Предоперационные предикторы развития тромбозов у детей с врожденными пороками сердца

Резюме. Тромбоз ухудшает течение болезни и увеличивает смертность у детей, оперируемых по поводу врожденных пороков сердца. В литературе подробно описаны нарушения в системе гемостаза, наблюдаемые после операций на сердце, проводимых в условиях искусственного кровообращения, но не описано показателей, с помощью которых можно было бы прогнозировать риск тромбоза у детей. Обосновано использование показателей плазменного гемостаза в качестве предикторов тромбозов в алгоритме диагностики гемокоагуляционных нарушений у детей первого года жизни, оперируемых по поводу врожденных пороков сердца. В данное исследование включено 130 детей в возрасте от 3 дней жизни до 11 месяцев 29 дней (медиана возраста – 5 месяцев), которым были проведены операции по поводу врожденных пороков сердца (ВПС) с использованием искусственного кровообращения. У пациентов были выявлены тромбозы различной локализации: в сосудах головного мозга, внутрисердечные, ишемия конечностей и т. д. Частота послеоперационных тромбозов составила 26,9%. Все пациенты были разделены на две группы: в первую группу вошли дети без тромботических осложнений (n = 95); во вторую – с эпизодами тромбозов (n = 35). Установлено, что значения фактора фон Виллебранда, плазминогена и D-димера во второй группе значительно превышали их значения в группе детей без тромбозов (p > 0,05). Выявлена прогностическая значимость этих показателей. Исходя из результатов исследования данной когорты пациентов, концентрация D-димера, активность фактора фон Виллебранда и активность плазминогена в плазме можно рассматривать в качестве предикторов тромбозов у детей с ВПС.

В настоящее время искусственное кровообращение (ИК) является важной составляющей операций на открытом сердце, так как обеспечивает надежное «протезирование» функций сердца и легких во время кардиохирургических вмешательств. Однако проведение ИК сопряжено с развитием таких состояний, как гемодилюция, потребление плазменных факторов, гипотермия, контакт клеток крови с синтетическими поверхностями экстракорпорального контура, непульсирующий характер кровотока. Вышеперечисленные факторы могут приводить к развитию синдрома системного воспалительного ответа, увеличению выработки тканевого фактора и тромбина [1]. Вследствие воздействия экстракорпорального кровообращения (ЭКК) и операционной травмы отмечается активация системы фибринолиза. Непульсирующий характер кровотока сопровождается дисфункцией эндотелиальных клеток с высвобождением оксида азота и простациклина. С первых минут ИК отмечается снижение уровня тромбоцитов до 50% от дооперационных значений, нарушение функциональных показателей тромбоцитов, повышение уровня биохимических индикаторов активации тромбоцитов – тромбоцитарного фактора-4, ß-тромбоглобулина и тромбоксана B2 [2]. Снижение концентраций плазменных факторов V, VII, IX, X и XIII, фибриногена, протромбина, а также антитромбина, плазминогена и антиплазмина существенно повышает риск как геморрагических, так и тромботических осложнений. Особенно подвержены гемокоагуляционным нарушениям дети первого года жизни ввиду незрелости системы гемостаза, выраженной гемодилюции. Вероятность геморрагических осложнений у детей после операций в условиях ЭКК достаточно высока и занимает третье место в общей структуре осложнений (8,4% от общего числа осложнений) [3]. Наиболее неблагоприятными осложнениями являются ишемические (3,9%) и геморрагические поражения центральной нервной системы (5,2%) [4]. Развитие гемокоагуляционных осложнений (ГКО) приводит к увеличению затрат на лечение, снижению качества жизни, ухудшению течения заболевания, увеличению летальности.

Анализ данных литературы показал, что, несмотря на проведенные исследования, не выявлено надежных факторов риска развития тромбозов у детей после операций на сердце с применением ИК. Имеющиеся данные отрывисты и противоречивы и затрагивают в основном клинические показатели. Применение надежных лабораторных предикторов позволит обеспечить персонализированный подход к предупреждению тромботических осложнений у детей после операций на сердце, улучшить течение послеоперационного периода и снизить летальность в этой группе пациентов.

Целью данной работы было определить лабораторные тесты для оценки факторов риска развития тромбозов у детей первого года жизни, оперируемых по поводу врожденных пороков сердца с применением ИК.

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось на базе отделения реанимации и интенсивной терапии ФГАУ НМИЦЗД Минздрава России в период с 1 декабря 2017 г. до 31 декабря 2019 г., на базе отделения реанимации и интенсивной терапии, отделения кардиологии, кардиохирургии и централизованной клинико-диагностической лаборатории ФГАУ НМИЦЗД Минздрава России.

