Клинико-патогенетическое обоснование применения рекомбинантного интерферона альфа-2b с антиоксидантами (витаминами Е и С), суппозитории ректальные в т

Оценена эффективность рекомбинантного интерферона с антиоксидантами (витаминами Е и С) у больных рецидивирующим простым герпесом. Показана клиническая и профилактическая эффективность препарата, коррелирующая с дозировкой интерферона альфа-2b и длительнос




Clinical-pathogenic basis of application of recombinant interferon alpha-2b with antioxidants (vitamins E and C), суппозитории rectal suppositories in the therapy of recurrent herpes simplex

The efficiency of recombinant interferon with antioxidants (vitamins E and C) in patients with recurrent herpes simplex was evaluated. Clinical and prophylactic efficiency of the preparation which correlates with dosage of Alpha-2b-interferon and duration of the treatment, was shown.

Повсеместное распространение герпетической инфекции, пожизненная персистенция вируса простого герпеса (ВПГ) и возможность активации инфекции с многообразием клинических проявлений заболевания определяют актуальность настоящей проблемы [1]. Помимо типичной клинической картины рецидивирующий простой герпес может приводить к тяжелым нарушениям репродуктивного здоровья населения, явиться причиной выкидышей, преждевременных родов у женщин или мертворождения [2]. Исследования последний лет показали, что герпетическая инфекция, вызывающая эрозирование и изъязвления в области гениталий, не только способствует инфицированию ВИЧ-инфекции, но также является кофактором при прогрессировании иммунодефицита [3]. Установлено, что ВПГ играет определенную роль в развитии онкологических заболеваний, таких как рак шейки матки и карцинома предстательной железы [4, 5]. Большое значение имеют также психологические расстройства и психо­эмоциональные стрессы, вызванные хроническим характером течения инфекции и частыми рецидивами [6]. Согласно данным Центров по контролю и профилактике заболеваний США (Centers of Disease Control and Preventation, CDC, 2010) уровень заболеваемости ВПГ-2 в США составил 16,2%. ВПГ-2 занимает второе место среди инфекций, передающихся половым путем, уступая лишь вирусу папилломы человека. По прогностическим данным (М. Гомберг, 2007) через 10 лет количество пациентов в возрасте от 15 до 38 лет с клиническими проявлениями герпетической инфекции увеличится и составит у мужчин и женщин 30% и 50% соответственно. Оценить истинную картину заболеваемости герпетической инфекцией довольно сложно, так как в 81,1% случаев ВПГ-2 протекает в виде асимптомной и недиагностируемой формы [7, 8].

Исследования патогенеза простого герпеса (ПГ) в основном направлены на выяснение конкретных нарушений иммунитета, ведущих к развитию клинических проявлений заболевания и степени их влияния на течение вирусного процесса. В 1974 г. L. Rasmussen отметил тот факт, что частые рецидивы заболевания развиваются у людей с низкой интерферонсинтезирующей способностью лейкоцитов. P. A. Fitzgerald (1976) выявил феномен стимуляции цитотоксической активности естественных киллеров под влиянием интерферона-α (ИФН-α). Это явилось важным моментом, так как основная функция этих клеток направлена на подавление активации вируса за счет лизиса инфицированных клеток. Исследования К. Н. Кудратулаева (1991) показали, что дефекты в системе интерферона у больных рецидивирующим герпесом имеют более широкий спектр. В частности, наряду с нарушением синтеза ИФН-α, им было установлено снижение продукции и ИФН-γ лимфоцитами. Также автор отметил взаимосвязь между состоянием интерферонового статуса и клиническим течением заболевания, которая заключалась в нарастании частоты обострений в зависимости от степени выраженности снижения синтеза ИФН-α и γ, а также цитотоксичности естественных киллеров. Полученные данные исследования согласуются с данными других авторов, указывающих на ведущую роль интерферонов в естественном иммунитете при купировании клинических проявлений вирусных заболеваний (Ф. И. Ершов, 1984; T. Chard, P. H. Craig, 1986).

Таким образом, одним из перспективных подходов к комплексной терапии герпесвирусной инфекции является использование интерферонов.

Наиболее изученным к настоящему времени является вопрос о его противовирусной активности. Общие закономерности антивирусного иммунитета заключаются в распознавании и нейтрализации чужеродных организму антигенов, а также подавлении внутриклеточной репликации вируса. Интерферонообразование начинается сразу после проникновения вируса в организм, но конечный результат воздействия на антиген будет определяться интерфероногенной активностью возбудителя и его чувствительностью к интерферону, а также типом инфицированных клеток и скоростью репликации вируса [9]. Впервые человеческий ИФН в терапии простого герпеса использовал офтальмолог V. Tommila в 1963 г. При инстилляциях ИФН в конъюнктивальный мешок он наблюдал сокращение в 2 раза сроков лечения герпетического древовидного кератита у 17 больных. В 1965 г. Н. С. Потекаев и соавт. [10] сообщили об эффективности интерферонотерапии у больных с герпетическим поражением кожи и слизистых. Было отмечено значительное уменьшение рецидива заболевания и быстрое стихание субъективной симптоматики при его местном применении. Позже препараты человеческого ИФН при ПГ стали применять системно в виде внутримышечных инъекций. Показано, что при этом значительно быстрее наступает регресс высыпаний, а курс из 5 инъекций обеспечивал длительное отсутствие клинических манифестаций заболеваний.

Существенным прогрессом в дальнейшей разработке лечения ПГ явилось создание путем генной инженерии рекомбинантного α-2 ИФН, эффективность которого оказалась практически идентичной естественному α-2 ИФН.

Одним из ярких представителей рекомбинантных интерферонов альфа-2b является препарат Виферон® суппозитории ректальные, выпускаемый в четырех дозировках: 150 000 МЕ, 500 000 МЕ, 1 000 000 МЕ и 3 000 000 МЕ. Его преимуществом бесспорно является наличие в составе высокоактивных антиоксидантов, витаминов Е и С. Благодаря наличию этих потенцирующих действие интерферона антиоксидантов Виферон®, помимо прямого противовирусного, иммуномодулирующего и опосредованного антибактериального действия, способствует восстановлению продукции собственного интерферона организма.

Особенностью препарата Виферон® является основа в виде масла какао, которое обладает рядом следующих преимуществ:

  • благодаря наличию в составе стеариновой кислоты, обладает превосходными скользящими свойствами, обеспечивая безболезненное и атравматичное введение;
  • за счет наличия линолевой и олеиновой кислот обладает противовоспалительным и ранозаживляющим действиями, активизирует липидный обмен;
  • полифенолы, в составе масла какао, обладают противоаллергическим действием, при этом, в отличие от порошка какао, масло не содержит естественных аллергенов;
  • быстро плавится, обусловливая отсутствие дискомфорта от наличия инородного тела в прямой кишке;
  • обеспечивает быстрое всасывание всех компонентов суппозитория и, в отличие от различных синтетических жиров, обладающих дегидратирующими свойствами и высокой температурой плавления, не оказывает раздражающего действия.

В качестве примера клинико-иммунологической эффективности препарата Виферон® приводим результаты нашего исследования.

Под нашим наблюдением находились 24 пациента с рецидивирующим простым герпесом, от 18 до 65 лет. Продолжительность заболевания варьировала от 1 года до 7 лет. Степень тяжести заболевания определялась частотой рецидивов и длительностью обострений (В. Н. Гребенюк, 1983). С учетом этих данных у всех пациентов была диагностирована тяжелая форма заболевания с обострениями 6 и более раз в год. Пациенты получали Виферон® суппозитории ректальные в суточной дозе 3 000 000 МЕ через день, в течение 3 месяцев.

Обследование пациентов включало: 1) определение миграционной активности макрофагов в модифицированном тесте «Кожное окно» по J. Rebuck, J. Growley; 2) определение активности количественных и качественных показателей клеточного иммунитета с использованием проточной цитометрии и метода Y. Hashimoto; 3) содержание интерферонов методом индукции фитогемагглютинина по В. Д. Соловьеву и Т. А. Бектимирову; 4) иммуноферментный метод (ИФА) определения спонтанной продукции интерлейкинов.

Исследование активности мононуклеарных фагоцитов и продукции интерферонов проводили в активную фазу заболевания и после окончания терапии. Первичное тестирование Т-клеточного звена иммунитета и интерлейкинового статуса оценивали в период ремиссии, не менее чем через 10 дней после купирования рецидива. Вторичное — после окончания курса терапии.

Результаты терапии оценивались по влиянию ее на динамику показателей системы мононуклеарных фагоцитов, иммунного, интерферонового статусов и показателей интерлейкинового профиля; клинической эффективности, критериями которой были:

  • клиническое излечение — отсутствие рецидивов в течение всего срока наблюдения;
  • значительное улучшение — сокращение частоты рецидивов в 2 и более раза;
  • улучшение — уменьшение числа обострений менее чем в 2 раза;
  • отсутствие эффекта.

Результаты исследований, проведенных у больных с тяжелой формой заболевания, свидетельствовали о глубокой депрессии фагоцитарной системы: показатели хемотаксиса макрофагальных клеток снижались в среднем до 27,5 ± 4,3% (здоровые 75 ± 1,1). В зоне асептической воспалительной реакции (АВР) накапливалось большое количество экссудата и грубых волокнистых структур на фоне структурной деградации клеток, что свидетельствовало о выраженном фибробластическом процессе в зоне воспаления.

Указанным нарушениям фагоцитарной активности клеток системы мононуклеарных фагоцитов (СМФ) соответствовали нарушения в Т-клеточном звене иммунитета, в системе интерферонов и интерлейкиновом статусе (рис. 1).

Результаты иммунологических исследований у больных рецидивирующим герпесом до лечения препаратом Виферон

Эти изменения характеризовались в основном тенденцией к снижению субпопуляции Т-хелперов и повышению Т-супрессоров и активированных киллеров. В то же время отмечалось значительное снижение продукции ИФН-α и γ и регистрировалась отчетливая тенденция к активации спонтанной продукции интерлейкинов. Наблюдалась тенденция к снижению уровня NK-клеток и повышению их активности. Отмечались выраженные изменения в функционировании цитокиновой сети, проявляющиеся в подавлении продукции ИФН-α и γ в 4,5 и 11,7 раза соответственно и гиперпродукции исследуемых интерлейкинов.

Нарушения фагоцитарной активности клеток СМФ при рецидивирующем простом герпесе способствуют развитию иммунокомплексного процесса. Надо полагать, что по причине подавленности макрофагального звена иммунитета не происходит полноценной презентации информации о вирусе простого герпеса на Т-систему иммунитета, что характеризует иммунологический статус больных рецидивирующим герпесом как состояние иммунологической депрессии. На фоне дисбаланса Т-клеточной иммунорегуляции наблюдается повышение провоспалительных интерлейкинов в сыворотке крови, что является отражением адаптивных реакций организма на вирусную персистенцию и характеризуется как острофазный ответ. Но несмотря на высокие концентрации не происходит адекватной активации эффекторных клеток и, следовательно, не реализуется полноценный клеточный цитолиз.

В связи с тем, что нарушения функционального состояния иммунной системы при рецидивирующей герпетической инфекции носят комплексный характер, затрагивая все звенья иммунного ответа, очевидно, что и методы коррекции должны быть направлены, с одной стороны, на подавление реакций иммунного воспаления, а с другой стороны, на восстановление реакций иммунологического реагирования.

Проведенный анализ динамики клинических параметров после терапии сопровождался быстрым купированием клинических проявлений обострения. Сроки регресса высыпаний в среднем сократились на 5–7 дней. Клиническое излечение диагностировалось у 4% больных, значительное улучшение и улучшение у 58% и 38% соответственно.

При клиническом наблюдении больных в течение года после окончания терапии отмечено, что Виферон® при длительном применении оказывает и профилактическое действие. В случае развития очередного рецидива они не сопровождались общими продромальными явлениями, высыпания обычно занимали меньшую площадь, а продолжительность обострения значительно сокращалась.

Полученные данные подтверждают, что Виферон® наиболее эффективен в период обострения ПГ благодаря способности быстро купировать клинические проявления. Быстрота действия свечей определяется способом введения препарата. Прямая кишка имеет густую сеть кровеносных сосудов, через которую лекарственное вещество незамедлительно всасывается в кровь. Профилактическое же действие препарата достигается лишь при его длительном применении.

Результаты иммунологического обследования больных на фоне применения препарата Виферон® показали, что после окончания курса терапии наблюдались положительные лабораторные сдвиги, характеризующиеся улучшением показателей функционального состояния макрофагов, нарастанием общего уровня Т-клеток с тенденцией к повышению уровней Т-хелперов и понижению Т-супрессоров и, следовательно, выравниванию их соотношений, а также регистрировалась тенденция к положительной динамике показателей цитокинового профиля.

Результаты иммунологических исследований у больных рецидивирующим ПГ после лечения препаратом Виферон

На рис. 2. приведены результаты иммунологических исследований у больных рецидивирующим ПГ с частотой обострения 6 и более раз в год после лечения препаратом Виферон®.

Таким образом, проведенное исследование позволило резюмировать, что выраженные клинические результаты купирования рецидивов простого герпеса у пациентов с тяжелым течением заболевания были достигнуты благодаря применению препарата Виферон® суппозитории ректальные с высокой дозой альфа-2b-интерферона (3 млн ЕД). При этом профиль безопасности препарата сохранялся, что подтверждалось отсутствием нежелательных лекарственных реакций. Также было отмечено, что длительное назначение препарата Виферон® в суточной дозе 3 000 000 МЕ в течение 3 месяцев позволило достичь профилактического эффекта различной степени выраженности у 62% пациентов, что проявлялось в удлинении периодов ремиссии между обострениями простого герпеса. Полученные данные свидетельствуют о высоком профилактическом потенциале препарата Виферон® в суточной дозе 3 000 000 МЕ, но, по-видимому, требуется более длительный его прием и увеличение суточной дозы до 6 000 000 МЕ. Для выбора оптимальных сроков терапии и суточной дозы препарата Виферон®, с целью достижения более выраженного и стойкого профилактического результата, требуется проведение дополнительных клинических исследований.

Литература

  1. Xu F., Sternberg M. R., Kottiri B. J. et al. Trends in herpes simplex virus type 1 and type 2 seroprevalence in the United States // JAMA. 2006; 296: 964–973.
  2. Behar E., Carp H., Livneh A., Gazit E. Anti-idiotypic Ig antibodies to anti-HLA class 1 antibodies in habitual abortion // Am J Rep Immunol. 1991, 26 (4): 143–146.
  3. Freeman E. E., Weiss H. A., Glynn J. R., Cross P. L., Whitworth J. A., Hayes R. J. Herpes simplex virus 2 infection increases HIV acquisition in men and women: systematic review and meta-analysis of longitudinal studies // AIDS. 2006; 20: 73–83.
  4. Shuka A., Das K., Mathur A. Hepes simplex virus 2 in carcinoma cervix: a controlled serological study // J Obstet and Ginecolog. 1984, vol. 34, № 2, p. 315–318.
  5. Koffa M., Koumantakis E., Ergazaki M. Association of herpesvirus infection with the development of genital cancer // Int J Cancer. 1995: 63 (1): 58–62.
  6. Marchant J., Roe A. Herpes. 1997, vol. 4, p. 36–41.
  7. CDC. Sexually transmitted disease treatment guidelines // MMWR. 2006; 55 (№ RR-11).
  8. Corey L., Wald A., Patel R. et al. Valacyclovir HSV Transmission Study Group. Once-daily valacyclovir to reduce the risk of transmission of genital herpes // N Engl J Med. 2004; 350: 11–20.
  9. Ершов Ф. И., Киселев О. И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: ГЭОТАР-медиа, 2005. 368 с.
  10. Потекаев Н. С., Константинов А. В., Вильнер Л. М. Актуальные вопросы вирусных инфекций. Материалы ХII научной сессии Института полиомиелита и вирусных энцефалитов РАМН. М., 1965. С. 390–391.

А. А. Халдин*, доктор медицинских наук, профессор
И. В. Полеско**, 1, доктор медицинских наук, профессор
В. В. Малиновская***, доктор биологических наук, профессор

* ГБУ МНПЦДК ДЗМ, Москва
** ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва
*** ФГБУ ФНИЦЭМ им. Н. Ф. Гамалеи МЗ РФ, Москва

1 Контактная информация: polesko@list.ru


Купить номер с этой статьей в pdf


Еженедельный дайджест "Лечащего врача": главные новости медицины в одной рассылке

Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий


поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
Нажимая на кнопку Подписаться, вы даете согласие на обработку персональных данных

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт