Новое в диагностике и терапии болезни Альцгеймера: обзор лекции

Согласно отчету Международной федерации ассоциаций по борьбе с болезнью Альцгеймера (Alzheimer's Disease International), на сегодняшний день в мире насчитывается более 55 млн пациентов с деменцией, а к 2050 году этот показатель может достигнуть 139 млн. Наибольший прирост случаев деменции ожидается в странах с низким и средним уровнем доходов населения – с 60% до 71% от всех больных деменцией, – а также странах с быстрым приростом пожилого населения – Китае, Индии, странах Южной Азии и Западной части Тихого океана.

Наиболее распространенной формой первичных дегенеративных деменций является болезнь Альцгеймера (БА), на которую приходится от 50% до 75% всех случаев деменции. 17-30% приходится на сосудистую деменцию и 10-15% – на деменцию с тельцами Леви. При этом, до 75% случаев деменции остаются недиагностированными, а около 62% практикующих врачей во всем мире ошибочно считают деменцию частью нормального старения. В обзоре лекции И.В. Колыхалова рассмотрены патофизиологические механизмы, актуальные проблемы и перспективы в лечении БА – от стратегий болезнь-модифицирующей до алгоритмов симптоматической комбинированной терапии.

Диагностика болезни Альцгеймера

БА – гетерогенное заболевание, этиология которого остается предметом активного изучения. Ключевым известным предиктором повышения риска развития БА является возраст: распространенность деменции среди лиц моложе 70 лет не превышает 2.5%, в то время как среди пациентов старше 90 и 100 лет этот показатель превышает 25% и 40%, соответственно. БА сопровождается специфическим набором нейропатологических признаков, характеризуется малозаметным началом в пресенильном или старческом возрасте и неуклонным прогрессированием расстройств памяти и высших когнитивных функций вплоть до распада интеллекта и психической деятельности по мере старения.

На структурно-анатомическом уровне по данным нейровизуализации (напр., магнитно-резонансная томография, МРТ) БА сопровождается выраженной атрофией структур головного мозга, в частности, гиппокампальной извилины, расширением желудочков и субарахноидального пространства. На нейрональном уровне характерной особенностью БА является формирование нейрофибриллярных клубочков внутри тел нейронов и сенильных (нейритических) бляшек – скоплений β-амилоида (Aβ) – во внеклеточном пространстве.

Национальный институт по проблемам старения и Ассоциация по борьбе с болезнью Альцгеймера предлагает выделять три стадии заболевания:

• доклиническую (бессимптомную);
• субклиническую (мягкие когнитивные нарушения, связанные с БА);
• деменцию при БА (мягкая, умеренная, тяжелая).

Согласно расширенным диагностическим критериям, диагноз БА может быть поставлен при жизни до того, как сформировался синдром деменции на основе специфического клинико-биологического фенотипа, состоящего из (1) амнестического синдрома гиппокампального типа и (2) биомаркеров, отражающих локализацию и «природу» альцгеймеровского нейродегенеративного процесса – накопление β-амилоида (концентрация амилоида β42 в спинномозговой жидкости, СМЖ, и накопление амилоидного трейсера по данным позитронно-эмиссионной томографии, ПЭТ) и нейрональную дегенерацию, характеризующуюся повышением общего и фосфорилированного тау-белка (τ-белка) в СМЖ и снижением метаболизма глюкозы (ФДГ/ПЭТ) и корковой атрофией (структурная МРТ) в височно-теменных областях.

Ранняя деменция характеризуется агрессивным течением, ранним появлением корковых очаговых расстройств и стремительным прогрессированием (5-8 лет) с быстрым переходом от легкой до умеренной и тяжелой форм. Поздняя деменция отличается более благоприятным и медленным течением (до 30 лет), а нарушения высших корковых функций развиваются только на стадии умеренной и тяжелой деменции, в то время как ранние формы заболевания сопровождаются преимущественно амнестическими нарушениями при сохранности бытовых навыков.

На доклинической, додементной стадии (от 1 года до 7 лет) у пациентов наблюдаются легкие субъективные/объективные нарушения памяти (амнестический тип) на фоне нормального физического функционирования. У 10-12% пациентов с амнестическим типом когнитивного снижения (mild cognitive impairment, MCI) развивается деменция. Среди основных клинических симптомов мягкой деменции (19-26 баллов по шкале Mini mental state examination, MMSE) выделяют легкие нарушения памяти, трудности в усвоении новой информации, выполнении сложных бытовых задач и ориентирования в пространстве, ограничение интересов и снижение инициативы. Умеренная деменция (несколько лет; 10-18 баллов по шкале MMSE) сопровождается прогрессирующим когнитивным дефицитом, нарушением усвоения текущей информации и функционирования в быту.

При тяжелой деменции (>10 лет; 0-9 баллов по шкале MMSE) у пациента наблюдаются серьезные поведенческие расстройства, ажитация, изменение ритма сна и тотальная несостоятельность в быту и выполнении гигиенических навыков.