В данное исследование включены 130 детей в возрасте от 3 дней жизни до 11 месяцев 29 дней (медиана возраста – 5 месяцев), которым были проведены операции по поводу врожденных пороков сердца (ВПС) с ИК. Среди них девочек – 67 (52%) и мальчиков – 63 (48%), соотношение девочки/мальчики 1,1:1. Краткая характеристика группы обследованных пациентов, вошедших в исследование, представлена в табл. 1.

Как видно из табл. 1, большую часть пациентов составили дети с дефектом межжелудочковой перегородки – 62 ребенка (48%), тетрадой Фалло – 18 (14%), атриовентрикулярным каналом – 12 (9%), транспозицией магистральных сосудов – 6 (4,5%), по 5 пациентов с частичным аномальным дренажем легочных вен, пластикой аортального клапана, аномальным отхождением левой коронарной артерии от легочной артерии (по 4%), 4 пациента с дефектом межпредсердной перегородки (3%), 3 пациента (2%) после наложения двунаправленного кавопульмонального анастомоза и по одному пациенту – с тотальным аномальным дренажем легочных вен, синдромом гипоплазии левых отделов сердца, сочетанным дефектом межжелудочковой перегородки и дефектом аортолегочной перегородки I типа, коарктацией аорты и дефектом межпредсердной перегородки, общим артериальным стволом (по 3,9%).

Методы исследования

Наряду с показателями скрининга плазменного гемостаза (концентрации фибриногена, активированным частичным тромбопластиновым временем (АЧТВ), международным нормализованным отношением (МНО), тромбиновым временем (ТВ), протромбиновым временем (ПВ)) исследовали активность фактора фон Виллебранда (фВ), антиплазмина, плазминогена, антитромбина III, протеинов С и S, концентрации фибрин-мономера и D-димера на автоматическом коагулографе STAR-Max (Stago, Франция) в цитратной плазме на базе централизованной клинико-диагностической лаборатории. Взятие крови осуществлялось непосредственно перед операцией.

Использовался аппарат искусственного кровообращения Sorin s 5 (Sorin Group Deutschland GmbH, Германия).

Для статистической обработки результатов использовали пакет программ Statistica 6.0 (Stat Soft Inc., Tulsa, Ok, USA). Статистический анализ различия независимых переменных, не подчиняющихся закону нормального распределения, осуществляли с использованием критерия Манна–Уитни для независимых выборок. Различия считали статистически значимыми при p ≤ 0,05.

Результаты

Установлено, что тромботические осложнения отмечались у 35 (26,9%) детей. Все они были разделены на две группы: в первую вошли дети без тромботических осложнений (n = 95), во вторую – с эпизодами тромбозов (n = 35). Среди тромбозов преобладали тромбозы сосудов головного мозга – у 19 пациентов (54,3%), 8 (22,9%) случаев тромбозов конечностей, 5 (14,3%) внутрисердечных тромбозов и по одному случаю (2,9%) тромбоза протеза митрального клапана и плечеголовной вены, а также случай тромбоза правого поперечного синуса. Все вышеперечисленные осложнения возникли в раннем послеоперационном периоде, в основном на третьи-пятые послеоперационные сутки.

При статистической обработке исследуемых лабораторных показателей выявлены статистически значимые различия между группами по следующим параметрам: D-димер, плазминоген, фВ. Результаты данного этапа статистической обработки представлены в табл. 2.

При исследовании уровня D-диме-ра в обеих группах установлено, что его значения до операции были выше в группе детей с тромбозами. Различия являются статистически значимыми (p = 0,011). Активность плазминогена до операции у детей с тромбозами была значительно ниже, чем у детей без тромбозов (p = 0,041). Активность фВ у детей из первой группы была ниже, чем у детей с тромбозами (p = 0,026). Результаты приведены в табл. 2.

Далее провели определение прогностической ценности каждого из вышеперечисленных показателей и построили ROC-кривые.

При исследовании диагностической эффективности концентрации D-димера как возможного предиктора развития тромбоза в послеоперационном периоде установлено, что площадь под ROC-кривой (AUC) составляла 0,65 ± 0,06; 95% ДИ 0,53-0,77. Площадь под ROC-кривой для плазминогена – 0,62 ± 0,06; 95% ДИ 0,51-0,74 и для фВ – 0,64 ± 0,06; 95% ДИ 0,51-0,76.

Используя комбинацию значений D-димера, плазминогена и фВ, построили ROC-кривую, площадь под ROC-кривой для комбинации этих значений составила 0,71 ± 0,06; 95% ДИ 0,59-0,82. Данная кривая представлена на рис.

Как видно из рис., с помощью данных показателей можно проводить суммарную оценку активации плазминовой системы гемостаза и эндотелиальной дисфункции.

Обсуждение

Тема тромбозов после операций на сердце является чрезвычайно актуальной. По данным литературы, частота послеоперационных тромбозов составляет до 40%. Тромботические осложнения ассоциируются с более длительным пребыванием в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и в стационаре, повышенным риском остановки сердца, повторного оперативного вмешательства и летального исхода, а также с трехкратным увеличением затрат на лечение. Необходимо отметить, что в период с 2004 по 2012 г. отмечен рост числа тромботических осложнений у детей с врожденными пороками сердца на 253% [5].

В нашем исследовании предоперационно обследовано 130 детей с ВПС в возрасте до одного года. Наряду с показателями скрининга плазменного гемостаза исследовали активность фВ, антиплазмина, плазминогена, антитромбина III, протеинов С и S, концентрации фибрин-мономера и D-димера. Тромботические осложнения выявлены у 35 пациентов, что составило 26,9%. Выявлены статистически значимые различия между группами детей с тромбозами по следующим показателям: концентрация D-димера, активность фВ и активность плазминогена. Используя комбинацию этих значений, построили ROC-кривую, площадь под которой составила 0,71 ± 0,06; 95% ДИ 0,59-0,82.

Таким образом, используя комбинацию уже хорошо известных предикторов тромбозов (D-димер) и малоизученных (активность плазминогена и фВ), можно выявить пациентов с повышенным риском тромбообразования в раннем послеоперационном периоде. Имея надежные предикторы тромбозов, возможно раннее выделение групп риска и применение специальных терапевтических подходов для предотвращения развития тромботических осложнений.

Заключение

Исходя из проведенного обследования, можно предположить, что повышенный до операции уровень D-димера, фВ и сниженная активность плазминогена являются факторами риска развития тромботических осложнений у детей в возрасте до одного года после операций на сердце с использованием искусственного кровообращения в раннем послеоперационном периоде.

Суммарная оценка этих показателей может способствовать улучшению диагностики претромботической готовности и гиперактивации плазминовой системы у кардиохирургических пациентов и своевременной коррекции тактики наблюдения в послеоперационном периоде.

Литература/References

1. Sniecinski R. M., Chandler W. L. Activation of the Hemostatic System During Cardiopulmonary Bypass // Anesth Analg. 2011; 113: 1319-1333.
2. Gu Y. J., Boonstra P. W., Graaff R., Rijnsburger A. A., Mungroop H., van Oeveren W. Pressure Drop, Shear Stress, and Activation of Leukocytes During Cardiopulmonary Bypass: A Comparison Between Hollow Fiber and Flat Sheet Membrane Oxygenators // Artificial organs. 2000; 24 (1): 43-48.
3. Benavidez O. J., Gauvreau K., DelNido P., Bacha E., Jenkins K. J. Complications and risk factors for mortality during congenital heart surgery admissions // Ann Thorac Surg. 2007; 84 (1): 147-155.
4. Pediatric Critical Care 4th Edition: St. Louis: Elsevier; 2011.
5. Silvey M., Hall M., Bilynsky E., Carpenter S. L. Increasing rates of thrombosis in children with congenital heart disease undergoing cardiac surgery. 2018; 162: 15-21. DOI: 10.1016/j.thromres.2017.12.009.

В. А. Ластовка*
Р. Ф. Тепаев*^, **, доктор медицинских наук, профессор
О. Б. Гордеева***^, ****^{, 1}, кандидат медицинских наук
А. Р. Биджиев*
А. А. Чотчаева**

* ФГАУ НМИЦЗД Минздрава России, Москва, Россия
** ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России, Москва, Россия
*** ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия
**** ФГБУ ЦКБ РАН НИИ Педиатрии и охраны здоровья детей, Москва, Россия

¹Контактная информация: obr@yandex.ru

DOI: 10.26295/OS.2020.43.59.008

Предоперационные предикторы развития тромбозов у детей с врожденными пороками сердца/ В. А. Ластовка, Р. Ф. Тепаев, О. Б. Гордеева, А. Р. Биджиев, А. А. Чотчаева
Для цитирования: Лечащий врач № 10/2020; Номера страниц в выпуске: 36-39
Теги: операции на сердце, профилактика осложнений, качество жизни