Эффективность и безопасность применения конвульсофина (вальпроат кальция) в неврологической практике

Эпилепсия — это одно из наиболее распространенных заболеваний нервной системы, отмечающееся многообразием клинических проявлений, различным течением и прогнозом. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о высоком уровне заболеваемости во всех возр




Эпилепсия — это одно из наиболее распространенных заболеваний нервной системы, отмечающееся многообразием клинических проявлений, различным течением и прогнозом. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о высоком уровне заболеваемости во всех возрастных группах, особенно у детей и пожилых. Во взрослой популяции регистрируются 40—70 случаев на 100 тыс. человек [9], с преобладанием фокальных, или парциальных, эпилепсий, причем с возрастом отмечается неуклонный рост их распространенности, преимущественно за счет симптоматических форм. Развитие в последнее время нового научно-практического направления — эпилептологии — способствовало значительному прогрессу в изучении патогенеза эпилепсии, совершенствовании методов диагностики, лечения и реабилитации [1].

Проблема лечения эпилепсии продолжает оставаться наиболее актуальной, поскольку рациональная медикаментозная терапия позволяет в 70–80% случаев достичь ремиссии заболевания и улучшить качество жизни пациентов. С появлением в последние годы антиконвульсантов «нового поколения» терапевтические возможности значительно расширились, вместе с тем, базовыми противоэпилептическими препаратами по-прежнему остаются карбамазепин и вальпроаты. Вальпроаты успешно применяются для лечения эпилепсии на протяжении уже более 20 лет. Их несомненным достоинством является широкий терапевтический спектр действия. Традиционно вальпроаты — препараты первого ряда в терапии генерализованных форм эпилепсии, кроме того, они также показали эффективность и при парциальных эпилепсиях. Исходя из этого, большинство западных специалистов используют вальпроаты при всех формах эпилепсий как препарат первого выбора [3]. В отличие от другого базового противоэпилептического средства — карбамазепина (финлепсина), вальпроаты не вызывают парадоксального учащения приступов и могут применяться при абсансах и миоклонических припадках. Полагают, что механизм действия вальпроатов связан с увеличением содержания в головном мозге тормозного нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) путем ингибирования фермента ГАМК-трансферазы, метаболизирующего ГАМК.

В России в последнее время специалисты все чаще отмечают высокую эффективность кальциевой соли вальпроевой кислоты — конвульсофина. По данным ряда авторов [2,5], конвульсофин по своей эффективности не только не уступает другим вальпроатам, но даже превосходит их.

Конвульсофин был синтезирован в 1973 г. фармацевтической фирмой AWD (Германия). Одна таблетка конвульсофина содержит 300 мг кальциевой соли вальпроевой кислоты. Быстрое и хорошее всасывание препарата позволяет достичь терапевтически действующей концентрации в крови через 3-4 ч после приема, а стабильной концентрации в плазме крови — уже спустя трое суток от начала лечения. Большая часть препарата (90%) связывается с белками плазмы крови, при этом его терапевтическая концентрация в плазме крови составляет от 50 до 100 мкг/мл с колебаниями до 40%. Период полувыведения конвульсофина в среднем около 7-8 ч, что определяет необходимость трехкратного приема препарата. Как и другие вальпроаты, конвульсофин метаболизируется в почках и печени, не вызывая активации ее ферментативной системы. Конвульсофин рекомендован как препарат выбора при монотерапии генерализованных припадков (абсансов, миоклонических, тонико-клонических), при терапии фокальных и вторично-генерализованных припадков у взрослых и детей (см. таблицу 1), а также как резервный препарат при комбинированной терапии симптоматической парциальной эпилепсии [3].

