Диагностика и лечение низкорослости в практике педиатра и эндокринолога. Новые клинические рекомендации

Часть 1

Снижение темпов роста и отставание в росте от сверстников является достаточно частым поводом для обращения к педиатру и детскому эндокринологу. Известно, что оценка роста и веса является чрезвычайно важной частью педиатрического обследования, интегрально характеризующей уровень здоровья и самочувствия ребенка. Причины низкорослости разно­образны, требуют корректного подхода как собственно диагностики задержки роста, так и последовательного диагностического поиска с целью установления ее генеза. Согласно определению, низкорослость следует диагностировать при SDS (standard deviation score) роста < –2 (или ниже 2,5 перцентиля) по отношению к средней по популяции для данного хронологического возраста и пола, при этом могут быть некоторые различия для диаграмм роста различных национальных и этнических групп [1, 2]. Низкорослость может сопровождать широкий круг заболеваний, среди которых дефицит гормона роста (ГР) составляет примерно 10–12% [3]. К ним относятся генетические синдромы (синдром Тернера, Прадера–Вилли, Сильвера–Рассела, Нунан и др.), костные дисплазии, врожденные и приобретенные метаболические заболевания, задержка внутриутробного развития (ЗВУР), хронические соматические заболевания, варианты семейной и несемейной идиопатической низкорослости, эндокринные расстройства (рис. 1). Согласно этиологической классификации Европейского общества детских эндокринологов (European Society for Paediatric Endocrinology, ESPE), выделены три основные группы низкорослости: 1) первичная низкорослость; 2) вторичная низкорослость; 3) идиопатическая низкорослость (ИН), когда этиологию установить не удается [4] (табл.). Очевидно, что при большинстве вышеназванных заболеваний низкорослость является не только синдромом, отражающим метаболические, генетические, гормональные и прочие расстройства, но и самостоятельной патологией, значимо влияющей на психологическую, социальную, эмоциональную адаптацию человека в окружающем его обществе, а значит, определяющей в значительной степени качество его жизни. Можно предполагать, что низкорослость, или карликовость, часто сопровождается формированием патологических личностных установок (инфантильности, замкнутости, неуверенности, неудовлетворенности), что в итоге может привести к тяжелым психо­эмоциональным стрессам и личностной депривации. Именно это определило многолетний поиск терапевтических возможностей, направленных на коррекцию низкорослости, а открытие и внедрение в клиническую практику препаратов ГР открыли широкие перспективы реального восстановления генетически детерминированного прогноза роста и, следовательно, возвращения физического и психического комфорта низкорослым пациентам.

История открытия ГР относится к началу прошлого века, когда в 1920-х гг. была расшифрована биохимическая структура, в 1944 г. учеными Лайем и Эвансом выделен кристаллический препарат ГР из гипофизов животных, а в 1956 г. получен человеческий соматотропин, который в 1958 г. впервые был использован в клинической практике эндокринологом М. Рабеном в клинике Бостона для лечения низкорослости у подростка. Однако в течение последующих двух десятилетий применение ГР было ограничено в связи с недостаточным количеством препарата (для получения ГР требовалось большое количество трупных гипофизов), а в 1980-х человеческий соматотропин был и вовсе снят с производства и запрещен к использованию, что связано с увеличением количества случаев тяжелого нейродегенеративного заболевания — синдрома Крейцфельдта–Якоба у лиц, получавших данный препарат [5]. Создание в 1985 г. при помощи генно-инженерных технологий рекомбинантного ГР (рГР) положило начало новой эре, казалось, практически неограниченных возможностей в терапии низкорослости. Препарат стал использоваться не только для лечения подтвержденного дефицита ГР, но и при других формах низкорослости. Препараты рГР были одобрены Европейским медицинским агентством (European Medicines Agency, EMA) для лечения низкорослости при дефиците ГР, синдроме Тернера, Прадера–Вилли, ЗВУР, SHOX-дефиците, хронической почечной недостаточности; в США, дополнительно к вышеперечисленным, Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (Food and Drug Administration, FDA) одобрено также применение рГР при ИН и синдроме Нунан [6]. В России с начала 1990-х рГР также успешно используется в терапии различных форм низкорослости, и ведущими отечественными учеными были отмечены позитивные результаты не только в отношении ростстимулирующих эффектов препарата, но и коррекции психосоциальных расстройств, часто сопутствующих дефициту ГР [7].

Три десятилетия применения рГР в клинической практике лечения низкорослости дают возможность обсуждения ряда важных вопросов. С одной стороны, терапия данным препаратом открыла невероятные, ранее представлявшиеся фантастическими, возможности с точки зрения восстановления роста и качества жизни лицам с тяжелыми формами низкорослости. Однако, с другой стороны, в научной литературе последних лет увеличиваются фактические данные, свидетельствующие о высокой вариабельности ростового ответа на терапию практически при всех вариантах патологии, о недостаточной удовлетворенности результатами лечения, сохраняется беспокойство в отношении безопасности длительной терапии и возможных следствий для здоровья на отдаленных этапах после прекращения применения рГР. Стоимость терапии остается высокой, с отсутствием реальных стратегий, направленных на ее снижение [5–8]. Научные исследования, проведенные в течение последних десятилетий, среди которых особое место принадлежит National Cooperative Growth Study (NCGS, n = 7000) [9] и Kabi International Growth Study (KIGS, n = 8500) [10], предоставили большие базы данных как в отношении анализа факторов, влияющих на эффективность терапии рГР, так и для обоснования стратегий, направленных на ее повышение. Одним из важнейших вопросов остается предикция неудовлетворительного ростового ответа на терапию рГР, определенного P. Bang и соавт., M. Ranke и соавт. как совокупность низких параметров роста на первом году лечения: возрастание SDS роста < 0,3–0,5; темпы роста < 3 см/год у детей старше 5 лет; увеличение SDS скорости роста < +1 SD (относительно популяции здоровых детей, сопоставимых по возрасту и полу). Анализ факторов, влияющих на результат терапии ГР, показал важное значение характера ростового ответа на первом году терапии, возраста старта терапии, нозологического варианта низкорослости, дозы и режима терапии ГР, а также приверженности пациента к продолжительному лечению [5, 6, 10]. Так, для терапии подтвержденного дефицита ГР рекомендуемая доза составила 0,025–0,033 мг/кг/сут в Европе и 0,023–0,043 мг/кг/сут в США; синдрома Тернера — 0,045–0,05 мг/кг/сут и 0,047–0,067 мг/кг/сут соответственно, для ЗВУР — 0,035 мг/кг/сут (Европа) и 0,067–0,069 мг/кг/сут (США). В последние годы в США было одобрено повышение дозы рГР в пубертате до 0,1 мг/кг/сут [5]. Более ранний возраст старта терапии, регулярность инъекций ГР в течение периода линейного роста, применение математических предиктивных моделей, позволяющих индивидуализировать лечение в зависимости от ростового ответа, несомненно, способны значительно повлиять на позитивность конечного результата, направленного на достижение максимально приближенного к генетически детерминированному конечного роста [8]. Однако остаются не вполне ясными вопросы, связанные с безопасностью длительного применения рГР, особенно в высоких дозах и при низкорослости, не связанной с недостаточной секрецией ГР. Также продолжаются исследования, направленные на оптимизацию диагностики низкорослости, мониторинга терапии, в том числе с позиции ее безопасности. Наблюдения отдаленных результатов терапии рГР, анализ заболеваний и патологических состояний, возникших у повзрослевших пациентов, получивших лечение данным препаратом, представляют высокий научный интерес и имеют большое клиническое значение. Результаты такого анализа нашли отражение в обновлении клинических рекомендаций, опубликованных A. Grimberg и соавт. (2016) от имени Фармацевтического и Терапев­ти­ческого комитета и Этического комитета Общества детских эндокринологов США (Guideline for growth hormone and insulin-like growth factor-1 treatment in children and adolescents: growth hormone deficiency, idiopathic short stature and primary insulin-like growth factor-1 deficiency). Рекомендации посвящены анализу современных данных об эффективности и безопасности применения рГР и рекомбинантного инсулиноподобного фактора роста-1 (рИФР-1) в лечении дефицита ГР, ИН и первичного дефицита ИФР-1 (ПДИФР-1). Данные рекомендации являются следующими за изданными в 2003 г. и в качестве основных причин для публикации обновленной версии определяют необходимость обсуждения совершенствования диагностики вышеназванных вариантов низкорослости, а также уточнения показаний к назначению терапии ГР задержек роста, не связанных с его дефицитом, с точки зрения краткосрочной и отдаленной безопасности и взвешенных преимуществ для соматического и психологического благополучия [11].

Целью настоящей публикации явился анализ и обсуждение основных положений новых клинических рекомендаций.

Первая часть рекомендаций посвящена вопросам, связанным с диагностикой и лечением пациентов с дефицитом ГР. Хорошо известны ауксологические критерии низкорослости, являющиеся клиническим основанием для отбора детей в группу диагностики дефицита ГР. К ним относятся: выраженная задержка роста < –2 SDS от средней по популяции для данного хронологического возраста и пола; прогрессирующее снижение скорости роста > 2 SD ежегодно; задержка костной дифференцировки > 2 SDS от средней по популяции для данного хронологического возраста и пола [12, 13]. В настоящее время для функциональной оценки оси ГР–ИФР применяется стимуляционный тест с различными фармакологическими стимуляторами эндогенной секреции ГР (чаще с инсулином и клонидином, но также могут быть использованы аргинин, орнитин, леводона, вазопрессин и др.), при котором диагностическим считается пик ГР < 7–10 мкг/л [6, 12, 13]. Однако в научной литературе последних лет накапливаются данные, свидетельствующие о высокой частоте ложноположительных результатов стимуляционных тестов у лиц с изолированным дефицитом ГР. Так, в исследовании S. Loche et al. было показано, что 85% пациентов с изолированным дефицитом ГР (пик ГР в двух тестах < 10 мкг/л и отсутствие патологии гипоталамо-гипофизарной области по данным МРТ) при ретестировании через 1–6 мес имели пик ГР > 10 мкг/л [14]. Подобные результаты у пациентов с изолированным дефицитом ГР, ЗВУР и идиопатической низкорослостью были описаны в исследовании B. Kristrom et al. [15]. В целом высокий уровень ложных субнормальных результатов, затрудняющих дифференциальную диагностику парциальных вариантов изолированного дефицита ГР с низкорослостью при ЗВУР, идиопатической низкорослостью, прогнозирует ограничение диагностической ценности стимуляционных тестов в будущем [6].

Также продолжают обсуждаться критические значения стимулированного пика ГР, которые следует считать диагностическими для подтверждения снижения его секреции. В научной литературе можно встретить термин «тяжелый» дефицит ГР при пике ГР < 5 мкг/л и, соответственно, «легкий» дефицит при пике ГР > 5 мкг/л, однако данная терминология не является общепринятой [16]. В исследовании NCGS специфичность пика ГР 10 мкг/л для диагностики дефицита ГР была подтверждена лишь у 25% детей с низкорослостью [9], а в KIGS среднее значение пика ГР при низкорослости с классической триадой аномалии гипоталамо-гипофизарной области (гипоплазия гипофиза, гипо/аплазия воронки, эктопия нейрогипофиза) составило 3,1 мкг/л, при низкорослости только с гипоплазией гипофиза — 4,9 мкг/л, а при идиопатическом варианте — 6,6 мкг/л [10]. Представленные данные заставляют принимать во внимание факт вероятности ложноположительных, т. е. подтверждающих дефицит ГР, результатов стимуляционных тестов, которые до настоящего времени остаются основными для подтверждения диагноза снижения секреции ГР. Также дискуссионным стал вопрос о «cut-off», или критическом значении диагностического пика стимулированной секреции ГР, для подтверждения его дефицита. Вышеприведенные данные легли в основу следующих рекомендаций, относящихся к диагностике дефицита ГР.

Рекомендация 1. Проведение стимуляционных тестов не требуется при наличии трех ауксологических критериев в сочетании с подтвержденной аномалией развития гипоталамо-гипофизарной области («триада» или опухоль) и дефицитом как минимум еще одного гормона гипофиза (++). Также не требуется проведение стимуляционных тестов у новорожденных с гипогликемией и уровнем ГР при этом < 5 мкг/л в сочетании с дефицитом как минимум еще одного гормона гипофиза и/или классической «триадой» ВАР гипоталамо-гипофизарной области (++) (рис. 2).

Рекомендация 2. Не рекомендуется использовать стимуляционные тесты в качестве единственного критерия диагноза дефицита ГР (++++).

Комментарий к рекомендации. Авторы, базируясь на результатах, полученных при анализе баз KIGS и NCGS, предлагают считать тотальным дефицит ГР при стимулированном пике ГР < 5 мкг/л, парциальным — при значениях пика от 5 до 10 мкг/л. При этом если при тотальном дефиците ГР прогнозируется хороший ростовой ответ на заместительную терапию, то ответ на терапию при парциальном дефиците и нормальном стимулированном пике ГР может мало различаться и эти отличия недостаточно хорошо изучены. На результаты стимуляционных тестов могут оказывать влияние наличие ожирения, уровень половых стероидов в препубертате, гипотиреоз, а также особенности аналитического этапа измерения стимулированных пиков ГР. В связи с этим актуален поиск новых надежных методов подтверждения дефицита ГР, анализ совокупности всех результатов проведенного обследования, равно как и соблюдение условий проведения тестов в соответствии с рекомендациями 3 и 4.

Рекомендация 3. Принимая во внимание большие расхождения в оценке уровня ГР, рекомендуется лабораториям соответствовать стандартам определения соматотропина: IRP IS 98/574, определение 22k rhGH изоформы, в соответствии с требованиями международных консенсусов 2006 и 2011 гг. (++++).

Очевидно, что использование лабораториями различных методов оценки разных изоформ ГР может привести к большим расхождениям полученных результатов, которые трудно сравнить. Применяемая в настоящее время иммунометрическая оценка с использованием моноклональных антител и рекомбинантных стандартов имеет более высокую специфичность по сравнению с различными антителами и стандартами для разных изоформ ГР. Требуется стандартизация или по крайней мере гармонизация результатов, включающая адаптацию первичного рекомбинантного референсного материала в соответствии с требованием консенсусов 2006 и 2011 гг. (IRP IS 98/574, 22k rhGH изоформа). Если оценка различными методами дает одинаковый результат в одних и тех же образцах материала, то методика считается стандартизированной. В ряде стран прилагались значительные усилия для гармонизации и стандартизации определения ГР. Так, в Японии систематическая работа по гармонизации получаемых результатов с использованием едино­образных биосинтетических стандартов привела к снижению cut-off пика ГР с 10 мкг/л до 6 мкг/л, так как большинство иммунометрических методов способны к более точному измерению по сравнению с оригинальным радиоиммунным методом [17].

Рекомендация 4. В возрасте старше 11 лет для мальчиков и старше 10 лет для девочек рекомендуется насыщение половыми стероидами. Возможно применение тем и другим по 2 мг бета-эстрадиола (1 мг при весе < 20 кг) в течение 2 дней перед тестом либо мальчикам введение 50–100 мг эфира тестостерона внутримышечно за 7 дней до теста (++).

Рекомендация 5. Не рекомендуется определение спонтанной секреции ГР для диагностики его дефицита (++).

Следует подчеркнуть значимость данной рекомендации, так как в клинической практике приходится нередко видеть неоправданно большой спектр гормонального обследования, включая базальную секрецию ГР, результаты которой, в том числе нулевые, не имеют практического значения, но психологически травмируют пациента и увеличивают стоимость обследования.

Рекомендация 6. При подтвержденном дефиците ГР заместительная терапия рГР рекомендуется для достижения адекватного конечного роста и предупреждения тяжелой низкорослости (++++).

В настоящее время накоплен достаточный опыт предупреждения тяжелой низкорослости при подтвержденном дефиците ГР, особенно при его тотальном варианте, что делает преимущества терапии рГР неоспоримыми в данной группе пациентов.

Рекомендация 7. Не рекомендуется включать в обязательные программы мониторинга тестирование кардиоваскулярной системы, проведение денситометрии и определение липидного профиля (++).

Ряд исследований, направленных на изучение изменений вышеназванных параметров, показали позитивное влияние рГР на уменьшение массы миокарда, нормализацию липидного профиля и минеральную костную плотность, что позволило регламентировать данные эффекты как ожидаемые и не увеличивать объем необходимых исследований в структуре протоколов терапии дефицита ГР.

Следующая группа важных вопросов, связанных с применением рГР, относится к рекомендациям по его дозированию. Как было упомянуто выше, в странах Европы и США одобрены различные дозы рГР как при дефиците ГР, так и при других вариантах низкорослости. Группой европейских исследователей были предложены предиктивные модели для персонификации терапии в зависимости от индивидуальной чувствительности и ростового ответа. В США рассматривалось повышение дозы более чем в 2 раза подросткам со стартовавшим пубертатом. Однако безопасность, отдаленные последствия высокодозной терапии до сих пор остаются предметом изучения и анализа, на основании которого в том числе были сформулированы следующие рекомендации.

Окончание статьи читайте в следующем номере.

И. Л. Никитина¹, доктор медицинских наук, профессор
Ю. Л. Скородок, кандидат медицинских наук

ФГБУ ФМИЦ им. В. А. Алмазова МЗ РФ, Санкт-Петербург

¹ Контактная информация: nikitina0901@gmail.com