann – Pick disease, types A, B and A/B). RMZh. Meditsinskoe obozrenie. 2025; 9 (5): 281-284. DOI: 10.32364/2587-6821-2025-9-5-4. (In Russ.)
5. Thurberg B. L., Wasserstein M. P., Schiano T., O'Brien F., Richards S., Cox G. F., McGovern M. M. Liver and skin histopathology in adults with acid sphingomyelinase deficiency (Niemann-Pick disease type B). Am J Surg Pathol. 2012; 36 (8): 1234-1246. DOI: 10.1097/PAS.0b013e31825793ff.
6. Lidove O., Belmatoug N., Froissart R., et al. Acid sphingomyelinase deficiency (Niemann-Pick disease type B) in adulthood: a retrospective multicentric study of 28 adult cases. Rev Med Interne. 2017; 38 (5): 291-299. DOI: 10.1016/j.revmed.2016.10.387.
7. Lidove O., Sedel F., Charlotte F., Froissart R., Vanier M. T. Cirrhosis and liver failure: expanding phenotype of Acid sphingomyelinase-deficient niemann-pick disease in adulthood. JIMD Rep. 2015; 15: 117-121. DOI: 10.1007/8904_2014_306.
8. Sen Sarma M., Tripathi P. R. Natural history and management of liver dysfunction in lysosomal storage disorders. World J Hepatol. 2022; 14 (10): 1844-1861. DOI: 10.4254/wjh.v14.i10.1844.
9. Nascimbeni F., Dionisi Vici C., Vespasiani Gentilucci U., Angelico F., Nobili V, Petta S, Valenti L; AISF Rare Diseases Committee. AISF update on the diagnosis and management of adult-onset lysosomal storage diseases with hepatic involvement. Dig Liver Dis. 2020; 52 (4): 359-367. DOI: 10.1016/j.dld.2019.12.005.
10. McGovern M. M., Wasserstein M. P., Bembi B., Giugliani R., Mengel K. E., Vanier M. T., Zhang Q., Peterschmitt M. J. Prospective study of the natural history of chronic acid sphingomyelinase deficiency in children and adults: eleven years of observation. Orphanet J Rare Dis. 2021 May 10; 16 (1): 212. DOI: 10.1186/s13023-021-01842-0.
11. Wasserstein M. P., Diaz G. A., Lachmann R. H., Jouvin M. H., Nandy I., Ji A. J., Puga A. C. Olipudase alfa for treatment of acid sphingomyelinase deficiency (ASMD): safety and efficacy in adults treated for 30 months. J Inherit Metab Dis. 2018; 41: 829-838. DOI: 10.1007/s10545-017-0123-6.
12. Acuña M., Martínez P., Moraga C., He X., Moraga M., Hunter B., Nuernberg P., Gutiérrez R. A., González M., Schuchman E. H., Santos J. L., Miquel J. F., Mabe P., Zanlungo S. Epidemiological, clinical and biochemical characterization of the p.(Ala359Asp) SMPD1 variant causing Niemann-Pick disease type B. Eur J Hum Genet. 2016; 24 (2): 208-213. DOI: 10.1038/ejhg.2015.89.
13. Eskes E. C. B., Sjouke B., Vaz F. M., Goorden S. M. I., van Kuilenburg A. B. P., Aerts J. M. F. G., Hollak C. E. M. Biochemical and imaging parameters in acid sphingomyelinase deficiency: Potential utility as biomarkers. Mol Genet Metab. 2020; 130 (1): 16-26. DOI: 10.1016/j.ymgme.2020.02.002.
14. Wang N. L., Lin J., Chen L., Lu Y., Xie X. B., Abuduxikuer K., Wang J. S. Neonatal cholestasis is an early liver manifestation of children with acid sphingomyelinase deficiency. BMC Gastroenterol. 2022; 22 (1): 227. DOI: 10.1186/s12876-022-02310-0.
15. Geberhiwot T., Wasserstein M., Wanninayake S., Bolton S. C., et al. Consensus clinical management guidelines for acid sphingomyelinase deficiency (Niemann-Pick disease types A, B and A/B). Orphanet J Rare Dis. 2023; 18 (1): 85. DOI: 10.1186/s13023-023-02686-6.
16. Wasserstein M., Dionisi-Vici C., Giugliani R., Hwu W. L., Lidove O., Lukacs Z., Mengel E., Mistry P. K., Schuchman E. H., McGovern M. Recommendations for clinical monitoring of patients with acid sphingomyelinase deficiency (ASMD). Mol Genet Metab. 2019; 126 (2): 98-105. DOI: 10.1016/j.ymgme.2018.11.014.
17. Diaz G. A., Jones S. A., Scarpa M., Mengel K. E., Giugliani R., Guffon N., Batsu I., Fraser P. A., Li J., Zhang Q., Ortemann-Renon C. One-year results of a clinical trial of olipudase alfa enzyme replacement therapy in pediatric patients with acid sphingomyelinase deficiency. Genet Med. 2021; 23 (8): 1543-1550. DOI: 10.1038/s41436-021-01156-3.
18. Jones S. A., McGovern M., Lidove O., Giugliani R., Mistry P. K., Dionisi-Vici C., Munoz-Rojas M. V., Nalysnyk L., Schecter A. D., Wasserstein M. Clinical relevance of endpoints in clinical trials for acid sphingomyelinase deficiency enzyme replacement therapy. Mol Genet Metab. 2020; 131: 116-123. DOI: 10.1016/j.ymgme.2020.06.008.
19. Liu Y., Luo Y., Xia L., Qiu B., Zhou T., Feng M., Xue F., Chen X., Han L., Zhang J., Xia Q. The Effects of Liver Transplantation in Children With Niemann-Pick Disease Type B. Liver Transpl. 2019; 25: 1233-1240. DOI: 10.1002/lt.25457.
20. Cassiman D., Packman S., Bembi B., Turkia H. B., Al-Sayed M., Schiff M., Imrie J., Mabe P., Takahashi T., Mengel K. E., Giugliani R., Cox G. F. Cause of death in patients with chronic visceral and chronic neurovisceral acid sphingomyelinase deficiency (Niemann-Pick disease type B and B variant): Literature review and report of new cases. Mol Genet Metab. 2016; 118 (3): 206-213. DOI: 10.1016/j.ymgme.2016.05.001.
21. McGovern M. M., Lippa N., Bagiella E., Schuchman E. H., Desnick R. J., Wasserstein M. P. Morbidity and mortality in type B Niemann-Pick disease. Genet Med. 2013; 15 (8): 618-623. DOI: 10.1038/gim.2013.4.
22. Wasserstein M. P., Desnick R. J., Schuchman E. H., Hossain S., Wallenstein S., Lamm C., McGovern M. M. The natural history of type B Niemann-Pick disease: results from a 10-year longitudinal study. Pediatrics. 2004; 114: e672-e677. DOI: 10.1542/peds.2004-0887.
23. Diaz G. A., Giugliani R., Guffon N., et al. Long-term safety and clinical outcomes of olipudase alfa enzyme replacement therapy in pediatric patients with acid sphingomyelinase deficiency: two-year results [published correction appears in Orphanet J Rare Dis. 2023 Mar 14; 18 (1): 55. doi: 10.1186/s13023-023-02647-z]. Orphanet J Rare Dis. 2022; 17 (1): 437. Published 2022 Dec 14. doi: 10.1186/s13023-022-02587-0

Г. Б. Мовсисян¹
Т. А. Бокова²

¹ Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей, Москва, Россия, Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М. Ф. Владимирского, Москва, Россия, Movsisyan@nczd.ru, https://orcid.org/0000-0003-2881-4703
² Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М. Ф. Владимирского, Москва, Россия, bta2304@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-6428-7424

Сведения об авторах:

Мовсисян Гоар Борисовна, к.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории редких наследственных болезней у детей Медико-генетического центра, педиатр, гастроэнтеролог гастроэнтерологического отделения, Федеральное государственное автономное учреждение Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей Министерства здравоохранения Российской Федерации; 119296, Россия, Москва, Ломоносовский проспект, 2, стр. 1; доцент кафедры детских болезней факультета усовершенствования врачей, Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М. Ф. Владимирского; Россия, 129110, Москва, ул. Щепкина, 61/2; Movsisyan@nczd.ru

Бокова Татьяна Алексеевна, д.м.н., доцент, руководитель отделения педиатрии, заведующая кафедрой детских болезней факультета усовершенствования врачей, Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М. Ф. Владимирского; Россия, 129110, Москва, ул. Щепкина, 61/2; bta2304@mail.ru

Information about the authors:

Goar B. Movsisyan, Cand. of Sci. (Med.), Leading Researcher at the Laboratory of Rare Hereditary Diseases in Children of the Medical and Genetic Center, pediatrician, gastroenterologist at the gastroenterological Department, Federal State Autonomous Institution National Medical Research Center for Children's Health of the Ministry of Health of the Russian Federation; 2 b. 1 Lomonosovsky Prospekt, Moscow, 119296, Russia; Associate Professor of the Department of Pediatric Diseases, State Budgetary Healthcare Institution of the Moscow Region Moscow Regional Research Clinical Institute named after M. F. Vladimirsky; 61/2 Schepkina str., Moscow, 129110, Russia; Movsisyan@nczd.ru

Tatyana A. Bokova, Dr. of Sci. (Med.), Associate Professor, Head of the Department of Pediatrics, Head of the Department of Pediatric Diseases, State Budgetary Healthcare Institution of the Moscow Region Moscow Regional Research Clinical Institute named after M. F. Vladimirsky; 61/2 Schepkina str., Moscow, 129110, Russia; bta2304@mail.ru

Для цитирования: Мовсисян Г. Б., Бокова Т. А. Особенности поражения печени при болезни Ниманна – Пика типов А, A/B и В (дефицит кислой сфингомиелиназы). Лечащий Врач. 2026; 4 (29): 17-24. https://doi.org/10.51793/OS.2026.29.4.002