С целью оценки эффективности и безопасности применения конвульсофина для лечения идиопатической и криптогенной форм эпилепсии нами обследованы 44 пациента в возрасте от 8 до 58 лет (средний возраст 25 лет), из них семь детей и 37 взрослых пациентов. В исследование были включены 33 женщины и 11 мужчин. Генерализованная форма эпилепсии диагностирована у 14 пациентов, парциальная — у 30 человек. Распределение пациентов по формам генерализованной эпилепсии было следующим: идиопатическая эпилепсия с большими судорожными припадками — семь больных, детская абсанс-эпилепсия — двое, юношеская абсанс-эпилепсия — трое, и юношеская миоклоническая эпилепсия — двое. В группе парциальных форм эпилепсии преобладала височная — 19, в меньшем числе наблюдений отмечены лобная — девять и затылочная — две. По частоте приступов доминировали вторично-генерализованные — 17 больных; сложные и простые парциальные припадки отмечались в 13 и 10 случаях соответственно. У 10 пациентов наблюдалось сочетание нескольких типов фокальных припадков. Средняя длительность заболевания в группе генерализованных эпилепсий составляла 3,4 года, что достоверно ниже (р<0,05), чем в группе парциальных эпилепсий (9,8 лет). Частота приступов в группе генерализованных эпилепсий варьировала от нескольких раз в сутки (абсансы) до нескольких раз в год (генерализованные тонико-клонические припадки). В группе парциальных эпилепсий частота приступов составляла от нескольких раз в неделю (простые парциальные припадки) до нескольких раз в год (вторично-генерализованные припадки). В неврологическом статусе у большинства пациентов (29) патологии не выявлено, у остальных 15 отмечалась неврологическая микросимптоматика в виде рефлекторного пирамидного синдрома, диффузной мышечной гипотонии, симптома Хвостека. Большая часть этих больных страдали парциальными формами эпилепсии. Все вошедшие в исследование пациенты не имели убедительных когнитивных нарушений и были социально адаптированы. Для исключения симптоматического характера припадков, всем пациентам до начала исследования проводилась магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга. По результатам нашего исследования, очаговых изменений в головном мозге больных как генерализованной, так и парциальной формами эпилепсии выявлено не было. У восьми взрослых пациентов с парциальными формами эпилепсии на МРТ определялась внутренняя гидроцефалия, признаки атрофии коры полушарий мозга преимущественно височных и лобных отделов. Полученные МР-изменения не коррелировали с возрастом пациентов, дебютом, продолжительностью и тяжестью течения заболевания.

До назначения конвульсофина 24 пациента противосудорожную терапию не получали, и конвульсофин применялся у них в качестве стартовой терапии. Остальным 20 больным конвульсофином заменяли другие недостаточно эффективные у этих пациентов противосудорожные препараты (фенобарбитал — 3, карбамазепин — 7, вальпроат Na — 10). Конвульсофин использовался в качестве монотерапии. В среднем, стартовая доза препарата составляла 5–10 мг/кг/сут с постепенным увеличением до средней терапевтической дозы (от 750 до 2100 мг/сут), что соответствовало 15—20 мг/кг/сут для взрослых пациентов и 25—30 мг/кг/сут у детей. Суточную дозу распределяли на три приема. Для более точной оценки эффективности проводимой терапии пациенты вели дневник приступов, в котором фиксировали частоту и время возникновения пароксизмальных расстройств.

Анализ эффективности лечения проводился по следующим критериям: полное купирование припадков, значительное улучшение (уменьшение их частоты более чем на 50%), незначительное улучшение (уменьшение частоты менее чем на 50%) и отсутствие эффекта. Под влиянием конвульсофина в группе генерализованных эпилепсий припадки полностью купировались у 10 больных и сократились более чем на 50% у четырех больных. Терапевтический контроль в первую очередь велся за абсансами и миоклоническими припадками, существенный эффект отмечен и при генерализованных тонико-клонических припадках. Наши данные соответствуют результатам предыдущих исследований, касающихся эффективности конвульсофина при генерализованных формах эпилепсии. По данным Л. В. Калининой и С. В. Пилия [4], лучшие результаты при терапии конвульсофином идиопатических форм эпилепсии у детей и подростков получены при детской абсанс-эпилепсии и юношеской миоклонической эпилепсии. Несколько меньший эффект отмечен при юношеской абсанс-эпилепсии. Конвульсофин был эффективен и у больных с парциальными формами эпилепсии: ремиссии удалось достичь в семи случаях, значительного улучшения в 14, незначительное улучшение наступило в шести случаях. Более выраженный терапевтический эффект конвульсофина отмечен при вторично-генерализованных и простых парциальных приступах. Терапевтический эффект отсутствовал у троих больных с комплексными парциальными припадками. Незначительный (менее 50%) эффект и отсутствие «ответа» на терапию наблюдались у пациентов с височной и лобной формами эпилепсии и длительным анамнезом заболевания. В целом, большая эффективность терапии отмечена у пациентов с меньшей продолжительностью заболевания, что подтверждает положение о необходимости своевременной адекватной терапии эпилепсии. Электроэнцефалографическое исследование (ЭЭГ) проводилось всем больным до начала лечения и в дальнейшем при оценке эффективности проводимой терапии. При отсутствии в рутинной ЭЭГ эпилептиформной активности и недостаточной определенности характера приступов дополнительно проводился видеоЭЭГ-мониторинг (в том числе после депривации сна), что позволило не только детерминировать особенности приступов, но и выявлять субклиническую эпилептиформную активность на ЭЭГ. У 36 больных до начала терапии регистрировалась эпилептиформная активность: очаговая — у 24 пациентов из 30 человек с парциальными эпилепсиями, диффузная — у 12 из 14 больных с генерализованной формой эпилепсии. У остальных восьми пациентов выявлялись неспецифические изменения электрической активности мозга (6) либо изменения отсутствовали (2). Через три месяца от начала терапии положительная динамика в виде исчезновения генерализованной и очаговой эпилептиформной активности на ЭЭГ отмечалась у большинства пациентов. Очаговая эпилептиформная активность продолжала сохраняться на фоне терапии конвульсофином у пяти пациентов с парциальной височной эпилепсией, что коррелировало с незначительным клиническим эффектом.

В результате исследования выявлена хорошая переносимость препарата. Во всех наших наблюдениях применение конвульсофина сопровождалось минимальными побочными эффектами: увеличением веса (10), дисменореей (3), диспептическими расстройствами (3), появлением тремора рук (2), алопецией (1). При появлении побочных эффектов или недостаточной эффективности лечения проводился мониторинг препарата в крови (на системе ТДХ с помощью флуоресцентно-поляризационного иммуноанализа), что позволило корректировать дозу конвульсофина в процессе дальнейшей терапии. Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, изжога) возникали в первые два месяца от начала терапии и затем купировались самостоятельно. Применение конвульсофина сопровождалось повышением аппетита у большинства пациентов и соответствовало достоверному увеличению веса у 10 больных в первые месяцы от начала терапии. При этом пациенты не рассматривали незначительное увеличение веса как отрицательный побочный эффект и часто вообще не обращали на это внимание. Исходя из терапевтической эффективности конвульсофина, при появлении минимальных побочных эффектов лечение не прерывалось. Учитывая, что в числе побочных эффектов вальпроатов (и соответственно конвульсофина) отмечены лейкопения, тромбоцитопения, угнетение агрегации тромбоцитов, поражение печени, с целью их своевременной диагностики мы проводили мониторинг общего анализа крови, коагулограммы, биохимических показателей (АСТ, АЛТ, креатинина, общего билирубина) до начала терапии и спустя три, шесть, девять месяцев от начала лечения. Временная субклиническая тромбоцитопения (до 140 тыс. тромбоцитов) была выявлена у двоих пациентов, при этом показатели нормализовались самостоятельно, без снижения дозы. Другие лабораторные показатели были в пределах нормы. Ни в одном случае не отмечалось тяжелых и угрожающих жизни ПЭ.

При переходе с приема депакина на конвульсофин в равноценных дозах ни у одного больного не отмечалось учащение припадков или появление новых побочных эффектов. Напротив, уменьшение частоты припадков было зафиксировано у шести из десяти пациентов, ранее получавших депакин. Таким образом, конвульсофин по своей терапевтической эффективности при лечении как генерализованных, так и парциальных приступов не уступает депакину, что согласуется с данными предыдущих исследований. Ряд работ по сравнительной эффективности кальциевой и натриевой соли вальпроевой кислоты показали преимущество конвульсофина при различных формах как генерализованной, так и локализационно-обусловленной форм эпилепсии [5, 6]. По данным С. А. Громова соавт. [2], конвульсофин по своим терапевтическим свойствам опережал другие вальпроаты в купировании миоклонических приступов и типичных абсансов. Большую эффективность конвульсофина объясняют различиями фармакокинетики этого противосудорожного средства. Оба препарата являются производными вальпроевой кислоты, однако, как было доказано W. Siegmund [7], конвульсофин всасывается быстрее и с меньшим стандартным отклонением: Тмакс конвульсофина составляет от 0,63 до 3,7 ч, депакина — 1,4—18,9 ч. Кривая всасывания с достижением максимальной концентрации в плазме кальциевой соли вальпроевой кислоты имеет более низкое плато: Смакс 53,8 +/- 10,3 г/мл против Смакс 57,1 +/- 13,8 для натриевой соли. В связи с незначительным стандартным отклонением параметров Тмакс и Смакс терапевтическая безопасность конвульсофина выше. Необходимо также подчеркнуть фармакоэкономический аспект терапии: при среднесуточной дозе 1000 мг стоимость лечения конвульсофином составляет 11 долларов в месяц, депакином — от 17 до 27 долларов в месяц (в зависимости от формы препарата) [8].

На основании полученных данных можно сделать заключение, что конвульсофин является эффективным и безопасным препаратом для лечения как генерализованных, так и парциальных форм эпилепсии у взрослых и детей.

Н. Н. Яхно, доктор медицинских наук, профессор, чл.-кор. РАМН
З. В. Черняк, кандидат медицинских наук
ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Литература
  1. Бурд Г. С. Международная классификация эпилепсии и основные направления ее лечения//Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 1995. - № 3. - Т. 95. - С. 4-12.
  2. Громов С. А., Харитонов Р. А., Шустин В. А., Смирнов Д. П., Зайцев Д. Б. Конвульсофин в терапии эпилепсии//Сб. докладов симпозиума "Нейропсихотропные препараты", 22-23 ноября 1994 г. - М.
  3. Зенков Л. Р. Лечение эпилепсии. - М., 2001. - С. 57-61.
  4. Калинина Л. В., Пилия С. В. Конвульсофин (вальпроат кальция) в лечении идиопатической эпилепсии у детей и подростков. Лечение нервных болезней. - 2001. - №1. - С. 36-39.
  5. Шанько Г. Г., Ивашина Е. Н., Чарухина Н. М. Сравнительная оценка эффективности различных вальпроатов при эпилепсии у детей. - Медицинские новости, 2001. - №9. - C. 57-61.
  6. H. Klepel, H. Gebelt, D. Hobusch. "Конвульсофин в лечении эпилепсии у детей и подростков". - Dt, Gesundh,-Wesen 38(1983), Heft2, С.83-86.
  7. Siegmund W. Ernst-Moritz-Arndt-Universtaet. Bericht Trial BAVA 0592/
  8. Цены дистрибьютора Протек на 12.04.03.
  9. E. Leppik. Contemporary diagnosis and management of the patient with epilepsy, 2001, p.6





Приложения



  • Эффективность и безопасность применения конвульсофина (вальпроат кальция) в неврологической практике - Таблица 1. Терапевтическая эффективность конвульсофина.

Еженедельный дайджест "Лечащего врача": главные новости медицины в одной рассылке

Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий


поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
Нажимая на кнопку Подписаться, вы даете согласие на обработку персональных данных

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт