Диагностика и лечение низкорослости в практике педиатра и эндокринолога. Новые клинические рекомендации

Статья посвящена обзору и обсуждению обновленных клинических рекомендаций, опубликованных в 2016 г. от имени Фармацевтического и Терапевтического Комитета и Этического Комитета Общества детских эндокринологов США. Рекомендации могут помочь в терапии дете




Diagnostics and treatment of stunting in pediatric and endocrinological practice. New clinical guidelines (part 2)

The article is dedicated to review and discussion of updated clinical guidelines published in 2016 on behalf of Pharmaceutical and Therapeutic Committee and Ethic Committee of the US Association of Child’s endocrinologists. These guidelines may help in treatment of children with different types of stunting.

РЕКЛАМА

Часть 2. Начало статьи читайте в № 6, 2017 г.

Рекомендация 8. Расчет дозы может производиться на кг массы или площадь поверхности тела (++). Стартовая доза при дефиците ГР составляет 0,16–0,24 мг/кг/нед или 0,022–0,035 мг/кг/сут с последующей индивидуализацией (++). В периоде пубертата не рекомендуется обязательное повышение дозы до 0,7 мг/кг/нед для каждого пациента (++). Предлагается определение ИФР-1 для мониторинга приверженности к лечению, а также для определения профиля безопасности. Доза ГР должна быть снижена, если уровень ИФР-1 становится выше нормы для пола и возраста (+). Лечение рГР не рекомендуется продолжать при темпах роста ниже 2–2,5 см/год, но решение должно приниматься в каждом случае индивидуально (++).

Отдельные вопросы возникают в отношении продолжения терапии рГР повзрослевшим пациентам. Есть данные, что у взрослых с дебютом дефицита ГР в детстве могут возникать нарушения липидного метаболизма, минерализации костей, композиционного состава тела, которые нивелируются введением рГР. С другой стороны, известно, что у части пациентов с подтвержденным стимуляционными тестами дефицитом ГР ретестирование дает нормальный стимулированный пик секреции. Поэтому важно в так называемый переходный период, определяемый от момента позднего пубертата до завершения формирования мышечной и костной систем и достижения конечного роста, решить вопрос о показаниях к продолжению введения рГР в дозах, условно названных метаболическими, так как они являются существенно более низкими по сравнению с ростстимулирующими. В соответствии с настоящими рекомендациями, проведение ретестирования рекомендуется пациентам с ранее диагностированным дефицитом ГР в сочетании с дефицитом только одного тропного гормона, при изолированном идиопатическом дефиците ГР с или без гипоплазии гипофиза, эктопии нейрогипофиза и при дефиците ГР после облучения. Ретестирование следует проводить не ранее чем через 4 недели после отмены рГР, перед тестом определить ИФР-1, при снижении которого можно проводить стимуляционный ретест (при нормальном уровне ИФР-1 ретест не проводится) (+++). При стимулированном пике ГР < 5 мкг/л — предлагать лечение рГР, однако как оптимальная продолжительность, так и доза рГР окончательно неясны (++). Пациентам с множественным (более 3) дефицитом гормонов гипофиза, типичной мутацией генов соматотропной оси или с классической «триадой» ВАР гипоталамо-гипофизарной области ретестирование проводить не рекомендуется, следует продолжить терапию рГР в более низкой дозе (+++). Исследования терапии у молодых взрослых показали, что средний возраст ретестирования приходился на 18–23 года, средняя продолжительность терапии составила 16 лет и через 2 года лечения рГР большинство пациентов повысили минеральную костную плотность, нормализовали уровень ИФР-1 и улучшили липидный профиль [18].

Следующий раздел рекомендаций посвящен тактике при ИН. Согласно определению, ИН может быть диагностирована при пропорциональной задержке линейного роста (SDS < –2,25) с прогнозом для конечного роста менее 160 см для мужчин и 150 см для женщин при условии исключения известных причин и генетических синдромов. В настоящих рекомендациях к данной группе отнесены все случаи низкорослости с SDS < –2,25 без дефицита ГР.

