Адеметионин в лечении хронических заболеваний печени с холестазом

Печень представляет собой центральный орган химического гомеостаза, где создается единый обменный и энергетический пул для метаболизма жиров и углеводов, кроме того, печень участвует в синтезе некоторых ферментов, витаминов, принимает непосредственное уча




Печень представляет собой центральный орган химического гомеостаза, где создается единый обменный и энергетический пул для метаболизма жиров и углеводов, кроме того, печень участвует в синтезе некоторых ферментов, витаминов, принимает непосредственное участие в водном, минеральном и пигментном обмене; чрезвычайно важное значение имеет детоксицирующая функция печени.

Круг патологических состояний печени очень велик, и большинство этих изменений могут сопровождаться нарушением любой из перечисленных функций печени или многими с тем или иным преобладанием.

Образование желчи является одной из важнейших функций печени. Любые нарушения синтеза, секреции или тока желчи, приводящие к биохимическим, патофизиологическим, патолого-анатомическим изменениям, сопровождающимся теми или иными клиническими проявлениями, обозначаются термином «холестаз», который классифицируют на 2 группы: внутрипеченочный и внепеченочный. Внепеченочный холестаз обусловлен механическим препятствием в протоковой системе, а внутрипеченочный— нарушением функции гепатоцита или нарушением тока желчи в межклеточном пространстве. В свою очередь внутрипеченочный холестаз классифицируют на две подгруппы: печеночно-канальцевый (внутридольковый) и протоковый (междольковый). Различные типы холестаза в значительной степени перекрываются между собой. Накопление желчных кислот внутри клеток печени может в конечном итоге вести к их гибели, т.е. возникает порочный круг, в котором внутрипеченочный холестаз, вызванный различными типами повреждений печени, в свою очередь усугубляет эти нарушения [1].

Гептрал (адеметионин)— S-аденозил-L-метионин— аминокислота, которая синтезируется в организме и участвует в ферментативном переаминировании и пересульфировании, синтезе иактивации гормонов, нейромедиаторов, нуклеиновых кислот, фосфолипидов. Отдавая метильную группу при переметилировании и пересульфировании, адеметионин способствует образованию глутатиона— основного клеточного антиокислителя, обезвреживающего воздействие ряда экзо- иэндотоксинов.

В медицинской практике используется в двух формах: инъекционной, состоящей из 1 флакона с лиофилизированной солью адеметионина и 1 ампулы растворителя, который делает вводимую среду нейтральной (рН 7,5±1). Форма Гептрала для перорального применения представляет собой белые таблетки в энтеросолюбильной оболочке, нерастворимой в кислой среде желудка. Адеметионин является универсальным соединением, участвующим в трех важных метаболических реакциях: трансметилировании, транссульфировании и аминопропилировании (синтез полиаминов), где служит либо донором групп, либо модулятором ферментов. Активная роль адеметионина в этих реакциях обусловлена наличием положительного заряда на атоме серы, благодаря чему происходит разрыв сероуглеродных связей.

Независимо от патогенеза внутрипеченочного холестаза, адеметионин играет важную роль как в развитии, так и в предотвращении внутрипеченочного холестаза. Адеметионин является донором метильной группы, участвуя в реакциях трансметилирования (это биосинтез фосфолипидов, которые являются основными строительными блоками клеточной мембраны). Количество фосфолипидов определяет «текучесть» клеточной мембраны. Показано, что «текучесть» клеточной мембраны является важнейшим фактором, влияющим на связанные с мембраной ферментативные процессы. Структура и состав мембран гепатоцитов являются ключевым звеном в регуляции наиболее важных метаболических путей, участвующих в выработке желчи (Chawla et al., 1990).

Снижение «текучести» мембраны ведет к уменьшению активности Na/K-АТФазного насоса и нарушению натрийзависимых синтранспортных систем (имеющих прямое отношение к транспорту желчных кислот). Адеметионин способен предотвращать подобные изменения.

Вторым положительным аспектом влияния адеметионина является его участие в поддержании на достаточном уровне глутатиона— серосодержащего пептида, имеющего отношение к защите печеночной клетки от токсического повреждения свободными радикалами. Наконец, участвуя в реакциях сульфатирования, адеметионин играет важную роль в детоксикации ряда метаболитов, таких как токсичные желчные кислоты, переводя их в сульфаты, которые не оказывают повреждающего действия на клетку. Предыдущие два эффекта имеют прямое отношение к защите печени от токсического эффекта этанола, который реализуется через ацетальдегид. Эти эффекты предотвращаются адеметионином, посредством поддержания митохондриального транспорта глутатиона.

Клиническое изучение эффективности Гептрала у больных, страдающих заболеваниями печени с внутрипеченочным холестазом, было начато в 90-е годы. Так, Frezza et al., 1990 провели лечение адеметионином 220 больных с патологией печени, доказанной биопсией. Необходимым условием лечения было, по крайней мере, двукратное повышение общего и конъюгированного билирубина и щелочной фосфатазы в сыворотке крови. Больные получали либо 1600мг препарата внутрь, либо плацебо. Продолжительность лечения составила 15 дней. При этом была доказана эффективность Гептрала как в отношении клинических проявлений, так илабораторных показателей холестаза (по сравнению с плацебо). В 1992 году Manzillo и соавт. у 420 больных провели лечение в 2 этапа (первый— 800мг в день внутривенно 2 недели, затем— 1600 мг в день или плацебо в течение 8 недель). Они подтвердили еще больший эффект при увеличении продолжительности лечения (он составил 68%). Таким образом, было показано, что у больных с хроническими заболеваниями печени более продолжительное лечение сопряжено с дальнейшим улучшением биохимических показателей печени. В дальнейшем была подтверждена эффективность адеметионина у женщин с внутрипеченочным холестазом при беременности (Frezza M., Terpin, 1992), у больных с депрессией (Rozenbaum, 1990), у больных с хроническим панкреатитом— для того, чтобы ингибировать активность свободных радикалов (Bilton et al.,1994); при остром панкреатите (Braganza et al., 1995)— для снижения окислительного стресса. Рассматриваются и другие возможности использования Гептрала (профилактика поражений печени при парентеральном питании, при гипоксических состояниях, при операциях трансплантации печени). Оценка эффективности Гептрала у разных групп больных (алкогольное поражение, вирусное, в стадии цирроза печени, в дистрофической стадии с печеночно-клеточной недостаточностью). Рассматривались различные дозы препарата, разные пути введения, разная продолжительность лечения (500 мг, 800 мг, 1600 мг). Все исследования сравнивали с плацебо, и эффект Гептрала составлял 60% и выше, пероральный прием усиливал эффект парентерального введения (продолжительность лечения составляла от 2 недель до месяца и более (Lieber C.S.,1999; Di Perri T. et al., 1999; Mato J.M., 1999)). Переносимость Гептрала оценивалась всеми исследователями как хорошая. Побочные эффекты в виде кратковременной бессонницы, тошноты, потливости, легкого флебита при двойном слепом исследовании отмечены у очень небольшого количества больных и не отличались от группы плацебо.

Учитывая вышеизложенное, мы также оценили эффективность применения Гептрала у 60 больных с хроническими заболеваниями печени и синдромом холестаза.

Характеристика больных:

  • первичный билиарный цирроз— 8 больных;
  • алкогольный гепатит— 22 больных;
  • хронический гепатит С— 20 больных;
  • хронический гепатит В— 4 больных;
  • хронический вирусный гепатит встадии цирроза печени— 4 больных;
  • первичный склерозирующий холангит— 2 больных.

Мужчин было 38, женщин 22; возраст от 30 до 65 лет (средний возраст 43,4±1,7 года); средняя продолжительность заболевания 5,7±3 года (минимально— 3 года, максимально — 12 лет). Больные с алкогольным поражением печени длительное время (от 15 до 17 лет) употребляли алкоголь с частотой от 2 до 7 раз в неделю; ежедневно доза алкоголя в пересчете на этанол составляла от 60 до 200 мл. Критериями включения в эту группу служили: диффузный характер поражения печени, «алкогольный» анамнез, системность поражения, отсутствие маркеров вирусов гепатита В и С.

Методы исследования:

  • клиническая оценка (желтуха, кожный зуд, астенический синдром, гепатомегалия, спленомегалия, асцит);
  • биохимический мониторинг (АлАТ, АсАТ, билирубин, холестерин, гамма-ГТП, ЩФ, белок и белковые фракции, креатинин— исходно и по окончании курса лечения);
  • ультразвуковой мониторинг и оценка денситометрических показателей, размеров печени и селезенки, диаметра селезеночной вены, измерения «столба затухания» с отключением автоматического усиления сигнала по глубине;
  • маркеры вирусов гепатита В и С (анти-HCV; HbsAg; HbeAg; HBcAg; HCV-РНК; HBV-ДНК);
  • рутинные лабораторные исследования (общий анализ крови, мочи);
  • больным циррозом печени проводили эзофагогастродуоденоскопию с оценкой степени варикозно-расширенных вен пищевода и «коронарных» вен желудка.

Лечение

Гептрал назначался в дозе 800 мг внутривенно, медленно — в течение 14 дней с последующим переходом на пероральный прием в дозе 1600 мг в сутки (разделенных на 2 приема) — на протяжении 14 дней.

У 10 больных с недостаточным эффектом терапии (сохраняющийся холестаз и кожный зуд) — принимали решение о продолжении лечения Гептралом в суточной дозе 3200 мг (по 1600 мг×2 приема) — на протяжении 2 недель.

Цель использования дозы 3200 мг заключалась в оценке лечебного эффекта и переносимости дозы.

Клинические проявления заболевания в зависимости от нозологической формы и их динамика под влиянием терапии Гептралом представлены в таблице (в числителе представлены исходные данные, в знаменателе — эффективность терапии).

10 больных с сохраняющимся кожным зудом, желтухой, астенией продолжили лечение Гептралом в суточной дозе 3200 мг (по1600 мг×2 раза в день) еще 2 недели. При этом были купированы клинические синдромы и продолжено улучшение лабораторных показателей.

Из представленной таблицы видно, что клинический эффект Гептрала за 4 недели лечения отмечен у большей части больных (полное купирование от 50 до 100%), прежде всего у больных с алкогольным поражением (по всем клиническим и лабораторным показателям). Астенический синдром начал уменьшаться к 5–7 дню лечения, кожный зуд начал уменьшаться к концу второй недели, при этом важно отметить, что его динамика была заметной даже при сохранении лабораторного синдрома холестаза. У большей части больных зафиксирована положительная динамика размеров печени (особенно при алкогольном поражении). Асцит был зарегистрирован у 6 больных (у 4 с циррозом печени и у 2 с обострением алкогольного гепатита).

Разрешения асцита удалось добиться у всех больных — у 4 с циррозом печени потребовалось введение в комплекс лечения Верошпирона и мочегонных.

У 10 больных заметной динамики лабораторных признаков холестаза отмечено не было, а клинические синдромы только уменьшились в интенсивности. У этой группы больных доза Гептрала была повышена до 3200 мг/сутки еще на протяжении 14 дней (по 1600 мг ´ 2 раза в день).

Практически у всех больных это лечение сопровождалось дальнейшим улучшением или нормализацией клинических проявлений и положительной динамикой лабораторных показателей (особенно билирубина, который на исходных дозах положительной динамики не показал).

Побочных эффектов у больных, получавших Гептрал в дозе 3200 мг в сутки, отмечено не было, переносимость препарата была хорошей.

Общее заключение:

  • Гептрал является эффективным препаратом в лечении больных, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями печени с холестазом.
  • Эффект зависит от использованной дозы и продолжительности лечения.
  • Доза Гептрала 3200 мг/сутки в течение 2 недель лечения, как показал наш клинический опыт, возможно, является альтернативой рекомендуемому 4-недельному двухфазному курсу.
  • Препарат максимально эффективен при алкогольном поражении печени.
  • Переносимость обеих форм препарата хорошая, побочных эффектов не наблюдалось.

Литература

  1. Подымова С. Д. Внутрипеченочный холестаз: патогенез и лечение с современных позиций // Consillium Medicum, приложение № 2 (гастроэнтерология). 2004. С. 3–6.
  2. Chawla R. K., Bonkovsky H. L., J. T. Biochemestrry and pharmacology of S-adenosyl-L- metheonine and rationale for its use in liver disease // Drugs., 1990. 40 (suppl. 3): 98–110. 3.
    Frezza M., Surrenti C., Manzillo G. et al. Oral S-adenosylmetheonine in the symptovatic of intrahepatic cholestasis // Gastroenterology. 1990. 99: 211–215.
  3. Manzillo G., Piccinino F., Surrenti C et al. Multicentre double — blind placebo — controlled study of intravenous and oral S-adenosyl-L-metheonine (SAMe) in cholestatic patients with lover disease // Drug Invest. 1992. 4 (suppl. 4): 90–100. 5.
    Frezzza M., Terpin M. The use of S-adenosyl-L-metheonine in the treatment of cholestatic disorders. A meta — analisis of clinical trials // Drug Invest. 1992. 4 (suppl. 4): 101–108.
  4. Rosenbaum J. F., Fava M., Falk W. E. et al. The antidepressant potential or oral S — adenosyl — L — metheonine // Acta Psychiatr. Scand. 1990. 81: 432–436. 7.
    Bilton D., Schofield D., Schofield D., Mei G. et al. Placebo — controlled trials of antioxidant therapy including S-adenosylmetheonine in patients with recurrent nongallstone pancreatitis // Drug Invest. 1994. 8: 10–20.
  5. Braganza J. M., Scott P., Bilton D. et al. Evidence for early oxidative stress in acute pancreatitis// Int.J. Pancreatol. 1995.17: 69–81. 9. Lieber C. S. Role of S-adenosyl-L-metheonine in the treatment of liver disease // J. Hepatology. 1999. 30: 1155–1159б.
  6. Fiorelli G. S-adenosylmetheonine in the treatment of intrahepatic cholestasis of chronic liver disease: A field trial. current Therapeutic Research, vol. 60, 6: 335–348. 11.
    Di Perri T., Sacco T., Festi D. Ademethionine in the treatment of chronic hepatic disease. A multicenter study // Gastroenerology Internationale. 1999. Vol. 12, 2: 62–68.
  7. Mato J. M., Camara J., de Paz J. F. et al. S-Ademethionine in alcoholic liver cirrosis: a randomized, placebo — controlled, double — blind, multicenter clinical trial // J. Hepatology. 1999. 30: 1081–1089.

О. Н. Минушкин, доктор медицинских наук, профессор ФГУ Учебно-научного медицинского центра Управления делами Президента РФ, Москва


Результаты лечения (динамика основных клинических и лабораторных синдромов)


Купить номер с этой статьей в pdf


Еженедельный дайджест "Лечащего врача": главные новости медицины в одной рассылке

Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий


поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
Нажимая на кнопку Подписаться, вы даете согласие на обработку персональных данных

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт