Повышение приверженности гиполипидемической терапии: от фармакологических стратегий до индивидуальных факторов переносимости

Дислипидемия является одним из ключевых факторов сердечно-сосудистой смертности как в мире, так и в России [1-3]. По данным многоцентрового эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ, охватившего более 21 тысячи человек из 13 регионов страны, распространенность гиперхолестеринемии составляет в среднем 58% и достигает 74,5% у пациентов 55-64 лет [3-5]. Атерогенные сдвиги в липидном профиле связаны преимущественно с повышенным (≥3,0 ммоль/л) уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП), который наблюдался у более 60% респондентов. Широкая распространенность нарушений липидного обмена и тот факт, что Россия является страной очень высокого сердечно-сосудистого риска [6, 7], остро ставят вопрос о необходимости эффективного медикаментозного контроля гиперхолестеринемии.

Современные Клинические рекомендации по нарушениям липидного обмена [3, 6] подчеркивают, что снижение уровня ХС ЛНП является краеугольным камнем профилактики атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний. Причем при очень высоком риске требуется достижение значений <1,4 ммоль/л, а у пациентов с повторными сердечно-сосудистыми событиями – <1,0 ммоль/л [3, 6]. Однако в рутинной практике этих целей удается достичь лишь у ограниченного числа пациентов (7,7-33%, в зависимости от рисков и целей), особенно при монотерапии статинами [4, 5, 8]. Согласно имеющимся данным, добавление эзетимиба к статину позволяет дополнительно повысить эффективность терапии на 35% и достичь целевых значений у пациентов, не достигших их на статинах в максимальной переносимой дозе [6].

Несмотря на доказанную эффективность липидснижающей терапии, назначаемость статинов и приверженность к их приему по-прежнему невысоки. Упомянутое исследование ЭССЕ-РФ продемонстрировало, что число пациентов, получающих лечение по поводу гиперхолестеринемии, на данный момент, составляет лишь 7,6% от общей популяции [5]. Согласно имеющимся данным, приверженность к терапии статинами значительно снижается уже в течение первого года, и через 2 года не превышает 30-40% [9, 10]. Из-за прекращения терапии многие пациенты не могут получить ее преимуществ, что увеличивает риск повторных госпитализаций и летальности [11, 12]. Причины низкой приверженности статинотерапии разнообразны: от неверия в эффективность препаратов и опасений потенциального развития побочных эффектов до их реального возникновения (10-15% случаев), например, в виде миалгий или диспептических жалоб [13, 14].

Одной из недооцененных причин отказа от терапии могут быть желудочно-кишечные симптомы, вызванные лактазной недостаточностью – сниженной активностью фермента лактазы, необходимого для переваривания лактозы [15]. Лактоза часто используется как вспомогательное вещество в таблетированных препаратах, в том числе, в гиполипидемических средствах. Распространенность лактазной недостаточности в старших возрастных группах в России составляет 61% [15], и, учитывая, что доля пациентов старше 60 лет среди получающих гиполипидемическую терапию неуклонно растет, лактазная недостаточность становится фактором, напрямую влияющим на переносимость терапии. Таким образом, при выборе препарата для терапии дислипидемии, необходимо принимать во внимание не только терапевтические цели, но и аспекты приверженности лечению, и состав конкретных лекарственных форм, особенно если пациент уже прекращал прием тех или иных средств, содержащих лактозу [3, 15]. В данной статье будут рассмотрены современные подходы к терапии гиперхолестеринемии и возможности повышения ее эффективности, в том числе за счет улучшения приверженности терапии, в частности, при лактазной недостаточности.

Коррекция дислипидемии: клиническая значимость и современные терапевтические стратегии

Прогресс современной медицины сопровождается постепенным снижением показателей летальности от сердечно-сосудистых причин. Несмотря на достигнутые успехи, – с 2015 до 2019 г в РФ смертность от ИБС уменьшилась на 10,2% [16], – уровень летальности остается очень высоким и составляет около 490 тыс случаев в год [17]. Такие показатели смертности от ИБС тесно ассоциированы с высоким уровнем холестерина: повышение ХС ЛНП на каждый 1 ммоль/л выше нормы увеличивает риск сердечно-сосудистой смерти или нефатального инфаркта миокарда на 45% [18]. На сегодняшний день известно, что риск сердечно-сосудистых заболеваний может быть снижен за счет уменьшения уровня ХС ЛНП, вне зависимости от вида гиполипидемической терапии, при этом польза пропорциональна как абсолютному снижению, так и его продолжительности, что дает возможность менять ее или комбинировать при необходимости [19, 20].

Современная стратегия коррекции дислипидемии подразумевает [3]:

• Назначение статинотерапии в дозах, необходимых для достижения целевого уровня ХС ЛНП.
• При недостаточной эффективности статинов на фоне приема максимально переносимых доз через 1-3 месяца следует рассмотреть возможность комбинированной терапии, в том числе статин с эзетимибом, предпочтительно в одной таблетке или капсуле: аторвастатин + эзетимиб (в РФ зарегистрирован единственный препарат Торвазин® Плюс [21]) и розувастатин + эзетимиб (первый препарат в РФ – Розулип® Плюс [22])
• У пациентов очень высокого риска при ХС ЛНП >4 ммоль/л следует рассмотреть возможность инициального назначения статина и эзетимиба, предпочтительно в одной таблетке или капсуле (розувастатин+эзетимиб или аторвастатин+эзетимиб).
• При экстремально высоком сердечно-сосудистом риске возможно назначение стартовой терапии статинами + эзетимиб + PSCK9 таргетная терапия.

Стоит отметить, что в связи с тесной взаимосвязью между снижением уровня ХС ЛНП и снижением риска сердечно-сосудистых событий, гиполипидемическая концепция формулируется так: «чем ниже уровень ХС ЛНП, тем лучше». При достижении целевых значений дальнейшее снижение ХС ЛНП дает дополнительные преимущества в виде уменьшения относительного риска серьезных сердечно-сосудистых осложнений [23].

Статины: препараты первой линии в липидснижающей терапии

Наиболее обоснованным с позиции доказательной медицины подходом к коррекции дислипидемии остается назначение статинов. Эти препараты (аторвастатин, розувастатин, симвастатин и др.) ингибируют ГМГ-КоА-редуктазу, ключевой фермент синтеза холестерина в печени, и обеспечивают снижение ХС ЛНП на 30-55% в зависимости от дозы и типа препарата [6, 24]. Их эффективность в снижении как смертности, так и частоты нефатальных сердечно-сосудистых событий подтверждена в десятках крупномасштабных исследований (4S, WOSCOPS, HPS, JUPITER и др.) [25-27].

Согласно действующим клиническим рекомендациям, стартовая терапия должна быть подобрана исходя из уровня риска [3, 6]. При высоком и очень высоком риске назначаются статины высокой или умеренной интенсивности с целевым снижением ЛНП ≥50% от исходного уровня и достижением абсолютных значений <1,8 ммоль/л и <1,4 ммоль/л соответственно [5, 6]. Однако, как показывают данные реальной практики, монотерапия даже в максимальных дозах часто оказывается недостаточной для достижения целевых показателей, особенно при выраженной гиперхолестеринемии [8].

Эзетимиб в комбинации со статинами: обоснование стратегии

Добавление ингибитора абсорбции холестерина эзетимиба к статину позволяет добиться дополнительного снижения ХС ЛНП на 20-35%, независимо от дозы статина [6, 28]. Это особенно актуально для пациентов с уже достигнутой максимальной переносимой дозой, но сохраняющимся превышением целевых значений. Добавление эзетимиба к терапии статинами обеспечивает не только дополнительное снижение уровня ХС ЛНП, но и реализует плейотропные эффекты, включая выраженное антиатерогенное действие, способствующее регрессу атеросклеротических бляшек и улучшению ряда метаболических показателей [29-32]. По данным клинических исследований, эзетимиб оказывает позитивное влияние на прогноз, в том числе при монотерапии [29-33], и его сочетание со статинами практически не сопровождается увеличением частоты нежелательных явлений [34]. Исследование IMPROVE-IT [35] обнаружило, что терапия статином+эзетимиб у пациентов с гиперхолестеринемией, перенесших острый коронарный синдром, ассоциировалась со снижением риска нелетального инфаркта и нелетального инсульта на 13% и 20% по сравнению с монотерапией статином.

Важно подчеркнуть, что применение эзетимиба рекомендовано не только при непереносимости высоких доз статина, но и при выраженном риске уже на старте терапии. Комбинация статин + эзетимиб может использоваться сразу, без этапа титрации монотерапии, если ожидается недостаточный эффект [3, 6].

Фиксированные комбинации: ключ к приверженности и эффективности

Реализация комбинированной гиполипидемической терапии в форме одной таблетки имеет не только фармакологическое, но и стратегическое значение. Упрощение схемы повышает приверженность, что особенно критично при длительной терапии, направленной на профилактику сердечно-сосудистых осложнений [36-38].

Долгосрочные преимущества фиксированных и свободных комбинаций статинов с эзетимибом были проанализированы с использованием метода статистического моделирования, охватившего шесть стран, включая Россию [36]. Согласно полученным данным, применение любой из этих стратегий может существенно снизить бремя сердечно-сосудистых осложнений на популяционном уровне. В частности, в условиях Российской Федерации свободная комбинация статина и эзетимиба потенциально позволяет предотвратить около 342 тыс. сердечно-сосудистых событий, тогда как использование фиксированной комбинации повышает этот показатель до 406 тыс. Предполагаемое относительное снижение частоты крупных сердечно-сосудистых событий (MACE) составляет 5,4% и 6,4% соответственно [36].

Наблюдательные исследования, отражающие данные реальной клинической практики, подтверждают эти выводы: фиксированные комбинации способствуют более частому достижению целевых уровней ХС ЛНП, особенно у пациентов с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском, а также характеризуются лучшей переносимостью [36-38]. Это преимущество наиболее выражено у пациентов старших возрастных групп, часто имеющих отягощенный анамнез и коморбидные заболевания.

Согласно данным российского исследования АРГО-3 [37], в котором сравнивались эффективность и переносимость фиксированной комбинации розувастатина и эзетимиба (Розулип® Плюс) и их свободного сочетания, зафиксировано достоверное преимущество фиксированной формы. По результатам опроса 1100 врачей из 75 регионов России, доля пациентов, достигших целевых значений ХС ЛНП при высоком и очень высоком уровне риска, составила 67,8% и 48,5% соответственно в группе фиксированной комбинации, против 61,7% и 39,5% – в группе свободного сочетания [37].

На сегодняшний день в РФ доступны фиксированные комбинации эзетимиба с розувастатином и аторвастатином (Розулип® Плюс и Торвазин® Плюс) в различных дозировках, что позволяет адаптировать терапию к потребностям конкретного пациента.

Проблема приверженности к гиполипидемической терапии: риски отказа и пути решения

Несмотря на убедительную доказательную базу эффективности статинов и их ведущую роль в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, приверженность к гиполипидемической терапии остается одной из наиболее острых проблем современной кардиологии. Согласно данным регистров, 20-30% пациентов прекращают прием статинов уже в первые 3-6 месяцев терапии [10, 11]. Одной из причин этого тревожного феномена являются частые обсуждения статинотерапии в масс-медиа и социальных сетях, формирующие у пациентов ложные представления о рисках и побочных эффектах. Особенно часто пациенты опасаются развития сахарного диабета, рабдомиолиза, нарушений когнитивных функций и повреждения печени несмотря на то, что систематические обзоры и метаанализы не подтверждают наличие значимых рисков по большинству из этих состояний при соблюдении стандартных дозировок [13, 27]. Так, по данным исследования HOPE-3, включавшего более 12 тыс человек, частота развития новых случаев сахарного диабета на фоне терапии розувастатином была сопоставима таковой в группе плацебо [39]. Кроме того, данные метаанализа Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration, охватившего более 174 тыс пациентов, показали, что польза от снижения уровня ХС ЛНП в десятки раз превышает возможные риски нежелательных явлений [40].

Ключевой проблемой оказывается не столько наличие реальных побочных эффектов, которые развиваются довольно редко, сколько интерпретация и реакция на любые необычные соматические ощущения. Как показывают данные последних лет, большинство пациентов прекращают терапию статинами из-за субъективных ощущений, часто не связанных с самим препаратом [41, 42]. Однако, по данным масштабного исследования, включившего более 28 тыс пациентов, продолжение приема статинов несмотря на субъективные жалобы, в долгосрочной перспективе ассоциируется с лучшим прогнозом и достоверным снижением сердечно-сосудистой смертности [43].

Одним из наиболее эффективных подходов к повышению приверженности гиполипидемической терапии является своевременное назначение пациенту фиксированных комбинаций статина и эзетимиба при недостаточной эффективности высоких доз статина [3, 6]. Такой шаг позволит с большей вероятностью достичь целевых уровней ХС ЛНП, одновременно снизив дозу статина, и, соответственно, уменьшив риск развития характерных для него побочных эффектов [36-38]. Это особенно важно для пациентов, ранее испытывавших проблемы с переносимостью высоких доз статинов или настроенных скептически в отношении этой терапии. В то же время, фиксированная комбинация не увеличивает количество принимаемых таблеток и упрощает схему терапии.

Кроме того, важно помнить, что отказ от терапии часто является следствием не объективных причин, а тревоги, сомнений или дезинформации. Поэтому специалисту следует вести активный диалог, разъясняя пациенту цели лечения, указывая на реальные риски и их соотношение с возможными преимуществами. Исследования показывают, что готовность врача обсуждать страхи пациента и вовлекать его в принятие решений повышает приверженность более чем в 1,5 раза [44].

Выслушивая жалобы пациента, принимающего гиполипидемическую терапию, лечащему врачу важно также обращать внимание на наличие у него диспептических симптомов, которые могут указывать на непереносимость лактозы. Симптомы лактозной недостаточности нередко ошибочно воспринимаются как побочное действие препарата, что может привести к преждевременной отмене терапии [15]. В свою очередь, своевременное выявление непереносимости лактозы и подбор соответствующих препаратов без лактозы позволяют сохранить терапию и избежать риска ухудшения сердечно-сосудистого прогноза.

Лактазная недостаточность как скрытая причина низкой приверженности: фармацевтические решения в интересах пациента

Лактазная недостаточность – одна из наиболее распространенных форм пищевой непереносимости у взрослых, обусловленная снижением активности фермента лактазы, расщепляющего молочный сахар (лактозу) в тонком кишечнике. Согласно метаанализу Storhaug et al. (2017), охватившему более 270 публикаций из 89 стран [15], выраженное снижение активности лактазы отмечается в той или иной степени у более 68% взрослого населения мира. Это состояние может быть врожденным (генетически детерминированным) или развиваться с возрастом, в зависимости от этнической принадлежности и других факторов [15]. Широкое распространение лактазной недостаточности в старших возрастных группах связано с физиологическим снижением экспрессии гена, кодирующего лактазу, что у большинства популяций приводит к так называемой гиполактазии взрослого типа [15].

Учитывая широкое применение лактозы в качестве вспомогательного вещества в фармацевтической промышленности, даже умеренная лактазная недостаточность может провоцировать выраженные диспептические симптомы: вздутие живота, урчание, метеоризм, диарею, чувство тяжести и спазмы. Возникновение таких симптомов после начала терапии статинами, находящимися под пристальным вниманием общественности и СМИ, может стать для пациента весомым поводом к отказу от продолжения лечения.

Своевременное выявление лактазной недостаточности и назначение препаратов, не содержащих лактозу, следует рассматривать как важную часть стратегии персонализированной кардиологической терапии. Это особенно актуально в популяции пожилых пациентов, лиц с метаболическим синдромом, а также при наличии жалоб на хронические диспептические симптомы до начала терапии. В этой связи целесообразно не только расспрашивать пациентов о пищевой переносимости, но и учитывать состав назначаемых лекарств, особенно при длительном приеме.

В этом контексте фиксированные комбинации Розулип® Плюс (розувастатин + эзетимиб) и Торвазин® Плюс (аторвастатин + эзетимиб), не содержащие лактозу, представляют собой клинически и фармакологически оправданный выбор для пациентов с потенциальной или установленной лактазной недостаточностью [21, 22]. Оба препарата обеспечивают высокую эффективность в достижении целевых значений ХС ЛНП, а также повышение приверженности благодаря удобному формату одной таблетки [36, 37]. Отсутствие лактозы, в свою очередь, позволяет минимизировать риск ложной атрибуции диспепсии действующему веществу и сохранить доверие пациента к терапии. Это особенно важно в амбулаторной практике, где врач нередко не имеет возможности провести углубленную диагностику причин нежелательных симптомов и вынужден ориентироваться на субъективные оценки пациента.

Таким образом, Розулип® Плюс и Торвазин® Плюс, объединяя клинически эффективные молекулы и современный подход к переносимости, представляют собой не просто удобные, но и стратегически важные препараты в повышении комплаентности у широкого круга пациентов, включая тех, чья терапия ранее прерывалась по причине необъяснимых диспептических явлений.

Заключение

Достижение целевых уровней ХС ЛНП остается важнейшей задачей в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, особенно в популяциях очень высокого риска, к которым относится и население России. Современные подходы к терапии дислипидемии, такие как использование фиксированных комбинаций статинов с эзетимибом, позволяют повысить эффективность лечения, улучшить прогноз и одновременно решить проблему низкой приверженности. Одним из недооцененных, но клинически значимых факторов, способствующих преждевременной отмене терапии, являются диспептические симптомы, обусловленные лактазной недостаточностью. Учитывая высокую распространенность этого состояния и широкое применение лактозы в качестве вспомогательного вещества, включение критериев переносимости и фармацевтического состава препаратов в алгоритм подбора терапии представляется обоснованным и необходимым. Использование гиполипидемических препаратов, не содержащих лактозу, например, фиксированных комбинаций розувастатина или аторвастатина с эзетимибом, Розулип® Плюс и Торвазин® Плюс, дает возможность как повысить переносимость, так и сохранить долгосрочную приверженность. Это, в свою очередь, является ключом к успешной реализации стратегии снижения сердечно-сосудистого риска в реальной клинической практике.

Литература:

1. Демографический ежегодник России 2023
2. Global Cardiovascular Risk Consortium; Magnussen C, Ojeda FM, et al. Global Effect of Modifiable Risk Factors on Cardiovascular Disease and Mortality. N Engl J Med. 2023 Oct 5;389(14):1273-1285. doi: 10.1056/NEJMoa2206916. Epub 2023 Aug 26. PMID: 37632466; PMCID: PMC10589462.
3. Ежов М.В., Кухарчук В.В., Сергиенко И.В., Алиева А.С., Анциферов М.Б., Аншелес А.А., Арабидзе Г.Г., Аронов Д.М., Арутюнов Г.П., Ахмеджанов Н.М., Балахонова Т.В., Барбараш О.Л., Бойцов С.А., Бубнова М.Г., Воевода М.И., Галстян Г.Р., Галявич А.С., Горнякова Н.Б., Гуревич В.С., Дедов И.И., Драпкина О.М., Дупляков Д.В., Ерегин С.Я., Ершова А.И., Иртюга О.Б., Карпов С.Р., Карпов Ю.А., Качковский М.А., Кобалава Ж.Д., Козиолова Н.А., Коновалов Г.А., Константинов В.О., Космачева Е.Д., Котовская Ю.В., Мартынов А.И., Мешков А.Н., Небиеридзе Д.В., Недогода С.В., Обрезан А.Г., Олейников В.Э., Покровский С.Н., Рагино Ю.И., Ротарь О.П., Скибицкий В.В., Смоленская О.Г., Соколов А.А., Сумароков А.Б., Филиппов А.Е., Халимов Ю.Ш., Чазова И.Е., Шапошник И.И., Шестакова М.В., Якушин С.С., Шляхто Е.В. Нарушения липидного обмена. Клинические рекомендации 2023. Российский кардиологический журнал. 2023;28(5):5471. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2023-5471
4. Метельская В. А., Шальнова С. А., Деев А. Д. и др. Анализ распространенности показателей, характеризующих атерогенность спектра липопротеидов, у жителей Российской Федерации (по данным исследования ЭССЕ-РФ). Профилактическая медицина. 2016;19(1):15-23. doi:10.17116/profmed201619115-23.
5. Драпкина О.М., Шальнова С.А., Имаева А.Э., Баланова Ю.А., Максимов С.А., Муромцева Г.А., Куценко В.А., Карамнова Н.С., Евстифеева С.Е., Капустина А.В., Яровая Е.Б., Литинская О.А., Покровская М.С., Ефимова И.А., Борисова А.Л., Долудин Ю.В., Концевая А.В. Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации. Третье исследование (ЭССЕ-РФ-3). Обоснование и дизайн исследования. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022;21(5):3246. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2022-3246
6. 2021 Рекомендации ESC по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике. Российский кардиологический журнал. 2022;27(7):5155. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2022-5155
7. Validation of SCORE2 on a sample from the Russian population and adaptation for the very high cardiovascular disease risk region. Gleb E. Svinin, Vladimir A. Kutsenko, Svetlana A. Shalnova et al, 2024. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0300974
8. Ray KK, et al. DA VINCI study. EU-Wide Cross-Sectional Observational Study of Lipid-Modifying Therapy Use in Secondary and Primary Care: the DA VINCI study. Eur J Prev Cardiol. 2021 Sep 20;28(11):1279-1289. doi: 10.1093/eurjpc/zwaa047. PMID: 33580789.
9. Malo S, et al. Persistence With Statins in Primary Prevention of Cardiovascular Disease: Findings From a Cohort of Spanish Wo rkers. Rev Esp Cardiol. 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.rec.2017.04.002
10. Jackevicius CA, Mamdani M, Tu JV. Adherence with statin therapy in elderly patients with and without acute coronary syndromes. JAMA 2002;288:462-467
11. Benner JS, Glynn RJ, Mogun H, Neumann PJ, Weinstein MC, Avorn J. Long-term persistence in use of statin therapy in elderly patients. JAMA 2002;288:455-461
12. Hope HF, Binkley GM, Fenton S, Kitas GD, Verstappen SMM, Symmons DPM. Systematic review of the predictors of statin adherence for the primary prevention of cardiovascular disease. PLoS One. 2019 Jan 17;14(1):e0201196. doi: 10.1371/journal.pone.0201196. PMID: 30653535; PMCID: PMC6336256.
13. Banach M, Rizzo M, Toth PP, Farnier M, Davidson MH, Al-Rasadi K, Aronow WS, Athyros V, Djuric DM, Ezhov MV, Greenfield RS, Hovingh GK, Kostner K, Serban C, Lighezan D, Fras Z, Moriarty PM, Muntner P, Goudev A, Ceska R, Nicholls SJ, Broncel M, Nikolic D, Pella D, Puri R, Rysz J, Wong ND, Bajnok L, Jones SR, Ray KK, Mikhailidis DP. Statin intolerance — an attempt at a unified definition. Position paper from an International Lipid Expert Panel. Arch Med Sci. 2015 Mar 16;11(1):1-23. doi: 10.5114/aoms.2015.49807. Epub 2015 Mar 14. PMID: 25861286; PMCID: PMC4379380.
14. Bradley CK, Wang TY, Li S, Robinson JG, Roger VL, Goldberg AC, Virani SS, Louie MJ, Lee LV, Peterson ED, Navar AM. Patient-Reported Reasons for Declining or Discontinuing Statin Therapy: Insights From the PALM Registry. J Am Heart Assoc. 2019 Apr 2;8(7):e011765. doi: 10.1161/JAHA.118.011765. PMID: 30913959; PMCID: PMC6509731.
15. Storhaug CL, Fosse SK, Fadnes LT. Country, regional, and global estimates for lactose malabsorption in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017 Oct;2(10):738-746
16. Федеральная служба государственной статистики Демографический ежегодник России — 2015 г.: Умершие по классам причин смерти / Deaths by chapters of causes, http://www.gks.ru/bgd/regl/B15_16/Main.htm
17. Федеральная служба государственной статистики. URL: https://www.gks.ru/folder/12781
18. Zhang X, Patel A, Horibe H, et al. Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. Int J Epidemiol. 2003; 32: 563-572
19. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration; Fulcher J, O'Connell R, Voysey M, Emberson J, Blackwell L, Mihaylova B, Simes J, Collins R, Kirby A, Colhoun H, Braunwald E, La Rosa J, Pedersen TR, Tonkin A, Davis B, Sleight P, Franzosi MG, Baigent C, Keech A. Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174,000 participants in 27 randomised trials. Lancet. 2015 Apr 11;385(9976):1397-405. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61368-4. Epub 2015 Jan 9. PMID: 25579834.
20. Ray KK, Ference BA, Séverin T, Blom D, Nicholls SJ, Shiba MH, et al.. World Heart Federation Cholesterol Roadmap 2022. Global Heart. 2022;17(1):75. DOI: http://doi.org/10.5334/gh.1154
21. Инструкция к медицинскому применению Торвазин Плюс. URL: https://www.vidal.ru/drugs/torvazin-plyus
22. Инструкция к медицинскому применению Розулип Плюс. URL: https://www.vidal.ru/drugs/rosulip-plus-3
23. Sabatine M.S., et al. Efficacy and Safety of Further Lowering of Low-Density Lipoprotein Cholesterol in Patients Starting With Very Low Levels: A Meta-analysis // JAMA cardiology. 2018
24. Jones PH, Davidson MH et al. Comparative dose efficacy of statins. Am J Cardiol. 2003;92(2):152–160.
25. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994 Nov 19;344(8934):1383-9. PMID: 7968073.
26. Laakso M, Fernandes Silva L. Statins and risk of type 2 diabetes: mechanism and clinical implications. Front Endocrinol (Lausanne). 2023 Sep 19;14:1239335. doi: 10.3389/fendo.2023.1239335. PMID: 37795366; PMCID: PMC10546337.
27. Ridker PM, Pradhan A, MacFadyen JG, Libby P, Glynn RJ. Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial. Lancet. 2012 Aug 11;380(9841):565-71. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61190-8. PMID: 22883507; PMCID: PMC3774022.
28. Ballantyne CM et al. Ezetimibe plus statin therapy. Atherosclerosis. 2004;172(2):239–245.
29. Athyros V.G., Kakafika A.I., Karagiannis A. et al. Do we need to consider inflammatory markers when we treat atherosclerotic disease? // Atherosclerosis. – 2008. – Vol. 200. – P. 1–12.
30. Nakamura T., Sato E., Fujiwara N. et al. Ezetimibe decreases serum levels of asymmetric dimethylarginine (ADMA) and ameliorates renal injury in nondiabetic chronic kidney disease patients in a cholesterol-independent manner // Pharmacol. Res. – 2009. – Vol. 60. – P. 525–528.
31. Yagi S., Akaike M., Aihara K. et al. Ezetimibe ameliorates metabolic disorders and microalbuminuria in patients with hypercholesterolemia // J. Atheroscler. Thromb. – 2010. – Vol. 17. – P. 173–180.
32. Tsunoda T. et al. Effects of ezetimibe on atherogenic lipoproteins and glucose metabolism in patients with diabetes and glucose intolerance. Diabetes Res Clin Pract. 2013 Apr;100(1):46-52
33. Expanding the therapeutic landscape: ezetimibe as non-statin therapy for dyslipidemia. Jeongmin Lee, Seung-Hwan Lee. DOI: https://doi.org/10.3904/kjim.2023.243
34. Wang Y, Zhan S, Du H, Li J, Khan SU, Aertgeerts B, Guyatt G, Hao Q, Bekkering G, Li L, Delvaux N, Su N, Riaz I, Vandvik PO, Tian H, Li S. Safety of ezetimibe in lipid-lowering treatment: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials and cohort studies. BMJ Med. 2022 May 3;1(1):e000134. doi: 10.1136/bmjmed-2022-000134. PMID: 36936552; PMCID: PMC10012858.
35. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P, Darius H, Lewis BS, Ophuis TO, Jukema JW, De Ferrari GM, Ruzyllo W, De Lucca P, Im K, Bohula EA, Reist C, Wiviott SD, Tershakovec AM, Musliner TA, Braunwald E, Califf RM; IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2015 Jun 18;372(25):2387-97. doi: 10.1056/NEJMoa1410489. Epub 2015 Jun 3. PMID: 26039521.
36. Farnier M, Santos RD, Cosin-Sales J, Ezhov MV, Liu J, Granados D, Santoni S, Khan I, Catapano AL. Projected impact of treatment intensification with statin, ezetimibe, and statin plus ezetimibe fixed-dose combination on MACE across six countries. Eur J Prev Cardiol. 2022 Dec 7;29(17):2264-2271. doi: 10.1093/eurjpc/zwac214. PMID: 36134461.
37. Ezhov M.V., Akhmedzhanov N.M., Kolmakova T.E., Tyurina A.V., Martynov A.I. Outpatient Practice of Lipid-Lowering Therapy Prescription (According to the ARGO-3 Study). Rational Pharmacotherapy in Cardiology 2023;19(2):143-150. DOI:10.20996/1819-6446-2023-04-04.
38. Katzmann, J.L., et al. Non-statin lipid-lowering therapy over time in very-high-risk patients: effectiveness of fixed-dose statin/ezetimibe compared to separate pill combination on LDL-C. Clin Res Cardiol (2020).
39. Yusuf S, Bosch J, Dagenais G, Zhu J, Xavier D, Liu L, Pais P, López-Jaramillo P, Leiter LA, Dans A, Avezum A, Piegas LS, Parkhomenko A, Keltai K, Keltai M, Sliwa K, Peters RJ, Held C, Chazova I, Yusoff K, Lewis BS, Jansky P, Khunti K, Toff WD, Reid CM, Varigos J, Sanchez-Vallejo G, McKelvie R, Pogue J, Jung H, Gao P, Diaz R, Lonn E; HOPE-3 Investigators. Cholesterol Lowering in Intermediate-Risk Persons without Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2016 May 26;374(21):2021-31. doi: 10.1056/NEJMoa1600176. Epub 2016 Apr 2. PMID: 27040132.
40. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration; Fulcher J, O'Connell R, Voysey M, Emberson J, Blackwell L, Mihaylova B, Simes J, Collins R, Kirby A, Colhoun H, Braunwald E, La Rosa J, Pedersen TR, Tonkin A, Davis B, Sleight P, Franzosi MG, Baigent C, Keech A. Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174,000 participants in 27 randomised trials. Lancet. 2015 Apr 11;385(9976):1397-405. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61368-4. Epub 2015 Jan 9. PMID: 25579834.
41. Howard JP, Wood FA, Finegold JA, Nowbar AN, Thompson DM, Arnold AD, Rajkumar CA, Connolly S, Cegla J, Stride C, Sever P, Norton C, Thom SAM, Shun-Shin MJ, Francis DP. Side Effect Patterns in a Crossover Trial of Statin, Placebo, and No Treatment. J Am Coll Cardiol. 2021 Sep 21;78(12):1210-1222. doi: 10.1016/j.jacc.2021.07.022. PMID: 34531021; PMCID: PMC8453640.
42. Tobert JA, Newman CB. The nocebo effect in the context of statin intolerance. J Clin Lipidol. 2016 Jul-Aug;10(4):739-747. doi: 10.1016/j.jacl.2016.05.002. Epub 2016 May 13. PMID: 27578103.
43. Zhang H, Plutzky J, Shubina M, Turchin A. Continued Statin Prescriptions After Adverse Reactions and Patient Outcomes: A Cohort Study. Ann Intern Med. 2017 Aug 15;167(4):221-227. doi: 10.7326/M16-0838. Epub 2017 Jul 25. PMID: 28738423.
44. Zolnierek KB, Dimatteo MR. Physician communication and patient adherence to treatment: a meta-analysis. Med Care. 2009 Aug;47(8):826-34. doi: 10.1097/MLR.0b013e31819a5acc. PMID: 19584762; PMCID: PMC2728700.