Рекомендация 9. В США рекомендуется решать вопрос о преимуществах и рисках терапии ГР индивидуально для каждого пациента с ИН. Не рекомендуется обязательное назначение рГР каждому ребенку с SDS роста < –2,25 (+++).

Рекомендация 10. В качестве стартовой дозы рекомендуется 0,24 мг/кг/нед с повышением некоторым пациентам до 0,47 мг/кг/нед (++).

Рекомендация 11. Рекомендуется оценивать скорость роста и психологические эффекты на фоне терапии рГР через 12 мес от старта терапии с решением вопроса о ее продолжении (++).

Комментарии к рекомендациям. Осторожность рекомендаций в отношении ИН связана с фактически наблюдаемой высокой вариабельностью ростового ответа на терапию. Так, обзор результатов трех исследований с включением нескольких сотен детей с ИН и средней продолжительностью терапии ГР от 4,6 до 6,2 года, дозами от 0,033 до 0,67 мкг/кг/сут показал в среднем значительное возрастание SDS роста (на 1,3 против 0,4 в группе контроля), при этом среднее значение скорости роста составило 5 см. Однако обращала внимание высокая, исходно непрогнозируемая, вариабельность ростового ответа в данной группе, что потребовало индивидуального анализа и выработки тактики для каждого пациента по прошествии 12 мес от старта терапии [19–21]. Что касается дозы рГР при ИН, то исследования немногочисленны, но большинство не выявило значительных изменений ростового ответа при ее повышении, что позволило сделать заключение о том, что не все пациенты с ИН требуют более высокодозной терапии [21, 22].

Заключительная часть посвящена рекомендациям в отношении ПДИФР-1. Согласно определению, ПДИФР-1 следует заподозрить при параметрах роста и уровне ИФР-1 < –3 SDS при повышенном или нормальном значении ГР. Среди причин данного варианта низкорослости возможны мутации гена рецептора ГР, гена ИФР-1, наличие антител к ГР, дефекты пострецепторного сигналинга. После одобрения FDA в 2005 г. использования рекомбинантного ИФР-1 (рИФР-1) для лечения ПДИФР-1 вопросы, касающиеся безопасности, эффективности, протоколов терапии периферических форм низкорослости приобрели важное значение и исследовательский интерес.

Рекомендация 12. Рекомендуется применять рИФР-1 для лечения пациентов с тяжелым синдромом ПДИФР-1 (++++). Диагностика данного синдрома, учитывая отсутствие специ­фических тестов, должна включать 4 ступени: 1) наличие ауксологических критериев в сочетании с низким уровнем ИФР-1; 2) исключение вторичного дефицита ИФР-1 (мальнутриция, болезни печени, гипотиреоз и др.); 3) наличие резко сниженного или неопределяемого уровня белка, связывающего ГР (ГР-СБ), предполагает нечувствительность к ГР или синдром Ларона, однако нормальный его уровень не исключает последнего; 4) молекулярно-генетическое обследование (мутации гена ИФР-1, STAT5 b), если доступно.

Рекомендация 13. Не рекомендуется применение рИФР-1 для лечения вторичной недостаточности ИФР-1 (при мальнутриции, дефиците ГР, гипотиреозе и других хронических болезнях).

Учитывая еще меньший, по сравнению с ГР, опыт применения рИФР-1, рекомендуется предупреждать пациентов о неизученных и непредсказуемых отдаленных последствиях лечения этим препаратом. В связи с этим выработана также дифференцированная тактика в отношении выбора стартового препарата при показаниях к терапии тяжелой низкорослости.

Рекомендация 14. Пациентам с подтвержденными дефектами периферического сигналинга (неопределяемый уровень ГР-СБ и/или подтвержденная мутация гена-рецептора ГР, мутации гена STAT5b, мутации гена ИФР-1, антитела к ГР) возможен сразу старт терапии рИФР-1. Остальным пациентам с неустановленными причинами дефицита ИФР-1 и исключением его вторичного дефицита рекомендуется стартовать с терапии рГР (++).

