Некоторые клинико-иммунологические аспекты патогенеза атопического дерматита и роль толл-подобных рецепторов

Ослабление функций TLR2 у пациентов с атопическим дерматитом способствует распространению высыпаний. Создание препаратов, способных модулировать иммунный ответ, основанный на TLR-регуляции, может выявить новые пути в патогенетически обоснованном лечении х




Some clinico-immunological aspects of the pathogenesis of atopic dermatitis and the role of toll-such receptors

Weakening of TLR2 functions in patients with atopic dermatitis contributes to the spread of precipitations. The creation of the preparations, capable of modulating the immune response, based on the TLR-regulation, can reveal new ways in the pathogenetically substantiated treatment of the chronic inflammatory diseases of the skin.

Атопический дерматит (АД) — хроническое воспалительное иммунозависимое состояние кожи, которое всегда усугубляется генетически наследуемым дефектом кожного барьера (потеря функции гена филаггрина) и высокой склонностью кожи к инфекциям [1, 2].

Мультифакториальность патогенетических аспектов АД обуславливает многообразие клинических проявлений АД от островоспалительных до эритематозно-лихеноидных мучительно зудящих высыпаний с преимущественной локализацией на лице, шее, зоне декольте и конечностях. Распространенность АД в промышленно развитых странах в течение последних десятилетий возросла у детей в 2 раза (с 15% до 30%), у взрослых — в 5 раз (с 2% до 10%) [3].

В современных условиях особенностью АД является его раннее начало (с рождения) и увеличение тяжелых, торпидных к традиционной терапии, часто инвалидизирующих форм заболевания, прежде всего за счет быстрого присоединения вторичной бактериальной и грибковой инфекции.

Установлено, что преобладающее влияние на характер течения АД оказывает колонизация кожи больных патогенными и условно-патогенными микроорганизмами и осложняется инфекциями, вызванными прежде всего токсигенными штаммами Staphylococcus aureus (у 90% пациентов с АД, колонизирует поврежденную и здоровую кожу, по сравнению с таковым у 5% общей популяции (здоровые люди)), грибами рода Malassezia, дрожжеподобными грибами рода Candida, мицелиарными дерматофитами, вирусом простого герпеса и др. [2]. В качестве фактора, индуцирующего формирование сочетанных форм АД и тяжелого варианта его течения, может выступать эндотоксин грамотрицательных бактерий желудочно-кишечного тракта, имеющий высокую степень токсичности для человека. Продукты метаболизма бактерий, грибов или вирусных белков представляют собой суперантигены, вызывающие неспецифическую активацию Т-клеток. Число Т-клеток, взаимодействующих с суперантигенами, почти в 100 раз превосходит число Т-клеток, взаимодействующих с обычным антигеном, при этом CD4+ Т-клетки выделяют большое число цитокинов, способных оказать токсическое действие на организм хозяина [4].

Изучение характера ответа врожденного иммунитета организма на инфекцию и его способности активировать адаптивные возможности иммунной системы позволяет по-новому оценить тактику микроорганизмов, ускользающих от иммунного контроля, и осветить новые аспекты патогенеза АД, а значит, и расставить приоритеты в терапевтической тактике [5].

Известно, что микробная инфекция может оказывать провоцирующее влияние в манифестации целого ряда аллергодерматозов, значительно осложняя течение, что особенно наглядно при АД.

Сегодня проводятся исследования механизмов реализации врожденного иммунитета, выявляющих роль определенного вида паттерн-распознающих рецепторов — толл-подобных рецепторов (TLR) (англ. Toll-like receptor; от нем. toll — замечательный) барьерных органов (кожи и слизистой) в патогенезе атопического дерматита. В настоящее время известно более 13 разновидностей TLR, каждый из которых способен распознавать свой «образ», характерный для определенных групп микроорганизмов. Мутации в генах этих рецепторов увеличивают вероятность инфекционных заболеваний, а также хронических воспалительных болезней [5, 6]. Исследования TLR выявили их ключевую роль в детекции патогенных микроорганизмов, вторгающихся в барьерные ткани человека, и реализации ранних механизмов врожденного иммунитета [6, 7].