Патофизиологические механизмы болезни Альцгеймера

Патофизиология ненаследственных (ранняя деменция) форм БА до сих пор малоизучена. Большинство спорадических форм заболевания, вероятно, связаны с генетическими нарушениями, которые приводят к аномальному метаболизму белка-предшественника амилоида: вместо α-секретазы белок обрабатывается β- и γ-секретазой с образованием более длинной формы, β-амилоида (как правило, Aβ42). Агрегация молекул β-амилоида приводит к формированию амилоидных бляшек, которые аккумулируются в межклеточном пространстве. Вторым важным звеном патогенеза БА является гиперфосфорилирование τ-белка, ведущее к дестабилизации микротрубочек и образованию нейрофибриллярных клубочков в телах нейронов. Помимо этого, последние данные указывают на участие экзосом в прионовидном транспорте модифицированных белков и нейрофибриллярных клубочков по всему объему головного мозга. Еще одним потенциальным механизмом развития БА является накопление железа в структурах мозга, его взаимодействие с Аβ, и, как результат, избыточная продукция активных форм кислорода и окислительное повреждение клеток.

Таким образом, каждой стадии заболевания соответствуют специфические маркеры: на доклинической стадии диагноз устанавливается на основе оценки уровня Aβ в СМЖ или по данным ПЭТ-диагностики; на этапе мягких когнитивных нарушений дополнительным маркером БА служит накопление глюкозы в различных структурах мозга по данным ПЭТ и наличие атрофических изменений при МРТ-диагностике; на стадии деменции учитываются все факторы, в том числе поведенческие.

Терапия болезни Альцгеймера: проблемы и решения

Несмотря на то, что за последние 20 лет достигнут значительный прогресс в снижении смертности от различных заболеваний (напр., онкологических, сердечно-сосудистых, ВИЧ-инфекции), смертность от БА продолжает расти. Основная цель лечения БА заключается в снижении скорости прогрессирования нейродегенерации и уменьшения выраженности имеющихся симптомов. Алгоритмы терапии подбираются с учетом стадии и тяжести заболевания.

В настоящее время ведется активная разработка алгоритмов болезнь-модифицирующей терапии, направленной на предотвращение аккумуляции Aβ и гиперфосфорилирования τ-белка, а также симптоматической терапии, направленной на улучшение когнитивного функционирования больных и купирования нейропсихиатрических и поведенческих симптомов.

Поскольку ацетилхолиновая недостаточность является одной из главных причин развития когнитивных нарушений, ингибиторы АХЭ входят в состав терапии первой линии на стадиях мягкой или умеренной деменции. В случае недостаточной эффективности – отсутствия или «истощения» эффекта, – рекомендуется переход на другой препарат данного класса. Вторая линия терапии включает мемантин или его комбинацию с ингибиторами АХЭ или церебролизином и назначается на стадиях умеренной или тяжелой деменции. При тяжелой деменции рекомендуется использование ривастигмина ТТС в комбинации с мемантином и средствами психотропной терапии при наличии показаний.

Эффективность лечения БА оценивают по устойчивому снижению выраженности симптомов и функциональной несостоятельности больного в течение 6 месяцев или более медленному прогрессированию когнитивной дисфункции, чем могло бы ожидаться без лечения.

Несмотря на значительный прогресс в понимании механизмов патогенеза БА, в терапии заболевания до сих пор остается ряд нерешенных проблем:

• диагноз БА часто устанавливается на поздних стадиях;
• нарушаются рекомендованные стандарты терапии;
• назначаются субоптимальные дозы препаратов;
• лечение преждевременно прерывается из-за ошибочного представления об отсутствии терапевтического эффекта.

Так, до 65% пациентов получают низкие, и только 10% – высокие дозы ингибиторов АХЭ. Это проблема особенно актуальна в отношении донепезила, который значимо улучшает когнитивные функции при назначении в максимальной дозировке 10 мг/сут. Помимо этого, наблюдается низкая приверженность пациентов к пероральной терапии.

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы

На сегодняшний день в России одобрено четыре препарата класса ингибиторов АХЭ (таблица 1).

Таблица 1. Алгоритмы терапии болезни Альцгеймера ингибиторами ацетилхолинэстеразы

По данным МРТ, ингибиторы АХЭ, в частности, донепезил, не только обеспечивают симптоматическое лечение БА – уменьшение выраженности когнитивных и поведенческих нарушений и улучшение бытовой адаптации, – но также способствуют замедлению атрофии ткани мозга, оказывая антинейродегенеративный эффект, что особенно актуально при атрофии гиппокампа – ключевого патофизиологического маркера MCI и БА. Например, в когорте пациентов с продромальной БА прием донепезила в течение 1 года был связан со снижением частоты атрофии гиппокампа на 45% по сравнению с плацебо. В обзоре 13 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с участием более 7 тыс. пациентов в возрасте от 72 до 75 лет с легкой (24 балла по шкале MMSE), умеренной (17-20 баллов по шкале MMSE) и умеренно-тяжелой деменцией (легкой (12-14 баллов по шкале MMSE) было показано достоверное улучшение когнитивных функций по шкале ADAS-cog на фоне приема трех ингибиторов АХЭ – донепезила, галантамина и ривастигмина – за период от 6 месяцев до 1 года. Положительный эффект наблюдался во всех исследуемых группах, хотя прием ривастигмина был ассоциирован с более высокой частотой нежелательных явлений (58%), преимущественно со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея), в то время частота нежелательных реакций на фоне приема донепезила практический не отличается от плацебо (напр., тошнота в 11% случаев vs 6-12% в группе плацебо).

В пределах терапевтического диапазона клинический эффект ингибиторов АХЭ является дозозависимым, поэтому препараты данного класса следует назначать в максимальной рекомендуемой поддерживающей дозе. Этапность терапии от стартовой до поддерживающей дозы составляет 3-6 недель. Первоначальную оценку эффективности после назначения препарата следует проводить спустя 3-6 месяцев, а в долгосрочной перспективе – каждые 6 месяцев. При условии удовлетворительной эффективности и переносимости рекомендуется длительный (многолетний) прием препаратов.

Для повышения приверженности лечению предпочтение отдается препаратам с удобным для пациента и ухаживающих лиц режимом терапии. Например, донепезил (Алзепил) назначают в стартовой дозе 5 мг 1 раз в день с последующим повышением до терапевтической дозы в 10 мг спустя 4 недели. Благодаря хорошей переносимости донепезил может применяться для долгосрочной симптоматической терапии БА. Эффективность донепезила в улучшении когнитивного функционирования (по шкале MMSE), динамики прогрессирования когнитивной дисфункции (по шкале ADAS-cog) и повседневного функционирования (по шкале DAD) у пациентов с БА была доказана рядом отечественных и зарубежных исследований. Последнее особенно важно для лиц, ухаживающих за больными: на фоне терапии Алзепилом у больных наблюдалось достоверное улучшение поведенческих показателей – планирования и организации и успешного выполнения бытовой деятельности. Кроме того, по результатам анализа данных >700 пациентов из 36 городов России умеренное улучшение показателей оценки общего клинического впечатления по шкале CGI-C наблюдалось у трети пациентов и минимальное – у 40% больных.

Помимо ацетилхолина важную роль в патогенезе БА играет глутаматергическая система, участвующая в контроле механизмов памяти и обучения в коре больших полушарий мозга и гиппокампе. Значимое снижение плотности глутаматных рецепторов у пациентов с БА коррелирует с тяжестью деменции.

Хотя БА является ведущей причиной деменции в мире, а распространенность заболевания продолжает расти, уже более двух десятилетий не было одобрено новых методов лечения, что делает актуальным разработку новых алгоритмов терапии – сочетания нескольких целевых препаратов для лечения или предотвращения заболевания, в частности, комбинации болезнь-модифицирующей и симптоматической терапии. Так, было показано значимое преимущество комбинированной терапии мемантином и ингибитором АХЭ донепезилом в отношении когнитивных и поведенческих нарушений по сравнению с монотерапией. Дополнительно комбинированная терапия может включать церебролизин в течение первых четырех недель терапии с последующим переходом к ингибиторам АХЭ. Так, рядом исследований была доказана эффективность донепезила в комбинации с цилостазолом и арипипразолом в модуляции экспрессии генов, связанных с БА, а именно:

• накоплением амилоида;
• повышением активности гликоген-синтазы-киназы 3β (GSK-3β), ассоциированным с аномальным гиперфосфорилированием и накоплением аберрантно фосфорилированного τ-белка;
• гиперактивацией белка Р300 и повышением секреции τ-белка;
• регуляцией уровней ацетилированного и фосфорилированного τ-белка;
• активацией α-секретазы – протеолитического фермента, участвующего в расщеплении белка-предшественника амилоида.

Основные рекомендации по оптимизации терапии болезни Альцгеймера

• Снижение когнитивных функций не является нормой в любом возрасте, поэтому все пациенты с когнитивными нарушениями должны пройти диагностическое обследование.
• Необходимо следовать рекомендованным стандартам терапии.
• Лечение должно быть длительным с использованием оптимальных терапевтических доз и соблюдением предписанного режима лечения.
• Для уменьшения нежелательных эффектов терапии целесообразно использование новых форм препаратов или модифицированные схемы приема.
• Индивидуализация терапии в рамках стандартов и мониторинг терапевтического эффекта.
• Эффективность терапии на стадии умеренной деменции может быть повышена за счет использованием комбинированной (ингибиторы АХЭ + мемантин) и мультимодальной терапии (+ церебролизин).
• Для повышения комплаентности необходимо просвещать семью больного о критериях эффективности лечения БА и целях долговременной терапии.