Основания для старта терапии рГР при неустановленной причине периферического варианта низкорослости связаны с различием ответа на терапию, включающем разнонаправленные изменения уровня ИФР-1 через 10 дней терапии ГР: у части пациентов он повышается, в то время как у других остается неизменным. Данные наблюдения обосновали рекомендации мониторинга уровня ИФР-1 через 10 дней от начала введения рГР, при этом характер изменений ИФР-1 может рассматриваться как предиктор ответа на терапию. Так, повышение уровня ИФР-1 прогнозирует хорошую чувствительность к рГР и перспективы продолжения его введения. Есть исследования, показавшие значительное, на 10–12 см, возрастание темпов роста на фоне введения рГР у пациентов с ПДИФР-1, что наблюдается, например, при синдроме Коварски, при котором имеет место биологическая неактивность ГР. Гипотетически подобный ответ может объясняться также работой ГР по альтернативному, независимому от ИФР-1, пути. Напротив, отсутствие возрастания ИФР-1 в ответ на терапию рГР свидетельствует о низкой к нему чувствительности и показаниях к переводу на введение рИФР-1. Проблемой использования ИФР-1 является отсутствие общепринятых референсных значений для пола и возраста, что снижает его роль как предиктора фармакологической активности ГР. При низком ответе на введение рГР или при подтвержденных вариантах ПДИФР-1 показана терапия рИФР-1.

Рекомендация 15. Рекомендуемая доза рИФР-1 составляет 80–120 мкг/кг/сут. Немногочисленные исследования дозозависимого ответа не показали значимых различий (++).

В других странах (не США) рекомендуемые дозы ИФР-1 выше и составляют 150–180 мкг/кг/сут. В целом следует отметить немногочисленность и кратковременность сроков наблюдения исследований, имевших целью оценку эффективности и безопасности терапии рИФР-1. В некоторых из них отмечена более высокая скорость роста при разделении суточной дозы на два введения, однако ряд пациентов продолжают вводить суточную дозу рИФР-1 однократно. Есть отдельные рекомендации титрования дозы с 40 мг/кг/сут с повышением ее на 40 мкг/кг еженедельно до 120–150 мкг/кг/сут. В части исследований подросткам, имевшим старт пубертата, вводили аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона (ГР-РГ) с целью темпорального торможения полового развития для сохранения более длительного ростового прогноза. Есть данные, что более высокие суточные дозы рИФР-1 способны ускорить костную дифференцировку и ограничить конечный рост. Поэтому, в отсутствие исчерпывающей доказательной базы, для терапии периферических вариантов низкорослости рекомендованы средние дозы заместительной терапии рИФР-1.

Рекомендация 16. Рекомендуется обучать пациентов риску гипогликемии на фоне введения рИФР-1 и приему углеводсодержащей пищи через 20 минут после инъекции препарата (++++).

Вопросы, связанные с безопасностью терапии рГР и рИФР-1, всегда представляли чрезвычайную важность. Тридцатилетний опыт заместительной терапии низкорослости позволяет все в большей степени анализировать не только ростовой эффект, но и уровень соматического, психического здоровья и даже смертность среди выросших пациентов. Однако данных об отдаленных последствиях терапии ГР недостаточно и сохраняется потребность в продолжении лонгитудинальных исследований. Что касается терапии пациентов с дефицитом ГР, то к возможным побочным эффектам, о которых следует предупреждать до начала и проводить мониторинг в процессе лечения, относятся внутричерепная гипертензия, прогрессия сколиоза, асептический некроз головки бедренной кости (++++). У пациентов, имеющих или подозрительных в отношении множественного дефицита гормонов аденогипофиза, следует повторно, после старта терапии рГР, проводить оценку надпочечниковой и тиреоидной осей (++). Что касается метаболических нарушений, то терапия рГР снижает чувствительность к инсулину, однако гипергликемия и диабет развиваются редко, могут быть предупреждены низкоуглеводной диетой.

Основные опасения в отношении ростстимулирующей гормональной терапии всегда были связаны с риском инцидентности неоплазий. Этому есть объективные основания, так как ГР и ИФР-1 имеют потенциальное митогенное и антиапоптотическое действие и рецепторы к ним были обнаружены в некоторых опухолях. Результаты ретроспективных наблюдательных исследований среди пациентов с разным генезом низкорослости противоречивы, и в некоторых из них были установлены ассоциации с повышенным уровнем ГР и ИФР-1 рака простаты, кишечника, щитовидной железы, а также повышенной смертности взрослых от рака кишечника и лимфомы Ходжкина [23, 24]. Однако в большинстве других исследований не было выявлено новых случаев лейкемии и неоплазии у детей, не имеющих риска рака, по сравнению с генеральной популяцией [25–28]. Вероятность лейкемии может быть повышена у детей с существующими, известными факторами риска (например, при ряде генетических синдромов — анемия Фанкони, синдромы Дауна, Нунан, нейрофиброматоз 1-го типа и др.) [29]. При этом достоверно не установлено роста рецидива опухолей, успешно пролеченных до старта терапии ГР [30].

Рекомендация 17. Терапия ГР не повышает риск новой неоплазии у детей, не имеющих исходно факторов риска; может иметь слабое влияние (или не иметь такового) на незначительное ускорение вторичной неоплазии у детей, пролеченных по поводу рака (++). Введение рГР следует начинать не ранее чем через 12 мес после документированного завершения терапии опухоли.

Несколько иные данные были получены относительно событий, не связанных с неоплазией. Так, исследование SAGhE (Safety and Appropriateness of Growth hormone treatments in Europe Study), в котором были оценены последствия для пациентов из нескольких стран Европы, получивших лечение рГР в 1985–1996 гг. с диагнозами дефицита ГР, идиопатической низкорослости и задержки внутриутробного роста, показало, что во французской подгруппе, составившей около 7 тыс. человек, была на 30% повышена общая смертность (причины — в основном кардиоваскулярные, инсульты) [25]. В других подгруппах (Нидерланды, Швеция, Бельгия) подобных событий установлено не было, смертность в группе пролеченных рГР не отличалась от таковой в популяции [26].

Рекомендация 18. Для пациентов с тяжелым дефицитом ГР очевидны преимущества терапии рГР, и они превышают потенциальные риски. При идиопатической низкорослости, не связанной с недостаточностью ГР, польза терапии рГР плохо прогнозируема и не столь выражена, а степень психологического дискомфорта не вполне ясна, равно как и качество жизни может быть различным и снижение его не всегда связано с низкорослостью. Поэтому при идиопатической низкорослости с очень низким ростовым прогнозом назначение рГР оправдано, тогда как при прогнозировании умеренной задержки роста от терапии рекомендуется воздержаться.

В заключение следует подчеркнуть, что основным вопросом, сохраняющимся в отношении применения ГР в терапии низкорослости, остается возможно более полная оценка ее результатов и влияния на разные аспекты здоровья и качества жизни. Большинство исследований базируются на кратко­срочных данных, однако накапливающийся фактический материал поддерживает определенное беспокойство в отношении профиля безопасности данного вида терапии в разных группах низкорослости. Так, наличие тяжелого дефицита ГР не вызывает сомнений в превышении пользы терапии над потенциальными рисками. Напротив, при других, не связанных с дефицитом ГР, формах низкорослости, в том числе идиопатической, даже потенциальный вред и риск становятся важными, когда не очевидны преимущества, особенно принимая во внимание, что дети с ИН соматически здоровы и останутся здоровыми без терапии.

Одобрение применения ГР для терапии разных форм низкорослости и определенная доступность препаратов рГР привели к тому, что на терапию этим препаратом стали претендовать дети, не имеющие критериев ИН, например, при синдроме Тернера, недостаточности SHOX. Для этой категории задержек роста нет доказательств, что небольшое увеличение роста значимо улучшит качество жизни или даст другие преимущества. Отсутствие доказанной пользы от терапии ГР здоровых детей с задержкой роста не дает оснований для толерантного отношения к даже низкой вероятности потенциального риска неблагоприятных событий. Еще более серьезное отношение должно быть сформировано в отношении категории детей и подростков, настроенных на использование рГР с косметической, анаболической и прочими целями. Рекомендуется исчерпывающе информировать их о потенциальном вреде такого вмешательства и прилагать усилия к прекращению применения рГР даже в тех случаях, когда пациенты готовы самостоятельно оплачивать терапию.

В финале рекомендаций были сформулированы основные выводы и перспективы развития в обсуждаемой области медицины.

  1. В настоящее время сохраняется недостаточная информационная взаимосвязь между краткосрочными и отдаленными результатами терапии ГР, что в целом снижает доказательную базу существующих рекомендаций. Однако до получения исчерпывающих знаний отсроченных последствий данной терапии необходимо логически взвешенно подходить к оценке преимуществ, рисков, конечных результатов и финансовых затрат.
  2. Необходимо совершенствование диагностики низкорослости, включающее стандартизацию лабораторной базы, модификацию существующих или развитие новых функциональных тестов для диагностики низкорослости, генетическое обследование, внедрение, наряду с МРТ, других технологий визуализации, поиск точных предикторов ростового ответа.
  3. Актуальны исследования, направленные на понимание того, насколько низкорослость влияет на качество жизни.
  4. Перспективны новые исследования, направленные на изучение отдаленного профиля безопасности ГР и ИФР-1, равно как и создание новых фармакологических препаратов, обладающих одновременно активностью рГР и рИФР-1.
  5. При планировании терапии низкорослости клиницистам рекомендуется иметь в виду альтернативные методы (терапия половыми стероидами, аналоги ГН-РГ при позднем пубертате и др.).
  6. Принятие решений в отношении показаний, режима дозирования, продолжительности и оценки ответа на терапию рГР возможно только специалистом — детским эндокринологом. При этом каждый специалист должен понимать, что задержка роста может не быть болезнью и не снижать качество жизни.

Завершая обзор обновленных клинических рекомендаций по лечению низкорослости, авторы в полной мере разделяют мнение европейских экспертов в данной области J. M. Wit, M. B. Ranke, охарактеризовавших документ как своевременное, хорошо структурированное руководство, способное принести большую пользу клиническому сообществу педиатров и детских эндокринологов [31].

Рекомендации предлагают новый, более дифференцированный подход к диагностике дефицита ГР в типичных клинических ситуациях или у младенцев, когда ГР-стимуляционные пробы не требуются или противопоказаны, и, наоборот, в сомнительных случаях, когда особую важность приобретает тщательная стандартизированная методика функционального тестирования. Рекомендации могут помочь в решении вопроса об инициации и продолжении терапии рГР у детей с дефицитом ГР (однозначно положительном, до достижения адекватного конечного роста) и других формах низкорослости, в частности ИН, синдрома Тернера, — взвешенном, основанном на сопоставлении ожидаемой пользы и потенциальных рисков, а значит, базирующемся на оценке степени низкорослости и прогнозируемого роста, анамнестических данных и ответа на лечение, уровней ИФР-1 до и на фоне ростстимулирующей терапии. Длительный мониторинг состояния здоровья пациентов, получающих/получавших рГР, должен быть признан обязательным и введен в протоколы диспансерного наблюдения на протяжении всей их жизни. Особую ценность представляют сведения об опыте использования рИФР-1, так как эффективность и безопасность его применения при периферических формах низкорослости является наименее изученной.

Литература

  1. Haymond M., Kappelgaard A.-M., Czernichow P., Beverly M. K. Biller, Koji Takano, Wieland Kiess. Early recognition of growth abnormalities permitting early intervention // Acta Paediatrica. 2013. V. 102. P. 787–796.
  2. Grote F. K., Oostdijk W., De Munick Keizer-Schrama S. M., van Dommelen P., van Buuren S., Dekker F. W. et al. The diagnostic work up of growth failure in secondary health care; an evaluation of consensus guidelines // BMC Pediatr. 2008. V. 8. P. 21.
  3. Дедов И. И., Тюльпаков А. Н., Петеркова В. А. Соматотропная недостаточность. М.: ИндексПринт, 1998.
  4. Wit J. M., Ranke M. B., Kelnar C. J. H. ESPE classification of paediatric endocrine diagnoses // Horm Res. 2007. V. 68 (Suppl.). P. 1–120.
  5. Ranke M. B., Lindberg A., Mullis P. E., Geffner M. E., Tanaka T., Cutfield W. S. et al. Towards optimal treatment with growth hormone in short children and adolescents: evidence and theses // Horm Res. 2013. V. 79 (2). P. 51–67.
  6. Bang P., Ahmed S. F., Argente J., Backeljauw Ph., Bettendorf M., Bona G. et al. Identification and management of poor response to growth-promoting therapy in children with short stature // Clin Endocrin. 2012. V. 77. P. 1–13.
  7. Петеркова В. А., Нагаева Е. В. Опыт применения гормона роста при различных вариантах низкорослости у детей // Вопросы современной педиатрии. 2009. Т. 8 (2). С. 86–93.
  8. Wit J. M., Ranke M. B., Albertsson-Wikland K., Carrascosa A., Rosenfeld R. G., van Buuren S. et al. Personalized approach to growth hormone treatment: clinical use of growth prediction models // Horm Res. 2013. V. 79 (5). P. 257–270.
  9. Bakker B., Frane J., Anhalt H. et al. Height velocity targets from the National Cooperative Growth Study for first-year growth hormone responses in short children // J Clin Endocrin & Metab. 2008. V. 93. P. 352–357.
  10. Ranke M. B., Lindberg A. KIGS International Board. Observed and predicted growth responses in prepubertal children with growth disorders: guidance of growth hormone treatmentby empirical variables // J Clin Endocrin & Metab. 2008. V. 95. P. 1229–1237.
  11. Grimberg A., DiVall S. A., Polychronakos C., Allen D. B., Cohen L. E., Quintos J. B., Rossi W. C., Feudtner Ch. Guideline for growth hormone and insulin-like growth factor-1 treatment in children and adolescents: growth hormone deficiency, idiopathic short stature and primary insulin-like growth factor-1 deficiency // Horm Res. 2016. V. 86. P. 361–397.
  12. Clemmons D. R. Consensus statement on the standardization and evaluation of growth hormone and insulin-like growth factor assays // Clin Chem. 2011. V. 57. P. 555–559.
  13. Федеральные клинические рекомендации (протоколы) по лечению детей с эндокринными заболеваниями / Под ред. И. И. Дедова, В. А. Петерковой. М.: Практика, 2014. 442 с.
  14. Loche S., Bizzarri C., Maghnie M. et al. Results of early reevaluation of growth hormone secretion in short children with apparent growth hormone deficiency // J Pediatr. 2002. V. 140. P. 445–449.
  15. Kristrom B., Aronson A. S., Dahlgren J. et al. Growth hormone dosing during cutch-up growth guided by individual responsiveness decreases growth response variability in prepubertal children with growth hormone deficiency or idiopatic short stature // J Clin Endocrin & Metab. 2008. V. 94. P. 483–490.
  16. Diagnostics of endocrine function in children and adolescents / Editors M. B. Ranke, P.-E. Mullis., 4-th, rev. and extended. 2011: Karger. 535 p.
  17. Tanaka T., Tachibana K., Shimatsu A., Katsumata N., Tsushima T., Hizuka N., Fujieda K., Yokoya S., Irie M. A nationwide attempt tostandardize growth hormone assays // Horm Res 2005. V. 64 (2). P. 6–11.
  18. Mauras N., Pescovitz O. H., Allada V., Messig M., Wajnrajch M. P., Lippe B. Limited efficacy of growth hormone (GH) during transition of GH-deficient patients from adolescence to adulthood: a phase III multicenter, doubleblind, randomized two-year trial // J Clin Endocrinol Metab. 2005. V. 90. P. 3946–3955.
  19. McCaughey E. S., Mulligan J., Voss L. D., Betts P. R. Randomised trial of growth hormone in short normal girls // Lancet. 1998. V. 351. P. 940– 944.
  20. Leschek E. W., Rose S. R., Yanovski J. A., Troendle J. F., Quigley C. A., Chipman J. J. et. al. Effect of growth hormone treatment on adult height in peripubertal children with idiopathic short stature: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // J Clin Endocrinol Metab. 2004. V. 89. Р. 3140–3148.
  21. Albertsson-Wikland K., Aronson A. S., Gustafsson J., Hagenas L., Ivarsson S. A., Jonsson B. et al. Dosedependent effect of growth hormone on final height in children with short stature without growth hormone deficiency // J Clin Endocrinol Metab. 2008. V. 93. P. 4342–4350.
  22. Wit J. M., Rekers-Mombarg L., Cutler G. B., Crowe B., Beck T. J., Roberts K. et al. Growth hormone (GH) treatment to final eight in children with idiopathic short stature: evidence for a dose effect // J Pediatr. 2005. V. 146. P. 45–53.
  23. Cohen P., Clemmons D. R., Rosenfeld R. G. Does the GH-IGF axis play a role in cancer pathogenesis? // Growth Horm IGF Res. 2000. V. 10. P. 297–305.
  24. Swerdlow A. J., Higgins C. D., Adlard P., Preece M. A. Risk of cancer in patients treated with human pituitary growth hormone in the UK, 1959–1985: a cohort study // Lancet. 2002. V. 360. P. 273–277.
  25. Carel J. C., Ecosse E., Landier F., Meguellati-Hakkas D., Kaguelidou F., Rey G., Coste J. Long-term mortality after recombinant growth hormone treatment for isolated growth hormone deficiency or childhood short stature: preliminary report of the French SAGhE study // J Clin Endocrinol Metab. 2012. V. 97. P. 416–425.
  26. Savendahl L., Maes M., Albertsson-Wikland K., Borgstrom B., Carel J. C., Henrard S. et al. Long-term mortality and causes of death in isolated GHD, ISS, and SGA patients treated with recombinant growth hormone during childhood in Belgium, The Netherlands, and Sweden: preliminary report of 3 countries participating in the EU SAGhE study // J Clin Endocrinol Metab. 2012. V. 97. P. E213–E217.
  27. Wilton P., Mattsson A. F., Darendeliler F. Growth hormone treatment in children is not associated with an increase in the incidence of cancer: experience from KIGS (Pfizer International Growth Database) // J Pediatr. 2010. V. 157. P. 265–270.
  28. Albertsson-Wikland K., Martensson A., Savendahl L., Niklasson A., Bang P., Dahlgren J. et. al. Mortality is not increased in recombinant human growth hormonetreated patients when adjusting for birth characteristics // J Clin Endocrinol Metab. 2016. V. 101. P. 2149–2159.
  29. Nishi Y., Tanaka T., Takano K., Fujieda K., Igarashi Y., Hanew K. et al. Recent status in the occurrence of leukemia in growth hormone-treated patients in Japan GH Treatment Study Committee of the Foundation for Growth Science, Japan // J Clin Endocrinol Metab. 1999. V. 84. P. 1961–1965.
  30. Sklar C. A., Mertens A. C., Mitby P., Occhiogrosso G., Qin J., Heller G. et al. Risk of disease recurrence and second neoplasms in survivors of childhood cancer treated with growth hormone: a report from the Childhood Cancer Survivor Study // J Clin Endocrinol Metab. 2002. V. 87. P. 3136–3141.
  31. Ranke M. B., Wit J. M. Reflections on the US Guideline on growth hormone and insulin-like growth factor-1 treatment in children and adolescents // Horm Res. 2016. V. 86. P. 398–402.

И. Л. Никитина1, доктор медицинских наук, профессор
Ю. Л. Скородок, кандидат медицинских наук

ФГБУ ФМИЦ им. В. А. Алмазова МЗ РФ, Санкт-Петербург

1 Контактная информация: nikitina0901@gmail.com