Хронический гепатит В (HBV-инфекция) продолжает оставаться весьма актуальной медико-социальной проблемой, что связано с весьма широким его распространением, возможностью развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Справедливости ради следует отметить, что нарастающие темпы всеобщей вакцинации в отношении HBV-инфекции все же дали положительный результат, и случаи острой HBV-инфекции в настоящее время выявляются значительно реже по сравнению, например, с периодом 10–15-летней давности [1]. Однако вакцинация — это мероприятие, направленное прежде всего на ликвидацию «новых» случаев HBV-инфекции. При этом очевидно: существует огромная популяция населения, уже инфицированная когда-то и являющаяся, во-первых, потенциальным источником возможного инфицирования других людей, во-вторых, тем контингентом населения, где существует несравненно более высокий риск дальнейшего развития заболеваний печени, потребующих в будущем огромных экономических и интеллектуальных затрат от общества, направленных на их возможное излечение. Вот почему в настоящее время чрезвычайно важной является разработка наиболее эффективных и безопасных способов лечения хронического гепатита В [1, 2, 8].

Первым препаратом, использованным для лечения хронического гепатита В, был «короткий» интерферон, до сих пор являющийся официально зарегистрированным средством терапии данного заболевания во многих официальных международных стандартах лечения; его использование в дозе 5–6 MU ежедневно или в дозе 9 MU через день сопровождалось у части пациентов стойкой нормализацией уровня аланиновой трансаминазы (АЛТ), подавлением репликации ДНК вируса гепатита В (HBV DNA) до неопределяемого уровня. При этом было отмечено, что эффективность данного лечения сопряжена с такими факторами, как клинико-лабораторная активность заболевания, выраженность сопутствующего фиброза на старте лечения, генотипа HBV, а также иммунологического профиля по «е»-антигену (HBeAg-позитивный или HBeAg-негативный варианты). К настоящему времени уже накоплен достаточный опыт использования «короткого» интерферона при хроническом гепатите В. При этом стало очевидным, что результаты такого лечения сопряжены с невысоким уровнем стойкого ответа, невысокой частотой сероконверсии по «е»-антигену, если речь идет о HBeAg-позитивном варианте. Еще менее утешительными были результаты достижения конверсии по «s»-антигену, когда у пациента после терапии исчезал HBsAg и появлялись антитела к нему (anti-HBs) [3, 4]. Кстати, еще до недавнего времени появление anti-HBs традиционно связывали с «полным выздоровлением» [8]. Однако последние достижения вирусологии, молекулярной биологии, совершенствование методов диагностики позволили констатировать тот факт, что даже у этих пациентов в ряде случаев продолжает определяться HBV DNA. При этом стало очевидным и то, что проведенная противовирусная терапия «короткими» интерферонами, пусть даже и «неуспешная» с точки зрения вирусной кинетики (отсутствие сероконверсии, продолжающаяся репликация HBV), ассоциирована с достоверно меньшими темпами прогрессирования болезни и положительной гистологической динамикой. Очевидно, назрела необходимость поиска новых препаратов, эффективных в отношении HBV-инфекции, а также безопасных и доступных для пациентов [3, 4].

В настоящее время для лечения хронического гепатита В применяют два класса противовирусных средств — нуклеозидные аналоги, или аналоги нуклеотидов (по аналогии с ВИЧ-инфекцией), и интерфероны («короткие» и пегилированные). Первым из нуклеозидных аналогов, официально зарегистрированных для лечения хронического гепатита В, стал ламивудин (Эпивир ТриТиСи, Зеффикс). Первый опыт лечения хронического гепатита В данным препаратом в стандартной дозе 100 мг/сут однократно внушал оптимизм: в опытах in vitro и in vivo препарат очень быстро блокировал HBV-полимеразу; при этом препарат практически лишен митохондриальной токсичности, свойственной многим нуклеозидным аналогам [5, 6]. Но постепенно, по мере накопления практического опыта использования этого препарата у пациентов с хроническим гепатитом В, стало формироваться объективное представление о его клинической эффективности. Так, например, стала очевидной относительно невысокая частота достижения сероконверсии по «е»-антигену — немногим чуть более 20% на первом году лечения. При более продолжительном использовании препарата этот показатель возрастал; однако очень часто (до 68% случаев) к завершению пятилетнего периода от начала лечения ламивудином выявлялся специфически мутировавший вариант HBV-YMDD, ассоциированный с низким контролем над репликацией и продолжающейся прогрессией заболевания [5]. Что касается возможности достижения конверсии по «s»-антигену на фоне лечения хронического гепатита В ламивудином, были получены данные, показавшие, что частота сероконверсии не превышает таковую за пятилетний период наблюдения в группе контроля среди пациентов с «естественным» течением болезни, т. е. без лечения. Отмечая «плюсы» лечения хронического гепатита В ламивудином, следует упомянуть о благоприятном его влиянии на некрозовоспалительную активность процесса. Однако было установлено, что темпы гистологически подтвержденного уменьшения некрозовоспалительной активности напрямую коррелируют с темпами подавления репликации HBV; при появлении же YMDD-варианта HBV достижение морфологического улучшения становится проблематичным. Данное обстоятельство послужило основанием для рекомендаций терапии ламивудином хронического гепатита В на стадии декомпенсированного цирроза печени и в посттрансплантационный период [5].

Вскоре после подтверждения возможности блокирования HBV-полимеразы вируса ламивудином появляются если не сотни, то уж точно десятки нуклеозидных аналогов, потенциально претендующих на лидерство в отношении эффективности (и безопасности) в радикальном решении вопроса терапии HBV-инфекции. Некоторые исследователи даже заговорили о новой — «безынтерфероновой» — эре терапии хронического гепатита В. Однако многие из «перспективных» молекул нуклеозидных аналогов, которые могли бы потенциально использоваться в препаратах для лечения хронического гепатита В, так и не стали применяться по многим причинам, в том числе в связи с высокой митохондриальной токсичностью, быстрым развитием специфических мутантных форм HBV, перекрестной резистентностью. Таким образом, приход «безынтерфероновой» эры лечения хронического гепатита В, по-видимому, откладывается. Более того: по мнению г-на Viki Sato, крупнейшего специалиста в разработке противовирусных средств, высказанному в 2006 г. в личной беседе с автором статьи, дальнейшая ставка на разработку препаратов, блокирующих HBV-полимеразу вируса гепатита В, по-видимому, является неким если не тупиковым, то к настоящему времени почти исчерпавшим себя направлением поиска средств эффективного лечения хронического гепатита В. Интересными и перспективными в этом смысле, как считает г-н Sato, могут быть поиск и разработка эффективных терапевтических вакцин, иммуномодулирующих средств. И все же как минимум два нуклеозидных аналога займут свое место в перечне лекарственных средств в терапии хронического гепатита В: адефовира дипивоксил (Гепсера) и энтекавир (Бараклуд). Первый препарат уже зарегистрирован практически по всему миру (за исключением стран Восточной Европы), второй же официально зарегистрирован для лечения хронического гепатита В пока лишь в США и Китае. Сразу отметим, что данные препараты являются перспективными прежде всего там, где развивается устойчивость к ламивудину.

Адефовира дипивоксил (Гепсера) — препарат, эффективность которого не зависит от активности внутриклеточных киназ. Он характеризуется относительно невысокой противовирусной активностью: снижение уровня HBV DNA более чем на 3log отмечается у пациентов в среднем через 48 нед от начала терапии. Адефовира дипивоксил относительно хорошо переносится, но обладает потенциальным нефротоксическим эффектом. В связи с этим уже на этапе проведения клинических испытаний стало ясно, что доза препарата не должна превышать 10 мг/сут ввиду возможного развития поражения почек (первоначально позиционировались две дозы — 10 и 30 мг/сут). Сероконверсия HBeAg в anti-HВe на фоне лечения адефовира дипивоксилом невысока у нелеченных ранее пациентов и составляет немногим более 12%, однако более длительные сроки использования препарата ассоции­рованы с большей частотой сероконверсии, хотя эти данные еще нуждаются в уточнении. Если говорить о сероконверсии по «s»-антигену на фоне лечения пациентов адефовира дипивоксилом, следует отметить, что она составляет лишь 5% в течение 5 лет лечения, что практически сопоставимо со спонтанной сероконверсией [6, 7]. К настоящему времени накоплен материал о позитивном влиянии адефовира дипивоксила на морфологические проявления гепатита В при пятилетнем его использовании: было показано, что у пациентов с хроническим гепатитом В вне зависимости от иммунологического профиля по «е»-антигену применение Гепсеры ассоциировано с 50%-ной редукцией мостовидного фиброза и уменьшением выраженности некровоспалительной составляющей гепатита. Кроме того, следует отметить, что при использовании адефовира дипивоксила, особенно в первые 2 года лечения, практически не наблюдается специфической мутации HBV (0–2%), однако уже к концу 4‑го года лечения подобная специфическая мутация отмечалась у 18% пациентов (в сравнении с ламивудином на этом сроке — до 70%) [6, 7]. Все эти свойства препарата Гепсеры и определили основной круг для его приложения среди больных хроническим гепатитом В — это пациенты с клинической и генетической резистентностью к ламивудину. Что касается чисто клинической категории пациентов, то это больные с практически любой морфологической стадией болезни и пациенты, перенесшие трансплантацию печени. Нормализация биохимических показателей крови при назначении адефовира дипивоксила у «правильно» отобранных пациентов может составлять до 65% как у HBeAg-позитивных, так и у HBeAg-негативных пациентов. При этом отмечено, что максимальная нормализация уровня АЛТ отмечается у больных в первые 2 года лечения; впоследствии ее показатель становится ниже, что, вероятно, связано с развитием специфической мутации HBV, вызванной адефовира дипивоксилом.

Энтекавир (Бараклуд) — еще один нуклеозидный аналог, официально рекомендуемый для лечения хронического гепатита В. Препарат со сложным механизмом действия: это и праймирование HBV-полимеразы, и обратная транскрипция негативной цепи DNA в прегеномной RNA, а также синтез позитивной цепи DNA. В ходе прошедших и еще продолжающихся клинических испытаний препарат продемонст­рировал свою клиническую эффективность в отношении «дикого» штамма HBV, а также ламивудин-резистентного штамма. При этом доза препарата у ранее нелеченных пациентов составляет 0,5 г/сут, а у пациентов с развитием резистентности к ламивудину — 1,0 г/сут. Назначение энтекавира у пациентов с хроническим гепатитом В сопровождается очень быстрым подавлением репликации HBV DNA, чуть более замедленной нормализацией АЛТ. К 96-й неделе терапии клиренс HBV DNA регистрируется почти у 80% HBeAg-позитивных пациентов, сероконверсия по «е»-антигену в этот период составляет в среднем 32%, еще через 24 нед наблюдения после окончания лечения было отмечено снижение числа пациентов с отрицательными тестами детекции HBV DNA — этот показатель снизился до 31%, в то время как число пациентов с сероконверсией по «е»-антигену возрастает почти до 70% [6, 7]. Более чем у 60% пациентов с хроническим гепатитом В и развитием резистентности к ламивудину назначение энтекавира сопровождается полной нормализацией уровня АЛТ, у 8–10% из них возможна и сероконверсия по «е»-антигену. К несомненным достоинствам энтекавира можно отнести его хорошую переносимость, низкую частоту серьезных побочных эффектов и самое главное — низкую частоту развития мутаций HBV в первые 2 года лечения, которая составляет немногим более 8%. При этом, конечно, следует учитывать, что с более длительным опытом использования энтекавира могут измениться наши представления и на этот счет (гипотетически вполне возможно значительное нарастание частоты специфической мутации HBV на фоне более длительной терапии хронического гепатита В) [6, 7]. Особенности фармакокинетики, фармакодинамики и данные о клинической эффективности как энтекавира, так и адефовира дипивоксила предопределили основную область его использования — пациенты с хроническим гепатитом В на любой морфологической стадии (особенно, когда развивается специфическая резистентность к ламивудину). Таким образом, энтекавир и адефовира дипивоксил вполне законно можно отнести к препаратам «второго» ряда, которые все же пока лучше рекомендовать пациентам, «потерпевшим неудачу» в лечении ламивудином [4].

В последнее время внимание клиницистов вновь стали привлекать интерфероны в качестве приложения к лечению хронического гепатита В, а именно их пегилированные аналоги (Пегинтрон, Пегасис). Возвращение интереса к назначению пегилированных интерферонов альфа при хроническом гепатите В, с учетом особенности их фармакодинамики и фармакокинетики, стало вполне логичным. Полученные результаты использования пегилированных аналогов интерферонов альфа у пациентов с хроническим гепатитом В позволили констатировать их высокую, если сравнивать с нуклеозидными аналогами, клиническую эффективность. Сероконверсия по «е»-антигену на фоне лечения пегилированными интерферонами составляет около 75%, а сероконверсия по «s»-антигену — до 9% (по данным некоторых исследований). Но, пожалуй, самым важным аргументом в пользу назначения пегилированных аналогов интерферона альфа при хроническом гепатите В являются данные о морфологической динамике процесса: уже на 48-й неделе применения уменьшение некровоспалительной активности отмечено более чем у 78% пациентов, а фиброза — более чем у 60% [4, 5, 6, 7]. Это самые высокие показатели положительной морфологической динамики на фоне различных режимов лечения хронического гепатита В. Ни у одного пациента с хроническим гепатитом В, получавшего пегилированные интерфероны альфа, не было описано случаев специфических мутаций HBV. Это обстоятельство послужило основанием для изучения эффективности комбинированной терапии «пегилированный интерферон альфа + нуклеозидный аналог» у пациентов с хроническим гепатитом В. Полученные результаты, однако, разочаровали исследователей: было показано, что монотерапия пегилированным интерфероном альфа ничуть не уступает по эффективности комбинированному режиму лечения. Долгое время считалось, что назначение интерферонов альфа и их пегилированных аналогов зависело от развития цирроза печени как у больных с хроническим гепатитом В, так и гепатитом С. Однако в последнее время стало совершенно очевидным, что назначение интерферонов альфа возможно и в этом случае, только необходимо использовать существенно более низкие их дозы. К настоящему времени уже проводятся как минимум шесть многоцентровых международных исследований, призванных изучить профиль безопасности и клиническую эффективность применения малых доз пегилированных интерферонов альфа как при хроническом гепатите С, так и при хроническом гепатите В (90 мкг однократно в неделю для пегилированного интерферона альфа-2а и 50 мкг однократно в неделю для пегилированного интерферона альфа-2b). Промежуточные результаты этих исследований позволяют констатировать, что приблизительно у 40% пациентов ко второму году лечения удается добиться не только стабилизации клинических симптомов заболевания, но и морфологического регресса.

Выбор рациональной тактики проведения противовирусной терапии хронического гепатита В остается для практикующего врача в настоящее время чрезвычайно сложной и архиважной задачей. Ее решение зависит от опыта и знаний врача, доступности того или иного конкретного препарата в регионе, знания клинических особенностей течения основного заболевания. Бурное развитие биомедицинских технологий в последнее время, безусловно, приведет к появлению не только новых препаратов уже известных классов лекарственных средств, но и новых лекарственных групп, объединенных принципиально иными механизмами, призванными элиминировать HBV. При этом очевидно, что имеющиеся уже сегодня лекарст­венные препараты при правильном и обоснованном их назначении позволяют надежно контролировать развитие хронического гепатита В, значительно замедляя темпы его прогрессирования и улучшая качество жизни пациентов.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

И. Г. Никитин, доктор медицинских наук, профессор
РГМУ, Москва