Проблемы пренатальной диагностики генетической патологии плода на уровне женской консультации

В соответствии с данными Всемирной организации здравоохранения (World Health Organization, WHO), у 2,5–3% новорожденных уже при появлении на свет обнаруживаются различные врожденные пороки развития (ВПР). Около 1% из них являются проявлением моногенных болезней, около 0,5% — хромосомных болезней и 1,5–2% приходится на долю ВПР, обусловленных действием экзогенных и эндогенных факторов. Частота ВПР к концу первого года жизни ребенка достигает 7% за счет проявления невыявленных при рождении пороков развития органов зрения, слуха, нервной и эндокринной систем. В Российской Федерации ежегодно на каждую тысячу новорожденных рождается 40–50 детей с врожденными и наследственными заболеваниями. Не менее 30% перинатальной и неонатальной смертности обусловлено этими формами патологии, что свидетельствует о чрезвычайной значимости их профилактики не только для семьи, но и для общества в целом [1–3].

Решающая роль в комплексе мероприятий по профилактике наследственных и врожденных заболеваний принадлежит пренатальной диагностике (ПД) — разделу медицинской генетики, возникшему в 80-х годах XX века на стыке клинических дисциплин (акушерства, гинекологии, неонатологии) и фундаментальных наук (патофизиологии, биохимии, цитогенетики, молекулярной биологии, генетики человека) [1, 2].

В России ПД регламентирована Приказом Министерства здравоохранения № 457 от 28 ноября 2000 года «О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей», который до настоящего времени является основополагающим и предусматривает двухуровневый порядок обследования беременных женщин. Первый уровень заключается в проведении массового скрининга беременных акушерско-гинекологическими учреждениями (женскими консультациями, кабинетами и другими родовспомогательными учреждениями) в I и II триместрах беременности на основе использования фетальных биохимических и ультразвуковых маркеров. Второй уровень включает мероприятия по диагностике конкретных форм поражения плода, оценке тяжести болезни и прогнозу состояния здоровья ребенка, а также решение вопросов о прерывании беременности в случаях тяжелого, не поддающегося лечению заболевания плода, которые осуществляются в региональных (межрегиональных) медико-генетических консультациях [4].

С генетической точки зрения проблемы, связанные с ПД, в настоящее время уже принципиально решены. Однако эффективность дородовых профилактических мероприятий все еще остается крайне низкой, несмотря на попытки кардинальных преобразований в организационной системе ПД, предпринятых в последние годы [3, 5–8].

Учитывая то обстоятельство, что главная роль в системе мероприятий по профилактике генетической патологии плода принадлежит врачам первого контакта с беременной женщиной — акушерам-гинекологам, нами было предпринято исследование, направленное на изучение потребности в совершенствовании деятельности амбулаторного звена акушерско-гинекологической службы как первого уровня ПД генетической патологии плода.

Материал и методы исследования

Исследование выполнено на ретроспективном материале одной из женских консультаций г. Москвы. Материал исследования представили амбулаторные карты 290 женщин, состоявших на учете по беременности с 2007 г. по 2011 г. Согласно приказам, регламентирующим ПД в эти годы [4, 8], обследование беременных на I уровне включало:

1. Трехкратное ультразвуковое исследование:

1) на 10–13 неделе (оценка копчико-теменного расстояния и толщины воротникового пространства плода);
2) 20–23 недели (выявление пороков развития и эхографических маркеров хромосомных болезней плода);
3) 30–33 недели (выявление пороков развития с поздним проявлением, функциональная оценка состояния плода).

2. Обязательное двукратное исследование уровня не менее двух биохимических маркеров врожденной патологии плода:

1) плазменного протеина-А, связанного с беременностью (PAPP-A) и β-субъединицы хорионического гонадотропина (β-ХГ) на сроке 10–13 недель;
2) α-фетопротеина (АФП) и β-субъеди­ницы хорионического гонадо­тро­пина (β-ХГ) в сроке 16–20 недель (оптимально 16–18 недель).

Концентрацию β-ХГЧ и PAPP-A в материнской сыворотке в I триместре и АФП, свободного β-ХГЧ и E3 во II триместре беременности определяли на анализаторе 6000 Delfia Xpress (Perkin Elmer, Wallac) иммунофлюоресцентным методом с разрешением по времени. Значения сывороточных маркеров считали нормальными, если они находились в пределах от 0,5 до 2,0 МоМ.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) выполнялось на аппарате Sonix RP, оснащенном всеми типами датчиков, использующихся в акушерских исследованиях. Во всех случаях измеряли копчико-теменное расстояние (КТР) и толщину воротникового пространства (ТВП). Все измерения проводились согласно существующим рекомендациям.

Окончательный расчет риска рождения ребенка с хромосомной патологией производили в лаборатории Московского городского центра неонатального скрининга на базе детской психиатрической больницы № 6 с помощью аппаратно-программного комплекса Life Cycle, основной функциональной задачей которого является пренатальный скрининг (ПС) плода на наличие синдрома Дауна (СД) и синдрома Эдвардса (СЭ). База данных программы формировалась из листов опроса, содержащего информацию о беременной женщине, включая возраст, вес, срок беременности, курение, этническую принадлежность, количество плодов, применение экстракорпорального оплодотворения, наличие/отсутствие сахарного диабета, данные УЗИ и показатели биохимических маркеров. На основании всего массива данных программа автоматически рассчитывает риск рождения ребенка с СД и СЭ, который указывается в цифрах. Пороговое значение риска составляет 1:250. Степень риска хромосомной патологии оценивали как высокую при соотношении 1:250 и ниже.

Для сбора материала исследования была разработана специальная анкета, которая содержала полную информацию о пациентке и плоде, включая репродуктивный и семейный анамнез, подробные сведения о проведении ультразвукового и биохимического скрининга в I и II триместрах беременности, данные об исходе беременности и состоянии новорожденного. Статистическая обработка данных выполнена на индивидуальном компьютере с помощью электронных таблиц Microsoft Excel и пакета прикладных программ Statistica for Windows 7.0. Для сравнения непрерывных данных использовали t-критерий Стьюдента, статистически значимыми считались отличия при p < 0,05 (95%-й уровень значимости).

Результаты исследования

Первоочередной задачей настоящего исследования явился ретроспективный анализ точности исполнения женской консультацией приказов, регламентировавших проведение ПС беременных с 2007 по 2011 год. Как можно видеть в табл. 1, из 290 женщин, состоявших на учете по беременности с 2007 года по 2011 год, в I триместре встали на учет 201 (69,3%) женщина, во II триместре — 79 (27,1%) женщин, в III триместре — 10 (3,4%) женщин.

Ультразвуковому скринингу в I триместре беременности в положенные сроки были подвергнуты 192 (66,2%) женщины, 96 (33,8%) женщинам УЗИ не проводилось (табл. 2).

Биохимическому скринингу в II триместре беременности были подвергнуты 176 (60,7%) женщин, 114 (39,3%) женщин не были обследованы (табл. 3).

Заключения об индивидуальном риске хромосомных аномалий (ХА) у плода, автоматически рассчитанные по данным биохимического и ультразвукового скрининга в I триместре беременности, имелись в амбулаторных картах только у 172 (59,3%) беременных женщин.

Во II триместре у 77 (26,6%) беременных сроки выполнения ультразвукового скрининга были нарушены, у 29 (10%) беременных УЗИ не проводилось вовсе, только у 184 (63,4%) женщин ультразвуковой скрининг был проведен в положенные сроки (табл. 4).

Что же касается биохимического скрининга, то образцы сыворотки крови были взяты своевременно только у 52 (18,0%) беременных, у 209 (72%) женщин сроки были нарушены, а у 29 (10,0%) не получены вовсе. Заключения лаборатории об индивидуальном риске ХА у плода имелись в амбулаторных картах только у 178 (61,4%) беременных, у 112 (38,6%) беременных заключение отсутствовало.

Таким образом, ретроспективный анализ показал, что регламент проведения ПС систематически нарушался и, поскольку им были охвачены только 59,3% и 61,4% беременных женщин в I и II триместрах беременности соответственно, его нельзя считать массовым.

Для оценки результатов ПС были использованы данные о 172 беременных женщинах, в чьих амбулаторных картах имелись заключения лаборатории об индивидуальном риске хромосомных аномалий у плода в I и II триместрах беременности. В табл. 5 представлены результаты УЗ-скрининга в I триместре беременности, из которой явствует, что КТР плода определен у 161 (93,6%) беременной (у всех в пределах нормальных значений), у 11 (6,4%) беременных достоверная информация в амбулаторных картах отсутствовала; толщина воротникового пространства ТВП плода определена у 164 (95,3%) беременных (у 3 (1,8%) женщин ТВП составляла 3 мм и более, что является маркером хромосомной патологии, у 1 (0,6%) беременной определен порок развития плода — анэнцефалия). У 8 (4,7%) женщин достоверная информация в амбулаторных картах отсутствовала.

Практически у всех женщин были получены образцы крови и своевременно определены уровни β-ХГЧ и PAPP-A. В результате комбинированного скрининга в I триместре беременности из 172 беременных 18 (10,4%) женщин были отнесены к группе риска: 9 (5,2%) с высоким риском ХА у плода и 9 (5,2%) — с пороговым риском (рис.).

Все 18 (100,0%) беременных женщин, отнесенные к группе риска, были направлены в медико-генетическую консультацию, однако в амбулаторных картах имелась информация только о 2 (11,1%) из них — тех, кому проводилась биопсия хориона (хромосомная патология ни у кого выявлена не была, обе беременности были пролонгированы). Одна беременность с пороком развития плода (анэнцефалией) в I триместре была обоснованно прервана. Что же касается других 16 (88,9%) женщин из группы риска, то сведения о посещении и результатах медико-генетического консультирования в их амбулаторных картах отсутствовали. Это обстоятельство свидетельствует о недостаточной взаимосвязи между первым и вторым уровнем ПД.

Во II триместре беременности ПС подвергались 177 беременных женщин, при этом УЗИ в положенные сроки было выполнено только 99 (55,9%) из них, у 71 (40,1%) женщины сроки проведения УЗИ были нарушены. В результате УЗИ у 31 (17,5%) беременной была выявлена патология плода: внутриутробная задержка развития — у 3 (1,7%) женщин, многоводие — у 3 (1,7%) женщин, патология плаценты — у 24 (13,6%) женщин и множественные пороки развития у 1 (0,6%) женщины.

Биохимический скрининг во втором триместре беременности был проведен 172 (97,2%) беременным в надлежащие сроки, у 5 (2,8%) женщин срок взятия образцов крови был нарушен. Фетальные маркеры АФП и β-ХГЧ были определены у всех беременных.

В табл. 6 представлены результаты комбинированного скрининга 177 беременных, выраженные в значениях индивидуального риска развития дефектов невральной трубки (ДНТ) и ХА (синдромов Эдвардса и Дауна) у плода, рассчитанных с помощью программы Life Cycle.

Как можно видеть в табл. 6, из 177 беременных, подвергавшихся комбинированному скринингу во II триместре, к группе риска были отнесены 22 (12,4%) женщины: 2 (1,1%) с высоким риском развития ДНТ, 6 (3,4%) со средним и 14 (7,9%) с высоким риском развития синдрома Дауна. При этом если общее количество женщин, отнесенных к группе риска (22 женщины), принять за 100%, то в амбулаторных картах имелась информация только о 6 (27,8%) из них — тех, кто подвергался инвазивной процедуре (амниоцентезу) с целью взятия околоплодных вод для цитогенетического исследования (ни у кого хромосомная патология плода выявлена не была). Информация о других 16 (72,7%) женщинах в амбулаторных картах отсутствовала. Во II триместре у 1 (0,6%) женщины беременность была обоснованно прервана, в связи с выявленными множественными пороками развития (МПР) у плода, у 1 (0,6%) произошла внутриутробная гибель плода по причине фетофетального синдрома 3-й степени, гестоза легкой степени и выраженного многоводия, 175 (98,9%) беременностей были пролонгированы.

Данные об исходах беременностей у женщин, подвергавшихся пренатальной диагностике, представлены в табл. 7, из которой явствует, что подавляющее большинство новорожденных 173 (98,9%) были оценены по шкале Апгар на 7–10 баллов, 2 (1,1%) новорожденных — на 5–6 баллов, из 175 новорожденных 1 (0,6%) ребенок родился с гипотрофией и еще 1 (0,6%) ребенок родился с пропущенным синдромом Дауна.

С целью оценки эффективности ПД проведен сравнительный анализ исходов беременностей в двух группах женщин: 1) первая группа — беременные, подвергавшиеся ПД; 2) вторая группа — беременные, не подвергавшиеся ПД (табл. 8). Из табл. 8 явствует, что в обеих группах все показатели не имеют статистически значимых различий. Так, состояние подавляющего количества новорожденных (около 99,0%) в той и другой группе было оценено по шкале Апгар на 7–10 баллов. В той и другой группе родилось по одному ребенку с синдромом Дауна. Полученные результаты свидетельствуют о низкой эффективности проводимой ПД.

Учитывая то обстоятельство, что ПД врожденных и наследственных болезней является областью медицинской генетики, реализация которой на первом уровне находится в компетенции акушеров-гинекологов, была предпринята попытка выяснить степень осознанности врачами акушерами-гинекологами сущности и принципов организации этого вида деятельности. С этой целью были использованы тестовые задания (31 вопрос) по основным разделам ПД, позаимствованные из сборника тестовых заданий по специальности «Генетика» [9]. В инкогнито-тестировании участвовали 7 врачей-гинекологов. В среднем количество правильных ответов составило 17,7 (56,2%), что свидетельствует о недостатке знаний у врачей акушеров-гинекологов, касающихся медико-генетических аспектов ПД.

Обсуждение полученных результатов

Во всех странах мира каждый 20-й ребенок рождается с врожденной патологией генетической природы. При этом 2–3 из 100 новорожденных, появляются на свет с несовместимыми с жизнью или тяжелыми пороками развития, которые можно было бы выявить в период беременности. Поскольку 95% ВПР, включая ХА, как правило, являются спорадическими, то в группе риска находится каждая беременная женщина. Поэтому ПД носит массовый характер [1, 2, 3, 6, 10]. Все большее распространение в практике работы медико-генетических учреждений в мире находит обследование беременных в I триместре. Выявление патологии во II триместре беременности сопряжено с моральными проблемами и рядом акушерских осложнений, связанных с прерыванием беременности в поздние сроки [7, 11–16].

Ретроспективный анализ нашего исследования показал, что как раз массовый характер скрининга беременных в I триместре женская консультация не обеспечивает. Из общего количества женщин, состоявших на учете по беременности с 2007 по 2011 год, в I триместре встали на учет 69,3%, а ПС подверглись 59,3% беременных женщин. Эти данные свидетельствуют, что организация исполнения приказа МЗ РФ № 457 и других приказов, регламентировавших ПД с 2007 по 2011 год, является неудовлетворительной и свидетельствуют о недостаточной готовности амбулаторного звена акушерско-гинекологической службы к переходу на ПС только в I триместре.

Практическая эффективность и целесообразность трехкратного ультразвукового скринингового обследования беременных на сроках 11–14, 20–22, 32–34 недели беременности научно доказана [1, 11, 13]. Судя по данным нашего исследования и, несмотря на то, что во II триместре беременности сроки проведения УЗИ у 47,5% женщин были нарушены, этот вид скрининга позволил выявить патологию плода у 17,5% беременных. Полученные данные подтверждают актуальность УЗ-скрининга во II триместре беременности, особенно для тех женщин, кто не проходили обследование в I триместре.

Однако сравнительный анализ исходов беременности у женщин, подвергавшихся и не подвергавшихся ПД, не выявил никаких достоверных различий по всем тестируемым параметрам. В той и другой группе родилось по одному ребенку с пропущенным синдромом Дауна, что свидетельствует о низкой эффективности ПД.

Проведенное тестирование врачей акушеров-гинекологов на знания основ ПД свидетельствует о недостатке их знаний. По-видимому, было бы целесообразно ввести в учебный процесс кафедр акушерства и гинекологии специальный курс ПД врожденных и наследственных болезней с основами медицинской генетики.

Выводы

1. Главной причиной низкой эффективности ПД врожденных и наследственных заболеваний является систематическое несоблюдение регламента проведения пренатального скрининга на уровне амбулаторного звена акушерско-гинекологической службы, нарушающее его основные принципы — массовость, своевременность и полноценность.
2. Для повышения эффективности ПД врожденных и наследственных болезней требуются меры по совершенствованию деятельности амбулаторного звена акушерско-гинекологической службы, направленные на: 1) повышение компетентности акушеров-гинекологов в проведении ПД согласно регламенту; 2) обеспечение информационной и мотивационной готовности беременных женщин к перинатальной профилактике; 3) оптимизацию взаимодействия между врачами акушерами-гинекологами и генетиками.

Литература

1. Пренатальная диагностика наследственных и врожденных болезней / Под ред. Э. К. Айламазяна, В. С. Баранова. М.: МЕДпресс-информ, 2006. 415 с.
2. Акуленко Л. В., Золотухина Т. В., Манухин И. Б. Дородовая профилактика генетической патологии плода. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 292 с.
3. Жученко Л. А., Андреева Е. Н., Калашникова Е. А., Лагкуева Ф. К., Отарян К. К., Одегова Н. О., Степнова С. В., Юдина Е. В. Основные итоги и современное состояние программы комбинированного пренатального скрининга I триместра в Российской Федерации // Журнал акушерства и женских болезней. 2013. Т. LXI. Вып. 3. С. 20–25.
4. Приказ Минздрава РФ от 28.12.2000 N 457 о совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей. http://www.bestpravo.ru/fed2000/data01/tex10191.htm.
5. Жученко Л. А., Андреева Е. Н., Одегова Н. О., Степнова С. В., Лагкуева Ф. К., Леонова В. Ю. Современная концепция и инновационные алгоритмы пренатальной диагностики в рамках нового национального проекта Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации «Дородовая (пренатальная) диагностика нарушений развития ребенка» // Российский вестник акушера-гинеколога. 2011, 1, с. 8–12.
6. Жученко Л. А., Склянкина И. В., Мельникова Е. Н. Эффективность пренатальной диагностики в выявлении хромосомной патологии у плодов беременных — жительниц Московской области // Рос. вестн. акуш. гин. 2006; 6: 2: 31–34.
7. Кащеева Т. К., Николаева Ю. А., Карпов К. П., Вохмянина Н. В., Романенко О. П., Баранов В. С. Ранний пренатальный скрининг — состояние, трудности, новые возможности // /Журнал акушерства и женских болезней. 2012. Т. 61. С. 69–74.
8. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 02.10.2009 г. № 808 н «Об утверждении Порядка оказания акушерско-гинекологической помощи», зарегистрировано в Минюсте РФ 31.11.2009 г., http://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/12072455/#ixzz3GMRqj1J7.
9. Гинтер Е. К., Козлова С. И., Прытков А. Н., Немцова М. В., Ермакова М. А., Жулева Л. Ю. Тестовые задания по специальности «Генетика». М., 2013.
10. Манухин И. Б., Акуленко Л. В., Кузнецов М. И. Пропедевтика пренатальной медицины. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015, 319 с.
11. Каретникова Н. А., Гончарова Е. А., Стыгар А. М., Гурьев С. О., Турсунова Д. Т., Бахарев В. А., Колодько В. Г. Современные возможности пренатальной диагностики генетической патологии в ранние сроки беременности // Проблемы репродукции. 2010. Т. 16. № 2. С. 82–86.
12. Некрасова Е. С., Николаева Ю. А., Кащеева Т. К. и др. Внедрение алгоритма комбинированного скрининга хромосомной патологии плода в I триместре беременности. Опыт работы за 4 года // Журн. акушерства и женских болезней. 2007. Т. LVI, вып. 1. С. 28–34.
13. Турсунова Д. Т. Сравнительный анализ скринирующих программ в I и II триместре беременности // Проблемы репродукции. 2011. № 2. С. 76–80.
14. Evans M. I., Van Decruyes H., Nikolaides K. H. Nuchal translucency measurements for first trimester screening: the «price» of inaccuracy // Fetal Diag. Ther. 2007. Vol. 22. P. 401–404.
15. Hernandez-Andrade E., Guzman Huerta N., Garcia Cavazos R., Ahued-Ahued J. R. Prenatal diagnosis in the first trimester, whom and how? // Gynecology Obstetric Mex. 2002. Vol. 70. P. 607– 612.
16. Nicolaides K. H., Spencer K., Avgidou K. et al. Multicenter study of first-trimester screening for trisomy 21 in 75 821 pregnancies: results and estimation of the potential impact of individual risk-orientated two-stage first-trimester screening // Ultrasound Obstet Gynecol. 2005; 25: 221–226.

Л. В. Акуленко*^{, 1}, доктор медицинских наук, профессор
И. Б. Манухин*, доктор медицинских наук, профессор
Т. К. Мачарашвили*
Э. О. Ибрагимова**

* ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва
** ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: Akular@list.ru