Беременность у пациенток с синдромом Марфана: тактика ведения при расширении и диссекции аорты

Ведение беременности и родов у пациенток с синдромом Марфана продолжает оставаться проблемой, затрагивающей сразу несколько направлений врачебного сопровождения: акушерско-гинекологическую помощь, терапевтическое, в том числе специализированное кардиологическое наблюдение, хирургическую помощь при диссекции аорты и анестезиологическое пособие.

Из всех возможных неблагоприятных событий, связанных с данным вариантом наследственной патологии, наиболее драматичным по своим последствиям для женщины и плода является диссекция аорты. Синдром Марфана (СМ) является наиболее изученным наследственным синдромом, сопровождающимся формированием расширения, аневризмы и/или диссекции аорты, в том числе в период беременности [39]. Вместе с тем до сих пор одной из причин катастрофических исходов беременности при данном синдроме является неверная тактика ведения пациенток [22, 28, 37]. Накопленный клинический опыт наблюдения беременных с СМ может быть полезным и в отношении других вариантов наследственной патологии соединительной ткани, которые могут сопровождаться аортальной диссекцией: синдромы Элерса–Данло (Ehlers–Danlos IV тип), Лойе–Дитца (Loeys–Dietz), семейной аневризмы и диссекции грудной аорты, бикуспидального аортального клапана в сочетании с аневризмой восходящей аорты [8, 33].

Синдром Марфана: распространенность, диагностика

Распространенность СМ (MIM 154700) составляет 1:3000–5000 вне зависимости от этнических или географических различий [25, 33]. По некоторым данным минимальная распространенность составляет примерно 1:9800 [27]. Чаще всего синдром Марфана представляет собой семейный вариант патологии, тем не менее, примерно в 27% случаев возникают новые мутации (спорадические случаи) [27].

Синдром Марфана — наследственная фибриллопатия, характеризующаяся выраженным плейотропизмом и клинической гетерогенностью [2]. В основе развития синдрома у 66–91% пациентов лежат мутации гена фибриллина 1 (хромосома 15 q21) [18], которых на сегодняшний день известно более 560 [2]. В то же время от 9% до 34% пациентов с СМ не имеют мутации указанного гена [16]. По данным недавних исследований за развитие синдрома (СМ тип 2, MIM 154705) могут быть ответственны мутации генов трансформирующего фактора роста бета-R2 (TGFBR2, хромосома 3) и бета-R1 (TGFBR1, хромосома 9) [15, 24, 38].

Синдром Марфана — аутосомно-доминантный вариант наследственной патологии соединительной ткани, включающий изменения скелета, органа зрения и сердечно-сосудистой системы [2, 17]. Диагностические критерии СМ продолжают уточняться [6]. Диагноз у взрослых основывается на Гентских критериях (у детей данные критерии ненадежны), которые позволяют выявить синдром в 86% случаев (табл. 1) [17].

Клинические признаки СМ могут проявляться постепенно в течение жизни. В частности, по данным ретроспективных исследований у 35% пациентов с СМ расширение корня аорты выявляется к пятому году жизни, у 70% пациентов — до 20-летнего возраста и, как минимум, у 80% пациентов — к 40 годам [5]. По другим данным у 80% пациентов до 18 лет выявляется расширение корня аорты, пролапс митрального клапана или оба эти признака [29]. Темпы прогрессирования расширения корня аорты у пациентов с СМ по разным данным могут составлять 1,9–2,3 мм в год [5, 39].

Синдром Марфана и беременность

Часто СМ, не выявленный предгравидарно, диагностируется только после наступления осложнений во время беременности [22]. Из всех сердечно-сосудистых проявлений СМ (пролапс митрального клапана, митральная регургитация, расширение легочной артерии, редко — дилятационная кардиомиопатия без тяжелого поражения клапанов, патология аорты) основной причиной смертности пациентов с СМ является прогрессирующая дилятация аорты, приводящая к ее диссекции и разрыву [14, 17, 26, 39].

При беременности возрастает гемодинамическая нагрузка на проксимальный отдел аорты, увеличивается сердечный выброс, частота сердечных сокращений, объем циркулирующей крови, особенно на поздних сроках гестации. Предполагается также роль повышенного уровня эстрогенов и прогестерона в развитии фрагментации ретикулярных волокон, накоплении мукополисахаридов, потери нормальной извитости эластических волокон, гипертрофии и гиперплазии гладкомышечных клеток, что, в конечном счете, может повышать риск формирования и/или прогрессирования расширения и диссекции аорты [35].

Хотя степень повышения диаметра аорты у большинства беременных женщин с СМ не отличается от соответствующих показателей небеременных женщин с СМ того же возраста, по результатам некоторых исследований предполагается повышенный риск диссекции аорты во время беременности при ее исходном расширении [26]. В целом, наличие СМ у беременной женщины является фактором риска сердечно-сосудистых и акушерских осложнений [23]. Как и в случае любой соматической патологии, беременность при СМ определяет две группы рисков для здоровья и жизни: риски для женщины и риски для плода.

Риск для матери. Elkayam U. с соавт. (1995 г.) в обзоре клинических случаев, опубликованных в медицинской литературе с 1980 г., выделяет два варианта патологии аорты у беременных с СМ: 1) дилятацию восходящей аорты с развитием аортальной регургитации и сердечной недостаточности и 2) проксимальную и дистальную диссекцию аорты с редким вовлечением подвздошных и коронарных артерий [12].

Диссекция аорты наблюдается, по некоторым данным, в 4,5% случаев при беременности у женщин с СМ [17]. В случае развития диссекции аорты чаще всего встречается расслоение восходящей аорты (А-тип диссекции; I тип по De Bakey — расслоение восходящей и нисходящей аорты; II тип по De Bakey — расслоение только восходящей аорты), реже — расслоение только нисходящей аорты (В-тип диссекции; III тип по De Bakey) [8, 37]. Immer F. F. с соавт. (2003), отмечая развитие диссекции А-типа в 79% и В-типа в 21% случаев всех диссекций во время беременности, справедливо замечает, что, хотя это и согласуется с известными литературными данными, из-за неяркой клинической картины расслоения нисходящей аорты могут оказаться недиагностированными [8]. По некоторым наблюдениям, диссекция В-типа чаще регистрируется среди пациенток с минимальной степенью дилятации аорты [26].

В абсолютном большинстве случаев диссекция аорты наблюдается в поздние сроки беременности, и, по современным представлениям, третий триместр, ранний послеродовый период — периоды максимального риска развития расслаивающей аневризмы аорты у женщин с СМ [12, 20, 22, 26]. Кроме того, указанное осложнение в редких случаях может развиться через несколько дней после зачатия или непосредственно во время родов [12, 15, 27].

Риск осложнений со стороны аорты у беременной женщины с СМ зависит от степени увеличения диаметра аорты. По некоторым данным, минимальное количество осложнений наблюдается при диаметре аорты < 42 мм [26]. По данным проспективного исследования Meijboom J. с соавт. (2005), случаи диссекции аорты не регистрировались среди пациенток без предшествовавшего беременности расширения аорты и пациенток с диаметром аорты ≤ 45 мм [30].

Несмотря на существующее мнение о повышенном риске диссекции аорты во время беременности при диаметре корня аорты > 40 мм, существуют клинические наблюдения развития диссекции без предшествующего расширения. Так, Meijboom L. J. с соавт. (2005) в проспективном исследовании описывает случай диссекции В-типа у беременной на сроке 27 недель гестации. Особенностью клинического наблюдения являлось развитие диссекции аорты, несмотря на отсутствие объективных данных за ее предшествующее расширение, и отягощенный анамнез (7 лет назад во время предыдущей беременности женщина уже перенесла диссекцию типа А и срочную операцию по восстановлению корня аорты). После установления диагноза расслоения нисходящей части аорты успешно проводилось консервативное лечение до 34 недели беременности. Через 10 дней после благополучного родоразрешения путем кесарева сечения была проведена операция на аорте [30]. Sakaguchia M. с соавт. (2005) по данным ретроспективного исследования также заключает, что диаметр аорты < 40 мм у беременных с СМ не может исключить вероятность диссекции аорты [37].

По данным Европейского общества кардиологов во время беременности женщины с минимальными кардиальными проявлениями СМ (диаметр аорты < 4 см, отсутствие значимой аортальной и митральной регургитации) имеют 1-процентный риск развития диссекции аорты или других серьезных осложнений (эндокардит, сердечная недостаточность). При диаметре основания аорты > 40 мм, быстро прогрессирующей дилятации, анамнезе предшествовавшего расслоения аорты риск диссекции во время беременности составляет 10% [20].

Вместе с тем при определении тактики ведения пациенток с СМ должен приниматься во внимание не только абсолютный диаметр, но и скорость формирования/прогрессирования расширения аорты [32].

Риск для плода. Синдром Марфана наследуется как аутосомно-доминантная патология с 50-процентной вероятностью появления у ребенка [22]. В некоторых случаях пренатальный скрининг (генетический анализ материала, полученного при амниоцентезе ворсин хориона; ЭхоКГ плода в III триместре) может выявить патологию, подозрительную в отношении развития СМ у плода. Но, учитывая наличие более 500 известных мутаций в гене FBN1, высокую вероятность мутаций уникальных, а также возможность проявления признаков СМ в разные сроки жизни, клиническое значение пренатальной диагностики СМ у плода крайне ограничено [17]. СМ ассоциирован с высокой частотой (40%) таких акушерских осложнений, как преждевременные роды и повышенная смертность потомства.

Планирование и ведение беременности у женщин с синдромом Марфана

Беременность у женщин с СМ должна быть планируемой. Предгравидарно и в течение всей беременности женщина с СМ должна получать рациональное питание, обогащенное продуктами с высоким содержанием магния [1].

Ограничения в планировании беременности при СМ продолжают обсуждаться. Так, в соответствии с рекомендациями Канадского сердечно-сосудистого общества при диаметре корня аорты > 44 мм беременность крайне нежелательна [11]. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов, при диаметре корня аорты > 40 мм решение о планировании беременности принимается индивидуально при информировании женщины об имеющихся рисках и возможных альтернативах (усыновление, суррогатное материнство и др.) [20].

Наблюдение беременных с СМ должно включать:

• осмотр акушера и кардиолога: ежемесячно (по показаниям — чаще);
• мониторирование развития плода (особенно на фоне приема женщиной бета-блокаторов);
• ЭхоКГ: для пациенток с нормальными размерами аорты — 1 раз в триместр и перед родами; для пациенток с диаметром аорты ≥ 40 мм, прогрессирующей дилятацией аорты, анамнезом оперативных вмешательств на аорте по поводу ее дилятации или диссекции — каждые 4–6 недель [22];
• параллельное мониторирование оксипролина и гликозаминогликанов суточной мочи, экскреция которых при резком прогрессировании дилятации значительно увеличивается (в 1,5–2–3 раза) [1].

Медикаментозная терапия. На сегодняшний день бета-блокаторы являются наиболее изученной группой препаратов для лечения пациентов с СМ и расширением аорты [23, 26]. При диаметре аорты более 40 мм или наблюдающейся во время беременности динамике увеличения диаметра аорты должны быть назначены препараты этой группы [8]. В последние годы появились работы, демонстрирующие перспективы применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина при расширении аорты у пациентов с СМ [7, 19, 26]. Однако эти препараты противопоказаны при беременности [22].

В случае расширения корня аорты бета-блокаторы применяются с целью коррекции гемодинамической нагрузки на аорту, уменьшения выраженности морфологических изменений сосудистой стенки в ответ на действие деструктивных гемодинамических стрессоров и, тем самым, для замедления прогрессирования дилятации [18, 26]. Бета-блокаторы демонстрируют снижение артериального и пульсового давления в случае предполагаемой или диагностированной диссекции аорты (уровень доказательности IС) [21]. Кроме того, предполагается наличие прямых эффектов препаратов на внеклеточный матрикс, что пока не было убедительно продемонстрировано.

Из препаратов группы бета-адреноблокаторов вне беременности при СМ успешно применяется пропранолол, неселективный бета-адреноблокатор. Вне беременности рекомендуется титровать дозу препарата до достижения частоты сердечных сокращений < 60 в минуту, если позволяет уровень артериального давления [26]. Однако в случае беременности, за счет стимулирующего влияния на тонус и контрактильность матки, пропранолол не является идеальным выбором [22]. В связи с побочными эффектами со стороны плода решение о применении пропранолола должно быть строго взвешенным и индивидуальным [8].

Таким образом, предпочтительно использование селективных бета1-адреноблокаторов. При этом применение атенолола нежелательно из-за описанных на фоне его использования случаев низкой массы ребенка при рождении [22]. Основываясь на рекомендациях Всемирного научного общества кардиологов (ВНОК) по диагностике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний во время беременности, в данной группе пациенток допустимо применять метопролол, бисопролол, бетаксолол [4].

В контексте фармакологических и биохимических свойств указанных препаратов особого внимания заслуживает бисопролол (Бисопролол фумарат, Конкор). По сравнению с другими селективными бета1-адреноблокаторами (атенолол, метопролол, бетаксолол) бисопролол обладает наибольшей бета1-селективностью [36]. Бисопролол проявляет 15-кратную селективность в отношении бета1-адренорецепторов по сравнению с бета2-адренорецепторами и 31-кратную бета1-селективность по сравнению с бета3-адренорецепторами, в то время как атенолол и метопролол обладают лишь 5-кратной избирательностью в действии на бета1-адренорецепторы в сравнении с влиянием на бета2- и бета3-адренорецепторы при исследовании с использованием клонированных рецепторов человека [10].

Особенностями препарата также является промежуточное положение среди гидрофильных (атенолол) и липофильных (метопролол, пропранолол) бета1-адреноблокаторов (табл. 2) и сбалансированный клиренс (бисопролол удаляется из плазмы крови за счет двух равноэффективных процессов: 50% дозы подвергается превращению в неактивные метаболиты в печени, 50% экскретируется в неизменном виде почками) [21].

Фармакокинетические свойства бисопролола позволяют назначать препарат один раз в сутки. При применении во время беременности может быть особенно важно, что бисопролол, по некоторым данным, не вызывает гипотонии в ортостазе и не влияет на естественные колебания артериального давления (АД) в течение суток [3]. Титрация дозы препараты проводится до снижения частоты сокращений сердца в покое на ≥ 20% [22]. Если беременная женщина принимала бисопролол ранее, прием препарата может быть продолжен во время беременности [23, 29]. Побочные эффекты со стороны плода на фоне приема бета-блокаторов регистрируются редко: задержка развития, брадикардия, гипогликемия, гипербилирубинемия, апноэ новорожденного [12, 22, 26].

Хирургическое лечение. Хирургическое лечение аневризмы аорты при необходимости должно проводиться до беременности [29]. Существуют наблюдения благополучно завершившихся беременностей у женщин с СМ после операций на аорте [31].

Четкие критерии отбора пациенток для проведения профилактического оперативного лечения продолжают дискутироваться. Недавние рекомендации предполагали проведение профилактической операции при увеличении диаметра восходящей аорты при СМ > 50 мм. У пациенток с диаметром < 50 мм операция рекомендовалась в случае быстрого роста, семейного анамнеза диссекций аорты, наличия выраженной аортальной регургитации. В то же время последние рекомендации Европейского общества кардиологов (2007) состоят в проведении элективных хирургических вмешательств при диаметре аорты > 40 мм, аортальной регургитации, превышающей таковую до беременности (уровень доказательности IC) [23]. Предпочтительны клапансохраняющие операции на аорте для предотвращения необходимости применения антикоагулянтов во время беременности [22].

Так как риск экстренных операций при диссекции и разрыве аорты высок, прогрессирующая дилятация аорты (> 10 мм за время беременности) требует элективного хирургического вмешательства после медикаментозного аборта (до 20 недель беременности) или во время беременности [22]. Имеются сообщения об успешном хирургическом лечении во время беременности или сразу после родоразрешения женщин с СМ. Уровень материнской и детской смертности при таких вмешательствах прогрессивно уменьшается: в 1990–1994 гг. он составлял 30% и 50%, в 2002–2004 гг. — 0% и 10% соответственно [22]. Прогноз для ребенка остается более неблагоприятным, в связи с этим операции на аорте должны проводиться после или во время кесарева сечения [22]. Прогноз для ребенка определяется гемодинамической стабильностью матери, гестационным возрастом и зрелостью плода [35].

По данным А. Zierer с соавт. (2007), вероятность необходимости повторного оперативного вмешательства на аорте после проведенной операции по поводу диссекции снижается при использовании бета-блокаторов [9].

Ведение родов у женщин с синдромом Марфана

При нормальном размере аорты, гемодинамической стабильности и отсутствии других изменений сердечно-сосудистой системы, родоразрешение через естественные родовые пути безопасно [23]. Роды естественным путем возможны у женщин без выраженной патологии сердечно-сосудистой системы и при диаметре аорты, не превышающем 40 мм. Беременность и роды у таких женщин проходят, как правило, без серьезных осложнений для матери и плода [4]. Для снижения гемодинамической нагрузки на аорту существуют рекомендации по ведению родов при положении женщины на левом боку или в полувертикальном положении [20]. Для уменьшения стресса во время родов рекомендуется использовать эпидуральную анестезию [22, 29] растворами местных анестетиков низкой концентрации с добавлением наркотических анальгетиков [1]. Обезболивание должно начинаться с первого периода родов. В связи с этим пункцию эпидурального пространства следует выполнить с самого начала родовой деятельности. При этом анестезиологу следует учитывать, что у 70% женщин с СМ присутствует люмбосакральная эктазия твердой мозговой оболочки [22]. Предпочтительно проведение постоянной эпидуральной анестезии, которая характеризуется минимальными изменениями гемодинамики, в основном с уменьшением ударного выброса сердца в связи с частичным депонированием крови в дилятированных сосудах нижних конечностей. Если по каким-то причинам к началу потужного периода анальгезия оказывается недостаточной, необходимо полностью исключить потуги наложением акушерских щипцов [1, 22].

У пациенток с диаметром аорты ≥ 40 мм, прогрессирующей дилятацией аорты, анамнезом оперативных вмешательств на аорте по поводу ее дилятации или диссекции родоразрешение должно осуществляться путем кесарева сечения [23]. В последнем случае следует учитывать вероятность маточного кровотечения в ранние сроки после операции [22]. F. F. Immer с соавт. рекомендует проведение операции на аорте у пациенток с высоким риском диссекции через несколько дней после родов. В случае острой диссекции аорты типа А, развившейся до 30 недель гестации, проводится немедленная операция на аорте, при сроке гестации более 30 недель кесарево сечение следует за операцией на аорте [8].

В случае экстренного хирургического вмешательства на аорте в поздние сроки гестации также рекомендуется выполнять неотложное кесарево сечение. Кардиохирургическое вмешательство, если возможно, должно проводиться после родоразрешения [22, 23], в связи с тем, что использование искусственного кровообращения, особенно в условиях гипотермии, ассоциировано с потерей плода в 20% случаев при материнской смертности до 3% [37].

После родоразрешения активное наблюдение за женщиной при условии применения бета-блокаторов должно продолжаться, так как описаны поздние диссекции аорты в сроке до 3 месяцев после благополучного родоразрешения [8, 34]. Риск расслоения аневризмы аорты в течение нескольких недель после родов может быть связан с резким увеличением сердечного выброса из-за декомпрессий нижней полой вены и перераспределения крови [1]. По некоторым наблюдениям, в отдаленные сроки после родов (в среднем 6,4 года) у женщин с СМ и диаметром корня аорты ≥ 40 мм наблюдается прогрессирование дилятации [30].

Таким образом, решение о планировании беременности у женщины с СМ должно быть взвешенным. Женщину с СМ, планирующую беременность, необходимо информировать: о связанных с беременностью акушерских (до 40%) и сердечно-сосудистых (1–10%) осложнениях; о 50-процентном риске наследования плодом СМ с, возможно, более выраженными клиническими проявлениями; об ограниченности пренатальной диагностики СМ; об особенностях использования бета-блокаторов, как и всех других назначаемых препаратов; о необходимости наблюдения у врача на протяжении всей беременности. Как планирование, так и ведение беременности должно осуществляться при регулярном активном наблюдении совместно семейным врачом, акушером и кардиологом. ЃЎ

Литература

1. Викторова И. А., Нечаева Г. И. Синдром Марфана в практике терапевта и семейного врача: диагностика, тактика ведения, лечение, беременность и роды // Русский медицинский журнал. 2004. Т. 12. ‡‚ 2 (202). С. 99–103.
2. Кадурина Т. И., Горбунова В. Н. Дисплазия соединительной ткани. Руководство для врачей. СПБ.: Элби-СПб, 2009. 704 с.
3. Метелица В. И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. 2-е изд., перераб. и доп. М.: БИНОМ-СПБ.: Невский Диабект, 2002. 926 с.
4. Проект рекомендаций ВНОК по диагностике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний во время беременности // Электронный ресурс http://www.cardiosite.ru./recommendations/article.asp.
5. Aburawi E. H., O’Sullivan J. Relation of aortic root dilatation and age in Marfan’s syndrome // European Heart Journal. 2007. V. 28. P. 376–379.
6. Ades L. CSANZ Cardiovascular Genetics Working Group. Guidelines for the diagnosis and management of Marfan syndrome // Heart Lung Circ. 2007. V. 16. P. 28–30.
7. Brooke B. S., Habashi J. P., Judge D. P. et al. Angiotensin II Blockade and Aortic-Root Dilation in Marfan’s Syndrome // N Engl J Med. 2008; 358: 2787–2795.
8. Immer F. F., Bansi A. G., Immer-Bansi A. S. et al. Aortic Dissection in Pregnancy: Analysis of Risk Factors and Outcome // Ann Thorac Surg. 2003. V. 76. P. 309–314.
9. Zierer A., Voeller R. K., Hill K. E. et al. Aortic enlargement and late reoperation after repair of acute type A aortic dissection // Ann Thorac Surg. 2007. V. 84. Р. 479–486.
10. Schnabel P. et al. Binding properties of b-adrenoreceptor antagonists used in heart failure at recombinant b1-, b2-nd b3-adrenoreceptors // Eur. Heart J. 1999. 20 (Suppl.). A. 28.
11. Therrien J., Gatzoulis M., Graham T. et al. Canadian Cardiovascular Society Consensus Conference 2001 update: Recommendations for the Management of Adults with Congenital Heart Disease-Part II // Can J Cardiol. 2001. V. 17. P. 1029–1050.
12. Elkayam U., Ostrzega E., Shotan A. et al. Cardiovascular Problems in Pregnant Women with the Marfan Syndrome // Ann Intern Med. 1995. V.123. P. 117–122.
13. Cruckshank J. M. The clinical importance of cardioselectivity and lipophilicity in beta-blockers // Am. Yeart J., 1980. V. 100. P. 160–164.
14. Cohen P. R., Schneiderman P. Clinical manifestations of Marfan syndrome // Int J Dermatol. 1989. V. 2. P. 291–299.
15. Sakai H., Visser R., Ikegawa S. et al. Comprehensive genetic analysis of relevant four genes in 49 patients with Marfan syndrome or Marfan-related phenotypes // Am J Med Genet A. 2006. V. 140. P. 1719–1725.
16. Loeys B., De Backer J., Acker P. et al. Comprehensive molecular screening of the FBN1 gene favors locus homogeneity of classical Marfan syndrome // Hum Mutat. 2004. V. 24. P. 140–146.
17. Dean J. C. S. Marfan syndrome: clinical diagnosis and management // European Journal of Human Genetics. 2007. V. 15. P. 724–733.
18. Dieckmann C., Nienaber C. A. Das Marfan-Sindrom. Zeitschrift fur Kardiologie 1999; 74: 101–106.
19. Ahimastos A. A., Aggarwal А., D’Orsa K. M. et al. Effect of Perindopril on Large Artery Stiffness and Aortic Root Diameter in Patients With Marfan Syndrome // JAMA. 2007; 298 (13): 1539–1547.
20. Expert consensus document on management of cardiovascular diseases during pregnancy. The Task Force on the Management of Cardiovascular Diseases During Pregnancy of the European Society of Cardiology // European Heart Journal. 2003. V. 24. Р. 761–781.
21. Expert consensus document on b-adrenergic receptor blockers. The Task Force on Beta-Blockers of the European Society of Cardiology // European Heart Journal 2004, 25 (15): 1341–1362.
22. Goland S., Elkayam U. Cardiovascular Problems in Pregnant Women With Marfan Syndrome // Circulation. 2009. V. 119. Р. 619–623.
23. Guidelines on the management of valvular heart disease. The Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology // European Heart Journal. 2007. V. 28. P. 230–268.
24. Mizuguchi T., Collod-Beroud G., Akiyama T. et al. Heterozygous TGFBR2 mutations in Marfan syndrome // Nat Genet. 2004. V. 36. P. 855–860.
25. Judge D. P., Dietz H. C. Marfan’s syndrome // Lancet. 2005. V. 366. P. 1965–1976.
26. Keane M. G., Pyeritz R. E. Medical Management of Marfan Syndrome // Circulation. 2008. V. 117. P. 2802–2813.
27. Gray J. R., Bridges A. B., West R. R. et al. Life expectancy in British Marfan syndrome populations // Clin Genet. 1998. V. 54. P. 124–128.
28. Lind J., Wallenburg H. C. The Marfan syndrome and pregnancy: a retrospective study in a Dutch population // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2001.V. 98. Р. 28–35.
29. Milewicz D. M., Dietz H. C., Miller D. C. Treatment of Aortic Disease in Patients With Marfan Syndrome // Circulation 2005; 111; e150–e157.
30. Meijboom L. J., Vos F. E., Timmermans J. et al. Pregnancy and aortic root growth in the Marfan syndrome: a prospective study // European Heart Journal. 2005. V. 26. P. 914–920.
31. Volach V., Elami A., Gilon D. et al. Pregnancy in Marfan syndrome after aortic root replacement: a case report and review of the literature // Congenit Heart Dis. 2006. 1 (4): 184–188. 31. Volach V., Elami A., Gilon D.
32. Shores J., Berger K. R., Murphy E. A., Pyerit R. E. Progression of aortic root dilatation and the benefit of long-term beta-adrenergic blockade in Marfan’s syndrome // N Engl J Med 1994; 330: 1384–1385.
33. Pearson G. D., Devereux R., Loeys B. et al. Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute and National Marfan Foundation Working Group on Research in Marfan Syndrome and Related Disorders // Circulation. 2008. V. 118. Р. 785–791.
34. Tomihara A., Ashizawa N., abe K. et al. Risk of development of abdominal aortic aneurism and dissection of thoracic aorta in a postpartum woman with Marfan’s syndrome // Intern Med. 2006; 45 (22): 1285–1289.
35. Shihata M., Pretorius V., MacArthur R. Repair of an acute type A aortic dissection combined with an emergency cesarean section in a pregnant woman // Interactive Cardiovascular and thoracic surgery. 2008. V. 7. 938–940.
36. Smith C., Teitler M. b-blocker selectivity at cloned human beta1, and b2-adrenergic receptors//Cardiovasc. Drugs and Ther., 1999. V. 16. P. 201–206.
37. Sakaguchia M., Kitaharaa H., Setoa T. et al. Surgery for acute type A aortic dissection in pregnant patients with Marfan syndrome // European Journal of Cardio-thoracic Surgery. 2005. V. 28. P. 280–285.
38. Singh K. K., Rommel K., Mishra A. et al. TGFBR1 and TGFBR2 mutations in patients with features of Marfan syndrome and Loeys–Dietz syndrome // Hum Mutat. 2006. V. 27. P. 770–777.
39. Hwa J., Richards J. G., Huang H. et al. The natural history of aortic dilatation in Marfan syndrome // Med J Aust. 1993. V. 158 (8). P. 558–562.

И. В. Друк, кандидат медицинских наук, доцент

ГОУ ВПО ОмГМА Росздрава, Омск

Контактная информация об авторе для переписки: osma-genpract@yandex.ru

Гентские диагностические критерии синдрома Марфана [22]

Влияние липофильности и гидрофильности на фармакокинетические свойства бета1-адреноблокаторов [13]