В эпидермисе TLR экспрессируются на эпителиоцитах, кератиноцитах, клетках Лангерганса, принимая непосредственное участие в формировании антимикробного ответа. При АД пептидогликаны клеточной стенки S. aureus индуцируют продукцию кератиноцитами медиаторов воспаления и комплекса провоспалительных цитокинов, стимулирующих большинство этапов воспаления. В ходе изучения экспрессии TLR при АД установлено, что именно дисфункция в сигналах TLR 2-го типа (TLR2) является причиной стафилококковой персистенции у пациентов, являющейся результатом нарушения индукции антимикробных пептидов [5–7]. Подобно другим иммунокомпетентным заболеваниям, патофизиология АД вовлекает Th2-тип иммунного ответа, а чрезмерная активация Th2-профиля цитокинов, поддерживаемая TLR, приводит к перевесу провоспалительных цитокинов и инициации хронизации процесса с увеличением аутоиммунного компонента [7, 8]. Таким образом, TLR активируют не только врожденный, но и адаптивный иммунитет.

Ослабление функций TLR2 у пациентов с АД способствует распространению высыпаний и может являться причиной рецидивов стафилококковой инфекции.

Сенсибилизация к липофильным грибам рода Malassezia furfur также является одним из важных факторов в патогенезе АД, особенно если учесть типичную локализацию высыпаний при АД — кожа лица, шеи, зоны декольте. Установлено, что воспаление, вызванное дрожжевыми грибами разновидности Malassezia, активирует те же рецепторы — TLR2.

Кератиноциты, инфицированные M. furfur, активизируются, экспрессируют молекулы адгезии, хемокины, которые способствуют хемотаксису эозинофилов и Th2-лимфоцитов, приводя к хронизации дерматоза [7, 9].

Кератиноциты обладают способностью отвечать на любые бактериальные, грибковые или вирусные патогены, повреждающие роговой слой, вырабатывая два важных класса эндогенных пептидов: бета-дефенсинов и кателицидинов. Бета-дефенсин 1 (hBD1) экспрессируется в норме, экспрессия бета-дефенсина 2 (hBD2) повышается при антигенной стимуляции [9]. Исследования in vitro выявили связь между высвобождением бета-дефенсина 2 и уничтожением S. aureus [7, 8], что демонстрирует важность роли hBD2 на первых этапах защиты от этого микроорганизма.

Таким образом, выявленные нарушения в сигнальном пути TLR2-рецепции и уровне высвобождения бета-дефенсина 2 являются важными и, возможно, определяющими звеньями в сложном многоступенчатом механизме патогенеза АД [7, 9]. Отсюда становится очевидным, что активация и восстановление TLR2-опосредованных реакций у больных с АД способствует профилактике присоединения вторичной инфекции. Несмотря на то, что точная роль TLR2 в патофизиологии АД сегодня находится в стадии более детального изучения, значение дисфунции TLR2 в патогенезе развития тяжелых форм дерматоза уже очевидно.

Создание активных препаратов, способных модулировать немедленный иммунный ответ, основанный на TLR-регуляции, может выявить новые пути в патогенетически обоснованном лечении хронических воспалительных заболеваний кожи, осложненных микроорганизмами, такими S. aureus или M. furfur [5, 7, 8].

Разработана серия средств лечебного ухода Гамма Cu-Zn+, содержащих инновационный эксклюзивный TLR2-Regul Complex, который получен путем соединения экстракта растения семейства Umbelliferae с синтетическим липидом. In vivo показано, что комплекс способен модулировать ответ TLR 2-го типа в коже при воспалении, вызванном S. aureus и M. furfur, а также увеличивать продукцию бета-дефенсинов при воспалении, вызванном S. aureus [6, 7].

Гамма Cu-Zn+ (гель, крем и спрей) преднаначена для гигиены и ухода за раздраженной, атопичной кожей с высоким риском вторичного инфицирования у новорожденных, детей и взрослых.

Все средства ухода Cu-Zn+ оздоравливают, успокаивают и уменьшают раздражение кожи, вызванное пролиферацией бактерий, благодаря синергическому действию запатентованного комплекса TLR2-Regul Complex, глюконатов меди и цинка и Термальной воде Урьяж. Входящие в состав продуктов медь (Cu) и цинк (Zn) оздоравливают, нормализуя баланс микрофлоры эпидермиса.

Гель Cu-Zn+ очищает и оздоравливает кожу благодаря ультрамягкой очищающей основе без мыла и консервантов. Применяется для лица и тела в качестве ежедневного гигиенического ухода.

Крем Cu-Zn+ успокаивает, восстанавливает барьерную функцию кожи. Обладает маслянистой текстурой, не содержит консервантов. Предназначен для ухода за раздраженной атопичной кожей лица и тела (трещины ягодичных зон).

Спрей Cu-Zn+ успокаивает, оздоравливает, абсорбирует избыток влаги и подсушивает мокнущие участки и зоны мацерации (складки кожи, подмышечные впадины, локтевые и подколенные сгибы, ягодичные зоны).

Все препараты, содержащие TLR2-Regul complex, способны быстро регулировать процесс воспаления, вызванный микроорганизмами S. aureus или M. furfur, путем модуляции ответа TLR2 в коже, который направлен на ограничение их роста и размножения и рекомендуется в комплексной терапии хронических дерматозов, осложненных вторичной инфекцией, в частности атопического дерматита [5–7].

Рис. 1. Больная И., 23 года. Диагноз: атопический дерматит средней степени тяжести, осложненный вторичной инфекцией. До лечения

Рис. 2. Та же больная, после лечения Гамма Cu-Zn+Под нашим наблюдением находилось 15 пациентов в возрасте от 18 до 38 лет, из них 8 мужчин и 7 женщин c диагнозом «атопический дерматит средней степени тяжести течения» со среднегрупповым показателем дерматологического индекса шкалы симптомов (ДИШС) 18,3 ± 2,3. Из клинических особенностей исследуемой группы пациентов следует отметить преобладающую локализацию типичных поражений на коже задней поверхности шеи, в аурикулярных и периаурикулярных зонах (рис. 1), локтевых и коленных сгибах, на сгибательных поверхностях лучезапястных суставов, тыле кистей в виде зудящих эритематозно-лихеноидных высыпаний и участками поражения кожи с мокнутием и трещинами.

Все пациенты получали терапию, предусмотренную стандартами, а в качестве базового ухода пациентам были предложены средства лаборатории Урьяж Гамма Cu-Zn+ с TLR2-Regul Complex.

Через 7 дней регулярного применения средств линии отмечена устойчивая положительная динамика в виде эпителизации участков мокнутия и раздражения кожи, через 14 дней — нормализация цвета и качества кожи, отсутствие признаков инфицирования (рис. 2). Общеклиническая оценка результатов констатирована нами как значительное улучшение, приводящее к выраженной клинической ремиссии, при этом средний показатель ДИШС через 3 недели составил 6,3 ± 1,4, что констатирует регресс более 65% клинических проявлений. Таким образом, результаты исследования подтверждают эффективность инновационных средств Гаммы Cu-Zn+ с TLR2-Regul Complex в топической терапии атопического дерматита, патогенетически обладающего высоким риском инфицирования, и могут быть использованы в составе комплексной терапии АД.

Литература

  1. Кожные и венерические болезни: справочник / Под ред. О. Л. Иванова. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2007. С. 28–29.
  2. Кочергин Н. Г., Черникова Е. А., Билалова У. Г. и др. Атопический дерматит открытых участков и малассезиозная инфекция // Росс. журн. кож. и вен. болезней. 2011. № 2, с. 31–33.
  3. Ольшамовская А. О., Бабкин А. В., Грашин Р. А. и др. Биохимические показатели крови, коррелирующие с тяжестью течения атопического дерматита // Российский журн. кож. и вен. болезней. 2012, № 1. С. 35–37.
  4. Бурместер Г. Р., Пецуро H. P. Наглядная иммунология / Пер. с англ. под ред. проф. Л. В. Козлова. М.: Бином, 200. С. 46.
  5. Снарская Е. С., Кряжева С. С., Лавров А. А. Роль толл-подобных рецепторов (TLR) активаторов врожденного иммунитета в патогенезе ряда дерматозов // Росс. журн. кож. и вен. болезней. 2012, № 2, с. 9–12.
  6. Ionescu M. A., Baroni A. S, Brambilla L. E. // Ital. Dermatol. Venerol. 2011, 146 (3), p. 182–189.
  7. Ionescu M. A. Lecture at Russian Dermatology Congress, Saint Petersburg, October 3, 2011.
  8. Катунина О. Р., Резайкина А. В., Клыхалова О. И. Роль распознающих рецепторов в инициации иммунного воспаления в коже больных псориазом // Вестник дерматологии и венерологии. 2010, № 5, с. 84–91.
  9. Сорокина Е. В., Масюкова С. А. Роль толл-подобных рецепторов в патогенезе некоторых дерматозов // Клиническая дерматология и венерол. 2011, № 5, с. 13–17.

Е. С. Снарская, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России, Москва

Контактная информация об авторе для переписки: snarskaya-dok@mail.ru

 

Купить номер с этой статьей в pdf

Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий: