Диагностика и лечение легочной артериальной гипертензии у детей

Представлены классификация и критерии диагностики легочной гипертензии, подходы к ее лечению у детей. Современная терапия легочной артериальной гипертензии уже сегодня дает возможность добиться значительного улучшения состояния больных.




Diagnostics and treatment of pulmonary hypertension in children (part 2)

The article provides classification and criteria of diagnostics of pulmonary hypertension and approaches to treatment of children with this diagnosis. Modern therapy of pulmonary arterial hypertension allows obtaining significant health improvement.

Часть 2. Начало статьи читайте в № 4, 2014 год

Лечение легочной артериальной гипертензии

Алгоритмов лечения детей с ЛАГ в настоящее время не существует [9].

Согласно рекомендациям экспертов международных кардиологических и пульмонологических сообществ у детей возможно использовать терапевтический алгоритм, аналогичный применяемому у взрослых (класс рекомендаций IIа, уровень доказательности С) [4].

Лечение детей с ЛАГ необходимо проводить в специализированных клинических центрах.

Детям с ЛАГ необходим постоянный, динамичный контроль проводимого лечения и его коррекция при недостаточной эффективности. Основные цели при ведении пациентов с ЛАГ — уменьшение симптоматики, улучшение качества жизни и повышение выживаемости.

Терапия ЛАГ у детей включает как рекомендации общего характера, так и специальное медикаментозное лечение.

Общие рекомендации позволяют уменьшить риск возможного ухудшения течения заболевания (табл. 1).

Общие рекомендации в терапии легочной гипертензии

Важной задачей для больных ЛАГ является профилактика инфекционной бронхолегочной патологии, для чего всем пациентам необходимо проводить вакцинирование от гриппа и пневмококковой инфекции [10].

Адекватное состояние скелетной мускулатуры позволяет улучшить функциональные параметры сердечно-сосудистой и дыхательной системы, для чего проводятся ежедневные дозированные физические нагрузки, не вызывающие жалоб, что способствует улучшению качества жизни и уменьшению клинической симптоматики [11].

Важным аспектом ведения детей с ЛАГ является психологическая коррекция, направленная на устранение тревоги и депрессии, проводимая психологом и/или психиатром.

Беременность и роды у больных с ЛАГ связаны с повышенным риском ухудшения течения заболевания и смертности, в связи с этим всем девушкам репродуктивного возраста должны быть рекомендованы соответствующие методы контрацепции [12].

Медикаментозная терапия больных ЛАГ направлена как на коррекцию хронической сердечной недостаточности, так и на снижение давления в легочной артерии.

В лечении легочной артериальной гипертензии используют:

1) кислород, диуретики, дигоксин;
2) антикоагулянты;
3) вазодилататоры (при положительном тесте на вазореактивность);
4) антагонисты рецепторов эндотелина;
5) простагландины и их аналоги;
6) ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5);
7) хирургические методы лечения легочной гипертензии.

В табл. 2 представлена неспецифическая терапия ЛАГ.

Кислород. При снижении парциального давления кислорода менее 60 мм рт. ст. необходимы сеансы кислородотерапии [13].

Дигоксин. Изменившиеся за последние 10–15 лет представления о механизме действия и эффективности сердечных гликозидов привели к пересмотру тактики и ограничению их показаний при лечении ЛАГ. Вопрос о длительной поддерживающей терапии сердечными гликозидами, скорее всего, должен решаться отрицательно.

Диуретики. При наличии признаков застоя крови в большом круге кровообращения (периферические отеки, асцит) показана терапия диуретиками и ограничение потребления соли и жидкости. Положительный эффект лечения диуретиками у больных с ЛАГ основан на уменьшении объемной перегрузки правого желудочка и периферического венозного застоя.

Антикоагулянты. Использование антикоагулянтов в педиатрии является спорным, так как отсутствуют исследования у детей, подтверждающие их эффективность и безопасность. Вместе с тем доказано наличие нарушений в системе гемостаза при ЛГ [14].

В табл. 3 продемонстрирован хронологический аспект появления новых лекарственных средств, используемых в терапии ЛАГ.

Лекарственные средства, применяемые для лечения ЛАГ

Вазодилататоры. Препаратами первого ряда в лечении легочной артериальной гипертензии считаются блокаторы кальциевых каналов. Это простой и дешевый подход к длительной терапии ЛГ.

Блокаторы кальциевых каналов могут использоваться только у тех больных, у которых был выявлен положительный ответ на острый вазореактивный тест.

Ранее считалось, что до 40% детей с ЛАГ являются так называемыми «ответчиками» при проведении теста. Однако в настоящее время установлено, что положительный ответ на острый вазореактивный тест отмечается только у 13% и 27% (критерий вазореактивности Sitbon и Barst соответственно) детей с ЛАГ [15]. При этом лишь у ответчиков по критерию Sitbon блокаторы кальциевых каналов оказывают клинически значимый гемодинамический эффект [16].

Не следует применять препараты этого ряда эмпирически в отсутствии данных о вазореактивности. При отрицательном вазореактивном тесте возможны выраженная системная гипотония, обмороки, правожелудочковая недостаточность.

В ситуации, когда в течение 2–3 месяцев отсутствует адекватный положительный эффект, который определяется как I функциональный класс или II функциональный класс с улучшением легочной гемодинамики, необходимо перейти к назначению так называемой специфической терапии ЛАГ.

Таким образом, пациенты с ЛАГ, которым не показано лечение блокаторами кальциевых каналов или у которых применение этих препаратов не было успешным, нуждаются в фармакотерапии антагонистами эндотелиновых рецепторов, ингибиторами фосфодиэстеразы-5 или простаноидами.

При выборе тактики лечения ЛАГ следует использовать алгоритм, учитывающий как класс рекомендаций и уровень доказательности, так и функциональный класс ЛГ (рис. 1 и 2).

Алгоритм диагностики ЛГ

Алгоритм лечения легочной артериальной гипертензии

Простагландины и их аналоги. Простаноиды — мощные вазодилататоры с целым спектром дополнительных эффектов (антиагрегационным, антипролиферативным, цитопротективным). Благодаря этому простаноиды не только успешно снижают давление в легочной артерии, но и предотвращают (замедляют) ремоделирование легочных сосудов, препятствуют тромбообразованию в них. Доказано, что длительное использование внутривенных инъекций эпопростенола улучшает гемодинамику, функциональные возможности и выживаемость у пациентов с идиопатической ЛАГ и является предпочтительной терапией у многих тяжелых больных (прежде всего, при IV функциональном классе), хотя постоянное введение этого препарата остается неудобным в рутинной практике, а само лечение эпопростенолом довольно дорогостоящее. В педиатрии доказана эффективность длительной терапии эпопростенолом в/в [17]. Доза препарата титруется в зависимости от клинического эффекта, субъективного и объективного. Начальная доза 2–4 нг/кг/мин, лечебная доза в диапазоне 20–40 нг/кг/мин. Учитывая необходимость постоянных медленных инфузий, постановки внутривенного катетера и ухода за ним, а также высокую степень индивидуализации дозировок в зависимости от массы тела пациента и переносимости препарата, практику введения эпопростенола рекомендовано ограничить теми центрами, в которых есть достаточный опыт использования этого препарата и системного наблюдения за получающими его пациентами. Трепростинил применяется при III и IV функциональном классе ЛАГ. Его внутривенная форма оказалась эффективной и более безопасной у детей в сравнении с эпопростенолом [18]. Трепростинил для подкожного введения может быть потенциально полезным в лечении рефрактерной ЛАГ у детей [19]. Применение трепростинила в ингаляционной форме у детей оказалось эффективным и имело приемлемый профиль безопасности [20]. Илопрост является первым простаноидом, рекомендованным для лечения ЛАГ в виде аэрозоля для ингаляционного применения. Доза илопроста составляет 2,5–7,5 мкг/ингаляцию. В последние годы появляются сообщения о его эффективности в педиатрии [21]. Однако режим дозирования 6–12 раз в день вызывает затруднения у детей раннего возраста. Помимо ингаляционной, илопрост существует в пероральной и внутривенной формах. Влияние илопроста на долгосрочный прогноз остается еще недостаточно изученным. Берапрост — первый пероральный простаноид, доказавший свою эффективность в лечении ЛГ. Однако эффект берапроста недолговременный и при его приеме наблюдается много побочных эффектов. В настоящее время встречаются единичные публикации по исследованию берапроста у детей [22].

Отмечено, что дети нуждаются в более высоких дозах простаноидов, чем взрослые, у них чаще развивается толерантность к препаратам, что требует постоянного контроля и коррекции дозы.

Ингибиторы фосфодиэстеразы-5. В настоящее время существует 3 ингибитора фосфодиэстеразы-5 — силденафил, тадалафил и варденафил. Селективность к легочным сосудам выявлена у первых двух. Исследования с силденафилом продолжаются очень активно. Однако рекомендации по дозированию достаточно противоречивы. В недавнем исследовании была показана неэффективность низких доз силденафила [23]. В другом исследовании установлено, что доза препарата 0,5 мг/кг в день приводила к улучшению легочной гемодинамики и клинической картины заболевания [24]. Тем не менее, с мая 2011 года в Европе силденафил был одобрен для лечения легочной артериальной гипертензии у детей в дозах 10 мг (доза) 3 раза в день для детей с массой тела менее 20 кг и 20 мг (доза) 3 раза в день для детей с массой тела более 20 кг [25]. Не рекомендуется использовать большие дозировки, так как при исследовании в группах с высокими дозами силденафила отмечалось увеличение смертности [26].

Вместе с тем в США с августа 2012 года FDA не рекомендует использовать силденафил в лечении ЛАГ у детей [27].

Безопасность и эффективность тадалафила и варденафила в педиатрической практике нуждаются в дальнейшем изучении [28].

Следует отметить, что используемые ингибиторы ФДЭ-5 не являются исключительно селективным и могут также ингибировать ФДЭ-1, ФДЭ-3 и другие изоформы фермента [29].

Антагонисты эндотелиновых рецепторов являются наиболее изученными и приоритетными в лечении легочной гипертензии у детей. У взрослых пациентов данный класс лекарственных препаратов назначается наиболее часто [30].

Бозентан — пероральный антагонист рецепторов эндотелина А и В и первая молекула этого класса препаратов, которая была синтезирована и, следовательно, наиболее изученная. Препарат полностью блокирует нежелательные эффекты эндотелина при легочной гипертензии. Бозентан существенно замедляет темпы прогрессирования заболевания, способствует улучшению клинического течения ЛГ. Показана высокая выживаемость пациентов с легочной гипертензией получавших бозентан. Так, 4-летняя выживаемость у детей с ЛАГ, получавших бозентан, оставила 82–83% [31, 32].

Бозентан представляется безопасным и хорошо переносимым детьми препаратом. Он — наиболее часто назначаемый препарат у детей с легочной гипертензией [33].

По результатам последних исследований бозентан рекомендован в лечении ЛГ II функционального класса у детей с 2 лет, что делает его одним из немногих разрешенных в педиатрии препаратов и единственным, используемым и в США, и в Европе [34]. В РФ бозентан используется в лечении легочной артериальной гипертензии у детей с 3-летнего возраста. Необходимо отметить, что бозентан — единственный зарегистрированный препарат для специфической терапии легочной артериальной гипертензии, имеющийся в данный момент на территории России. Детям бозентан назначают с учетом массы тела (табл. 4).

Дозы бозентана у детей в зависимости от массы тела

В терапии легочной артериальной гипертензии описывается возможность использования антагониста эндотелиновых рецепторов амбрисентана. Амбрисентан продемонстрировал эффективность и безопасность в лечении ЛАГ у взрослых [35]. В 2013 году появилась информация о его безопасности и возможной эффективности у детей [36].

Ситаксентан в декабре 2010 года был снят с производства и запрещен к продаже на мировом рынке в связи с высокой токсичностью.

Ключевой принцип рекомендуемой стратегии лечения следующий: чем тяжелее пациент и чем более у него выражена сердечная недостаточность, тем рациональнее использовать парентеральную терапию, прежде всего эпопростенол, трепростинил. В более легких случаях (при II–III ФК) могут успешно применяться антагонисты эндотелиновых рецепторов.

С целью контроля эффективности лечения необходимо мониторировать как клинические, так и функциональные и биохимичекие показатели. Рекомендуется проведение эхокардиографии, теста с 6-минутной ходьбой, определение уровня натрийуретического пептида в крови, что возможно в амбулаторных условиях поликлиники или клинико-диагностического центра.

Комбинирование препаратов

Целесообразность комбинирования разных препаратов, учитывая различные точки приложения и возможность воздействовать на разные звенья патогенеза легочной гипертензии, еще только изучается. Одной из наиболее сложных проблем при этом представляется суммирование побочных эффектов препаратов, которые, как правило, достаточно агрессивны для организма и в комбинации часто обусловливают неблагоприятный профиль безопасности. У взрослых пациентов добавление силденафила к бозентану не оказало значительного улучшения их состояния, однако потребовало коррекции дозы обоих препаратов и привело к удорожанию терапии [37].

Перспективные препараты

Большие перспективы имеет новый антагонист рецепторов эндотелина двойного действия Macitentan, который значительно сокращает заболеваемость и смертность среди пациентов с легочной гипертензией [38]. К тому же он обладает высоким профилем безопасности [39].

Продолжаются исследования препаратов Selexipag — агониста простациклиновых рецепторов PGI2 и Riociguat — прямого стимулятора растворимой гуанилатциклазы [40, 41].

Хирургические методы лечения легочной гипертензии

Межпредсердное шунтирование. Было замечено, что открытое овальное окно у больных с высокой ЛГ улучшает прогноз заболевания и увеличивает продолжительность жизни. Данные клинические наблюдения подтверждаются в эксперименте путем хирургической атриосептостомии [42]. В 1983 году американские врачи Rich S. и Lam W. впервые выполнили баллонную предсердную атриосептомию у пациента с ЛГ, у которого медикаментозное лечение оказалось неэффективным [43]. Балонная атриальная септостомия показана при IV ФК с правожелудочковой недостаточностью, рефрактерной к медикаментозной терапии, и при синкопальных состояниях [44].

Трансплантация легкого. Трансплан­тация легкого проводится при неэффективности медикаментозного лечения. В большинстве случаев для снижения давления в легочной артерии достаточно пересадки одного легкого. Двухлетняя выживаемость при трансплантации легкого составляет 60%. В отдаленные сроки у 50% больных развивается облитерирующий бронхиолит (проявление хронической реакции отторжения). По последним данным, пятилетняя выживаемость при трансплантации составляет 45–50% [45].

Легочно-сердечная трансплантация. Проведение операции оправдано на конечных стадиях ЛГ высокой степени, особенно при сочетании с врожденными пороками сердца [46]. На начальных стадиях заболевания даже успешно выполненная операция не увеличивает продолжительность жизни таких больных.

Таким образом, современная терапия ЛАГ уже сегодня дает возможность добиться значительного улучшения состояния больных детей. Разработка новых направлений в лечении ЛГ, проведение рандомизированных клинических исследований позволяют надеяться на появление и регистрацию новых лекарственных препаратов, улучшающих клиническое течение и прогноз этого тяжелого заболевания.

Литература

  1. Klob. Wien Wochenbl. 1865; 31: 45.
  2. Romberg E. Uber Sklerose der Lungen Arterie // Deutsches Archives fur klinische Medizin. 1891; 48: 197–206.
  3. Arrillaga F. C. Sclerose de lartere pulmonaire (cardiagues noirs) // Bull Mem Soc Med Hop Paris. 1924; 48: 292–303.
  4. Galiè N., Hoeper M., Humbert M. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension // European Heart Journal. 2009; 30 (20): 2493–2537.
  5. Adatia I., Beghetti M. Immediate postoperative care // Cardiol Young. 2009; 19 Suppl 1: 23–27.
  6. Cerro M. J., Abman S., Diaz G. et al. A consensus approach to the classification of pediatric pulmonary hypertensive vascular disease: report from the PVRI pediatric taskforce // Pulm Circ. 2011; 1: 286–298.
  7. Barst R. J., McGoon M., Torbicki A. et al. Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial hypertension // J Am Coll Cardiol. 2004; 43: S40–S47.
  8. Легочная гипертензия. Конценсус ACC/AHA (2009) // Medicine review. 2009; 4 (9): 1–11.
  9. Dan-Chen Wu, Hong-Da Zhang, Zhi-Cheng Jing. Pediatric Pulmonary Arterial Hypertension // Curr Hypertens Rep. 2013 Oct 27. Epub ahead of print.
  10. Rich S., Dantzker D. R., Ayres S. M. et al. Primary pulmonary hypertension. A national prospective study // Ann Intern Med. 1987; 107: 216–223.
  11. Mereles D., Ehlken N., Kreuscher S. et al. Exercise and respiratory training improve exercise capacity and quality of life in patients with severe chronic pulmonary hypertension // Circulation. 2006; 114: 1482–1489.
  12. Bedard E., Dimopoulos K., Gatzoulis M. A. Has there been any progress made on pregnancy outcomes among women with pulmonary arterial hypertension? // Eur Heart J. 2009; 30: 256–265.
  13. Sandoval J., Aguirre J. S., Pulido T. et al. Nocturnal oxygen therapy in patients with the Eisenmenger syndrome // Am J Respir Crit Care Med. 2001; 164: 1682–1687.
  14. Herve P., Humbert M., Sitbon O. et al. Pathobiology of pulmonary hypertension: the role of platelets and thrombosis // Clin Chest Med. 2001; 22: 451–458.
  15. Barst R. J., McGoon M. D., Elliott C. G. et al. Survival in childhood pulmonary arterial hypertension: insights from the registry to evaluate early and long-term PAH disease management // Circulation. 2012; 125: 113–122.
  16. Douwes M., van Loon R. L., Hoendermis E. et al. Paediatric Pulmonary Hypertension: Epidemiology, Characterisation and Treatment. Chapter 6. Prevalence and prognostic value of acute pulmonary vasodilator response in adults versus children with pulmonary arterial hypertension: which criteria to use? Edited by Rosa Laura Elisabeth van Loon. Rotterdam: Optima Grafische Communicatie; 2010; 100–117.
  17. Lammers A. E., Hislop A. A., Flynn Y., Haworth S. G. Epoprostenol treatment in children with severe pulmonary hypertension // Heart. 2007; 93: 739–743.
  18. Ivy D. D., Claussen L., Doran A. Transition of stable pediatric patients with pulmonary arterial hypertension from intravenous epoprostenol to intravenous treprostinil // Am J Cardiol. 2007; 99: 696–698.
  19. Levy M., Celermajer D. S., Bourges-Petit E., Del Cerro M. J., Bajolle F. et al. Add-on therapy with subcutaneous treprostinil for refractory pediatric pulmonary hypertension // J Pediatr. 2011; 158: 584–588.
  20. Krishnan U., Takatsuki S., Ivy D. D. et al. Effectiveness and safety of inhaled treprostinil for the treatment of pulmonary arterial hypertension in children // Am J Cardiol. 2012; 110: 1704–1709.
  21. Aleha.n D., Yildirim I., Sahin M. et al. Long-term inhaled iloprost use in children with pulmonary arterial hypertension // Cardiol Young. 2012; 22: 396–403.
  22. Shen Y. C., Wen F. Q., Yi Q. Pulmonary arterial hypertension in a Kartagener syndrome patient: treatment with beraprost sodium // Int J Cardiol. 2012; 159: e9–e10.
  23. Barst R. J., McGoon M. D., Elliott C. G., Foreman A. J., Miller D. P. et al. Survival in childhood pulmonary arterial hypertension: insights from the registry to evaluate early and long-term pulmonary arterial hypertension disease management // Circulation. 2012; 125: 113–122.
  24. Vida V. L., Gaitan G., Quezada E., Barnoya J., Castaneda A. R. Low-dose oral sildenafil for patients with pulmonary hypertension: a cost-effective solution in countries with limited resources // Cardiol Young. 2007; 17: 72–77.
  25. http://clinicaltrials.gov: A1481131.
  26. Barst R. J., Ivy D. D., Gaitan G. et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study of oral sildenafil citrate in treatment-naive children with pulmonary arterial hypertension // Circulation. 2012; 125: 324–334.
  27. Abman S. H., Kinsella J. P., Rosenzweig E. B. et al. Implications of the U. S. food and drug administration warning against the use of sildenafil for the treatment of pediatric pulmonary hypertension // Am J Respir Crit Care Med. 2012; 187: 572–575.
  28. Dan-Chen Wu, Hong-Da Zhang, Zhi-Cheng Jing. Pediatric Pulmonary Arterial Hypertension // Curr Hypertens Rep. 2013 Oct 27. Epub ahead of print.
  29. Gorenflo et al. // J Clin Exp Cardiolog. 2012; S. 8.
  30. Inohara T., Niwa K., Yao A. Survey of the current status and management of Eisenmenger syndrome: A Japanese nationwide survey // J Cardiol. 2013; Oct 18. Epub ahead of print.
  31. Ivy D. D., Rosenzweig E. B., Lemarie J. C. et al. Long-term outcomes in children with pulmonary arterial hypertension treated with bosentan in real-world clinical settings // Am J Cardiol. 2010; 106: 1332–1338.
  32. Hislop A. A., Moledina S., Foster H. et al. Long-term efficacy of bosentan in treatment of pulmonary arterial hypertension in children // Eur Respir J. 2011; 38: 70–77.
  33. Beghetti M. Bosentan in pediatric patients with pulmonary arterial hypertension // Curr Vasc Pharmacol. 2009; 7: 225–233.
  34. Beghetti M., Haworth S. G., Bonnet D. et al. Pharmacokinetic and clinical profile of a novel formulation of bosentan in children with pulmonary arterial hypertension: the FUTURE-1 study // Br J Clin Pharmacol. 2009; 68: 948–955.
  35. Galiè N., Olschewski H., Oudiz R. J., Torres F., Frost A. et al. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension: results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension, randomized, double-blind, placebocontrolled, multicenter, efficacy studies (ARIES) group // Circulation. 2008; 117: 3010–3019.
  36. Takatsuki S., Rosenzweig E. B., Zuckerman W. et al. Clinical safety, pharmacokinetics, and efficacy of ambrisentan therapy in children with pulmonary arterial hypertension // Pediatr Pulmonol. 2013; 48: 27–34.
  37. Iversen K., Jensen A. S., Jensen T. V., Vejlstrup N. G., Sondergaard L. Combination therapy with bosentan and sildenafil in Eisenmenger syndrome: a randomized, placebo-controlled, double-blinded trial // Eur Heart. 2010; 31: 1124–1131.
  38. Pulido T., M.D., Adzerikho I., Richard N. Macitentan and Morbidity and Mortality in Pulmonary Arterial Hypertension // N Engl J Med. 2013; 369: 809–818.
  39. Raghu G., Million-Rousseau R., Morganti A. et al. Efficacy and safety of macitentan in idiopathic pulmonary fibrosis: results of a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Am J Respir Crit Care Med. 2012; 185: A3631.
  40. Simonneau G., Torbicki A., Hoeper M. M. et al. Selexipag, an oral, selective IP receptor agonist for the treatment of pulmonary arterial hypertension // Eur Respir J. 2012; 40 (4): 874–880.
  41. Schermuly R. T., Janssen W., Weissmann N. et al. Riociguat for the treatment of pulmonary hypertension // Expert Opin Investig Drugs. 2011; 20: 567–576.
  42. Blanc J., Vouhe P., Bonnet D. Potts shunt in patients with pulmonary hypertension // N Engl J Med. 2004; 350: 623.
  43. Rich S., Lam W. Atrial septostomy as palliative therapy for refractory primary pulmonary hypertension // Am J Cardiol. 1983, May 15, 51 (9): 1560–1561.
  44. Kurzyna M., Dabrowski M., Bielecki D. et al. Atrial septostomy in treatment of end-stage right heart failure in patients with pulmonary hypertension // Chest. 2007; 131: 977–983.
  45. Orens J. B, Estenne M., Arcasoy S. et al. Pulmonary Scientific Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation. International guidelines for the selection of lung transplant candidates: 2006 update — a consensus report from the Pulmonary Scientific Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation // J Heart Lung Transplant. 2006; 25: 745–755.
  46. Waddell T. K., Bennett L., Kennedy R. et al. Heart-lung or lung transplantation for Eisenmenger syndrome // J Heart Lung Transplant. 2002; 21: 731–737.

Л. И. Агапитов, доктор медицинских наук

Обособленное структурное подразделение научно-исследовательский клинический институт педиатрии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва

Контактная информация: lagapitov@rambler.ru

Купить номер с этой статьей в pdf

Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий: