Эффективность и переносимость терапии эпилепсии при вынужденной замене противоэпилептических препаратов

Эпилепсия является одним из наиболее распространенных заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Ежегодный рост заболеваемости эпилепсией составляет от 40 до 70 человек на 100 тыс. населения, при этом приблизительно у 1/3 пациентов заболевание является пожизненным. По данным ВОЗ более 75% из 40 млн больных эпилепсией в мире не получают адекватного лечения [7, 8]. Длительность фармакотерапии эпилепсии составляет в среднем от двух до пяти лет, однако около 40% больных вынуждены получать лечение пожизненно. В России 8,65% больных эпилепсией находятся в состоянии ремиссии, у 48,1% пациентов регистрируется более 12 приступов в год. Политерапию получают 41,18% пациентов; 18,05% не получают лекарственной терапии, остальным же проводится лечение одним препаратом [2]. Сплошные популяционные исследования по разным регионам России показывают, что доля пациентов без припадков от общего числа больных, получавших антиконвульсантную терапию, составляет 13–28%, в то время как при правильной тактике лечения она должна составлять 50–80% [3].

Стратегия лечения эпилепсии предполагает достижение медикаментозной (а впоследствии и полной) ремиссии при максимально высоком качестве жизни [4].

Целью фармакотерапии эпилепсии является полное устранение приступов при отсутствии побочных эффектов противоэпилептических препаратов (ПЭП). К сожалению, у многих пациентов наблюдаются те или иные побочные эффекты лекарственной терапии либо развивается резистентность к проводимому лечению [8]. Традиционные фармацевтические средства — вальпроаты и карбамазепин — продолжают служить средствами первого выбора в терапии эпилепсии; достаточно широко используются этосуксимид, барбитураты, гидантоины и бензодиазепины. В последние годы широкое распространение получили ламотриджин, топирамат и леветирацетам (при длительности их применения в клинике от 4 до 15 лет). Все ПЭП требуют индивидуального подбора дозировки и грамотного с ними обращения. Нередко в случаях необоснованной замены ПЭП результатом является срыв медикаментозной ремиссии, утяжеление течения заболевания и развитие фармакорезистентности [1].

В последние годы достаточно широко обсуждается проблема оригинальных препаратов и дженериков. При лицензировании препаратов-дженериков допускаются отклонения в биодоступности ± 20% по сравнению с оригинальными препаратами. Однако в отношении ПЭП даже такое, казалось бы, незначительное отклонение опасно, так как в данном случае даже небольшое изменение биодоступности может привести к повышению частоты и тяжести приступов, а также к развитию серьезных осложнений, негативно сказывающихся на качестве жизни пациентов [5].

Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности ПЭП в результате вынужденной смены терапии препаратами вальпроевой кислоты в связи с изменениями в списке дополнительного лекарственного обеспечения с ноября 2006 года.

Материалы и методы. Проанализирована группа пациентов, находящихся под наблюдением окружного эпилептолога. Всего на учете состояло 493 пациента. Из них 122 человека (24,7%) получали лечение препаратами вальпроевой кислоты: 98 больных (80,3%) — в качестве монотерапии, 24 пациента — в комбинации с другими ПЭП. Среди вальпроатов преобладал Депакин хроно (60 человек). Монотерапию Конвулексом изначально получали 16 пациентов, Вальпарином XP — 7 человек и Энкоратом хроно — 19.

Как известно, с ноября 2006 года Депакин хроно был исключeн из списка дополнительного лекарственного обеспечения. За прошедшие 4 мес на приeм к эпилептологу из 60 пациентов, получающих Депакин, обратилось 48 человек. Более трети пациентов (18 человек, из которых 8 находились в стадии медикаментозной ремиссии) обратились с просьбой выписать рецепт на право коммерческого приобретения препарата, так как боялись менять терапию. На Конвулекс в соответствующих дозах были переведены 7 пациентов (один из них до этого находился в стадии медикаментозной ремиссии 1,5 года), 14 человек — на Вальпарин ХР, 9 больных стали получать Энкорат хроно. Выбор ПЭП, назначаемого вместо Депакина хроно, был по большей части обусловлен наличием того или иного препарата в каждой конкретной районной поликлинике.

Оставшиеся 12 пациентов (все они находились в стадии медикаментозной ремиссии и получали Депакин хроно в виде монотерапии) за период наблюдения на прием не явились.

Результаты. В течение первого месяца после смены терапии повторно к эпилептологу обратились 8 человек, что составило 26,6% от всех пациентов, у которых Депакин хроно был заменен на другие ПЭП; из них 5 человек (16,6%) были переведены на Конвулекс — у них наблюдались побочные явления (крапивница, диспептические явления, учащение приступов), потребовавшие возврата к терапии Депакином хроно. Приведем ряд примеров.

Больной С., 1937 г. р. Диагноз: криптогенная парциальная эпилепсия с вторично генерализованными приступами сна высокой частоты. Болен с 1999 г. Принимал фенобарбитал, Гексамидин, карбамазепин. С января 2005 г. принимал Депакин хроно в дозе 1000 мг/сут, благодаря чему была достигнута медикаментозная ремиссия, длившаяся до смены терапии. На фоне приема Конвулекса в дозе 1000 мг/сут через 1 нед обратился к врачу с выраженной аллергической реакцией (крапивница) и появлением фокальных миоклоний в различных группах мышц. Конвулекс был заменен Депакином хроно с быстрым регрессом побочных явлений.

Больная Н., 1963 г. р. Диагноз: симптоматическая парциальная эпилепсия с правосторонним лобным очагом и частыми простыми парциальными приступами бодрствования. Принимала карбамазепин в дозе 600 мг/сут и Депакин хроно — 900 мг/сут. На фоне приема данной комбинации ПЭП частота приступов снизилась до 1 раза в 2 мес по сравнению с несколькими приступами в день до назначения Депакина. С переходом на прием Конвулекса в течение 2 нед наблюдались непрекращающаяся тошнота, рвота, кожный зуд, появились почти постоянные фокальные парциальные припадки. В связи с вышеописанными жалобами Депакин хроно был выписан пациентке через администрацию и министерство здравоохранения.

Больная В., 1967 г. р. Диагноз: симптоматическая парциальная эпилепсия со сложными парциальными приступами средней частоты. Была госпитализирована в стационар после серии приступов, развившихся на фоне вынужденного перерыва в приеме ПЭП (в аптеке районной поликлиники временно отсутствовал Энкорат хроно, и ей не выдали ПЭП вообще).

Эффективность и переносимость определенного ПЭП зависят от соответствия ПЭП типу припадков и виду эпилепсии, учета показаний и противопоказаний к его назначению; кроме того, на них оказывают влияние фармакокинетика и фармакодинамика каждого конкретного больного (т. е. фармакогенетика).

Автоматический перенос на дженерик рекомендаций, приведенных в аннотации для оригинального препарата, как показывает практика, не оправдан. В исследовании А. В. Соколова и соавт. (2006) убедительно доказаны достоверные отличия фармакокинетических показателей различных форм препаратов вальпроевой кислоты с контролируемым высвобождением активного вещества. Согласно полученным данным авторов, наиболее адекватным по фармакокинетическим характеристикам оказался Депакин хроно, динамика концентрации и режим дозирования которого полностью соответствовали заявленным фирмой-производителем. Фармакокинетические параметры других препаратов — Конвулекс, Вальпарин ХР и Энкорат хроно — существенно отличались: они быстрее всасывались, скорость достижения максимальной концентрации в плазме крови (С_max) была более высокой, препарат быстрее выводился из организма. Проведение терапевтического лекарственного мониторинга выявило их неэквивалентность Депакину хроно и, как следствие, были даны рекомендации по уменьшению разовой/суточной дозы и более частому приему ПЭП. При этом для Конвулекса разовая доза должна составлять 410 мг вместо 500 мг, а очередная доза препарата должна быть принята через 8,23 ч, а не через 12 ч, как заявлено в аннотации [6]. Концентрации различных вальпроатов после приема однократной дозы представлены на рисунке. Соответственно, в наших наблюдениях реально повышенная разовая доза препарата и высокий уровень С_max приводили к развитию побочных явлений, а быстрое падение концентрации и выведение препарата обусловливало срыв медикаментозной ремиссии.

В иностранной литературе нам не удалось найти исследований сравнения фармакокинетических характеристик различных форм вальпроатов. Но, как показывает практика, эффективность и переносимость оригинального препарата и дженерика могут существенно отличаться. Наше исследование проведено на основе небольшой выборки, однако его результаты показали высокий процент (более 25%) снижения эффективности и переносимости препаратов вальпроевой кислоты с контролируемым высвобождением активного вещества при их замене на аналоги. По другим данным, замена ПЭП у 1300 пациентов выявила изменение состояния пациентов и течения эпилепсии: в 68% случаев при замене оригинального препарата на аналогичный, в 12% — при переводе с дженерика на оригинальный препарат и в 20% — при замене одного аналога на другой [5]. Таким образом, любая замена препарата даже из одной группы должна проводиться с учетом указанных фактов; следует четко придерживаться принципа преемственности. В связи с вышесказанным окружные эпилептологи должны быть осведомлены о биодоступности препаратов, различиях оригинальных препаратов и дженериков и учитывать выявленные фармакокинетические особенности [6].

Выводы. Проведенное исследование показало, что даже незначительная разница фармакокинетических характеристик противоэпилептических препаратов отрицательно сказывается на эффективности терапии и качестве жизни больных эпилепсией, приводя к выраженным побочным эффектам и даже обострению заболевания. Любая замена формы лекарства, в том числе оригинального препарата на дженерик, предполагает возможную декомпенсацию заболевания или появление побочных эффектов.

Полученные результаты в очередной раз свидетельствуют о необходимости соблюдения эпилептологами основных принципов фармакотерапии эпилепсии, хорошего знания ими фармакокинетики, а также взаимодейст­вия между врачами различных учреждений.

Литература

1. Власов П. Н. Алгоритмы диагностики и терапии эпилепсии у взрослых в поликлинических условиях // Фарматека. 2006. № 7. C. 96-104.
2. Гехт А. Б., Мильчакова Л. Е., Чурилин Ю. Ю. и др. Эпидемиология эпилепсии в России // Журнал неврологии и психиатрии. 2006; прил. к журн. "Эпилепсия", № 1. С. 3-7.
3. Зенков Л. Р. Как улучшить лечение эпилепсии в России // РМЖ. 2003. № 1. С. 3-9.
4. Карлов В. А. Стратегия и тактика эпилепсии сегодня // Журнал неврологии и психиатрии. 2004. № 8. С. 28-34.
5. Кроуфорд П., Холл У., Чеппелл Б. и др. Аналоги оригинальных препаратов для лечения эпилепсии: безопасно ли их применение? // Журнал неврологии и психиатрии. 2001. №10.
6. Соколов А. В., Белоусов Ю. Б., Тищенкова И. Е. Сравнительная фармакокинетика препаратов вальпроевой кислоты с контролируемым высвобождением // Ремедиум. 2006; спецвыпуск № 4. С. 2-7.
7. Epilepsy. Cognos Study. № 52. 1999, Decision Resources, Inc. www.dresources.com.
8. Epilepsy. DecisionBase 4. March 2000, Decision Resources, Inc. www.dresources.com.
9. Shorvon S., Perucca E., Fish D., Dodson E. The treatment of epilepsy. Second edition. 2004. Blakwell science. 913 p.

П. Н. Власов, доктор медицинских наук, профессор
Е. В. Шагрова
Н. В. Орехова
МГМСУ, Москва