Современные подходы к лечению болезни Альцгеймера

Олег Семенович Левин, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой неврологии с курсом рефлексологии и мануальной терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО

Сегодня в мире живет от 30 до 50 млн. пациентов с деменцией – каждый пятый пациент старше 85 лет и каждый десятый в возрасте от 80 до 84 лет. В 2008 году в России проживало более 3 млн. пациентов с умеренными когнитивными расстройствами и практически 2 млн. пациентов с деменцией, которая более чем в половине случаев была связана с болезнью Альцгеймера (БА).

Несмотря на широкую распространенность когнитивных нарушений у пациентов пожилого возраста и использование стандартных диагностических критериев, официально регистрируются не более 10% случаев деменции и только 5% пациентов получают терапию. Первичная деменция – БА, лобно-височная дегенерация и TDP43-энцефалопатия – развивается на фоне прогрессирующей нейродегенерации в результате нарушения метаболизма белков в нейронах. В основе патогенеза вторичной деменции лежат коморбидные состояния, вызывающие поражение структур мозга – цереброваскулярная патология (сосудистая деменция), демиелинизирующие процессы, нормотензивная гидроцефалия, посттравматическая или метаболическая/токсическая энцефалопатия. На фоне мультисистемных дегенеративных процессов развивается деменция с тельцами Леви, кортикобазальная дегенерация, прогрессирующий надъядерный паралич или гепатолентикулярная дегенерация. При коморбидном течении БА и цереброваскулярных заболеваний устанавливают деменцию смешанного типа. От 25% до 50% всех случаев деменции составляет БА. На смешанную и сосудистую формы приходится 15-30% и 10-25%, соответственно. Деменция с тельцами Леви и алкогольная деменция составляют от 3 до 10% всех случаев деменции.

Диагностика деменции основана на оценке клинических симптомов, ассоциированных с тремя психофунциональными аспектами заболевания – аффективными и поведенческими нарушениями, функциональным и когнитивным дефицитом. В частности, на наличие деменции указывают множественный (≥2 нарушений) когнитивный дефицит – нарушение внимания, памяти, праксиса, гнозиса и т.д., – прогрессирующее снижение когнитивных функций по сравнению с предшествующим уровнем, органическое поражение головного мозга (в т.ч. метаболическое или аутоиммунно-воспалительное), нарушение социальной, трудовой или бытовой адаптации и автономии и стойкий дефицит, не связанный с острым расстройством сознания или психиатрическим заболеванием.

Для количественной оценки тяжести деменции традиционно используют клиническую шкалу краткого исследования психического статуса (Mini-Mental State Examination, MMSE), предложенную в 1975 году M. Froistein. Шкала включает шесть субтестов, позволяющих выявлять нарушения ключевых когнитивных функций: ориентации во времени и пространстве, памяти, внимания и счета, отсроченного воспроизведения, речи и моторных функций (конструктивный праксис). О.С. Левин с соавт. предлагают использовать адаптированную форму шкалы MMSE для проведения скринингового нейропсихологического исследования (3-КТ), которое, помимо тестов на оценку конструктивного праксиса, семантического аспекта речи и отсроченного воспроизведения, включает субтесты для оценки фонетической активности и опосредованного воспроизведения (узнавание).

«Отправной точкой» для назначения нейропсихологического скрининга являются жалобы или изменение поведения пациента. После исключения псевдодеменции (напр., депрессии) и потенциально обратимой деменции с помощью лабораторных и инструментальных (КТ/МРТ) методов исключают наличие эндокринных и метаболических нарушений (гипотиреоз, дефицит витамина B12) и органической патологии мозга (опухоли, гидроцефалия). Установление типа деменции проводят по результатам оценки присутствия сосудистых факторов риска, признаков цереброваскулярной патологии или инфаркта/лейкоареоза на КТ/МРТ и определения характера структурных повреждений мозга: при подкорково-лобных и корково-подкорковых поражениях устанавливают сосудистую и смешанную деменцию, соответственно; БА и TDP43-энцефалопатии соответствует задняя корковая деменция, а для лобно-височной дегенерации и деменции с тельцами Леви характерны передняя корковая и подкорково-корковая дисфункция, соответственно.

Более половины всех случаев деменции связаны с БА. Характерным морфологическим признаком и «пусковым» механизмом нейродегенеративных процессов при БА является повышенная аккумуляция нерастворимых агрегатов гиперфосфорилированного тау-белка (pTau), образующего нейрофибриллярные клубочки в телах нейронов, и бета-амилоидного пептида (Aβ), формирующего сенильные бляшки в межклеточном пространстве. Накопление этих белков вызывает повреждения тел и отростков нейронов и дегенерацию синапсов, что, в свою очередь, приводит к атрофии височных и теменных отделов коры головного мозга и гиппокампа. Помимо основных клинических проявлений БА выделяют дополнительные, «малые» признаки заболевания – феномен поворота головы («направление» заданного пациенту вопроса сопровождающему родственнику), эйфорию, застенчивую (само)критичность, аккуратность в одежде, «маскировочные» приемы (проблема поиска слов), потирание руками и книжные парафазии.

Ключевой особенностью клинической картины БА является строгий временной характер прогрессирования когнитивных нарушений. Так, в результате повреждения нейронов гиппокампа и конвекситальных отделов височной коры одними из первых манифестируют снижение памяти и изменение речи по типу акустико-мнестической афазии (неспособность назвать предмет), соответственно, за которыми следуют зрительно-пространственные расстройства, ассоциированные с атрофией гиппокампа и теменной коры, и апраксия (агнозия, акалькулия) на фоне относительной сохранности поведенческих стереотипов и двигательных функций; дисбазия и паркинсонизм развиваются на поздних стадиях БА.

На первой стадии болезни (19-24 балла по шкале MMSE) больные способны обслуживать себя, но нуждаются в помощи при решении финансовых и бытовых вопросов; на второй стадии заболевания (10-18 баллов по шкале MMSE) пациенты утрачивают способность к полноценной реализации базовых моторных навыков, например, не могут самостоятельно одеться или принять ванну; на третьей стадии (0-9 баллов по шкале MMSE) больные полностью теряют способность к самостоятельному выполнению повседневных действий, в том числе принятие пищи. Помимо этого, течение БА различается у больных с ранним (≤65 лет) и поздним (≥65 лет) дебютом заболевания. Для ранней БА (средний возраст дебюта – 61 год) характерна более высокая скорость прогрессирования с фокальным вовлечением задних отделов теменной коры, раннее развитие афазии и других корковых дисфункций, относительно гомогенная клиническая картина на развернутом этапе деменции (афато-апракто-агностический синдром), длительная сохранность реакции на болезнь и личностных особенностей, более выраженная атрофия структур мозга на КТ/МРТ по сравнению с возрастной нормой и чаще отрицательный семейный анамнез, в то время как при поздней форме (средний возраст дебюта – 72 года) наблюдается полиморфная клиническая картина: первостепенно отмечается атрофия гиппокампа и, как следствие, преобладание нарушений памяти и зрительно-пространственных функций на ранней стадии и прогрессирование афазии, апраксии, нарушений внимания и мышления, а также выраженные изменения личности и утрата критики на более позднем этапе заболевания; среди структурных особенностей на КТ/МРТ отмечается наличие лейкоареоза и сосудистых очагов на КТ/МРТ.

Важной отличительной особенностью фокальных форм БА является прогрессирование задней корковой атрофии – ассиметричной атрофии затылочных и теменных долей с расширением задних рогов боковых желудочков, которая приводит к нарушению зрительно-пространственных функций – развитию синдрома Балинга и Герстмана, алексии, апраксии и зрительной агнозии, нарушению моторного воспроизведения и оценки расстояния до объектов, а также искажению цветовосприятия и ощущению движения статичных объектов. При повреждении лобных или височных отделов развиваются амнестические и неамнестические формы БА.

Согласно положениям МКБ11, нозологические формы деменции – БА, дисциркуляторная энцефалопатия, болезнь Паркинсона и болезнь диффузных телец Леви – сосредоточены в классе нервных болезней (G), в то время как деменция на фоне БА и болезни Паркинсона, а также сосудистая деменция и деменция с тельцами Леви относятся к классу психических заболеваний (F).

Главными целями базисной терапии БА, помимо снижения скорости прогрессирования когнитивных нарушений, являются поддержание бытовой независимости, снижение нагрузки по уходу за больным для родственников и социальных служб, а также скорости развития поздних поведенческих нарушений и риска госпитализации в психиатрические учреждения. Согласно положениям клиническим рекомендаций Европейской федерации неврологических сообществ (European Federation of Neurologic Societies, EFNS) 2010 года, доказанной эффективностью обладают ингибиторы холинэстеразы (ИХЭ), антиглутаматергические средства и препараты моноклональных антител (адуканумаб и зумаб), которые позволяют выводить агрегаты бета-амилоида из ткани мозга, тем самым стабилизируя когнитивные функции пациентам. Клиническая эффективность препаратов других классов – нейротрофических, антиамилоидных (иммунотерапия и ингибиторы секретаз), противовоспалительных и ноотропных препаратов (напр., пирацетам и нисерголин), митохондриотропных средств и антиоксидантов, статинов, селегилина, пентоксифиллина – на сегодняшний день остается недоказанной. Данные об эффективности Ginkgo biloba (EGb) и церебролизина противоречивы, что дает основание применять эти средства при невозможности прохождения базисного лечения. При БА легкой и умеренной степени тяжести могут быть использованы методы когнитивной стимуляции и реабилитации.

Выбор ИХЭ в качестве средств базисной терапии БА обусловлен снижением уровня ацетилхолина в результате прогрессирующей дисфункции холинергической системы передних отделов лобных долей мозга, которая проявляется нарушениями внимания, памяти и идентификации, психотическими расстройствами, агрессией, спутанностью сознания, апатией, депрессивными эпизодами или агрессией, галлюцинозом и нарушениями сна. Вопрос о назначении ИХЭ следует рассматривать сразу после установления диагноза, учитывая возможный терапевтический эффект и риск нежелательных реакций (брадикардия, снижение проходимости дыхательных путей, повышение моторики желудочно-кишечного тракта, тошнота, рвота). Дополнительно с пациентом и ухаживающими лицами следует обсудить возможные побочные эффекты терапии, а для оценки эффективности лечения и динамики течения заболевания рекомендуется прохождение регулярных нейропсихологических обследований.

Наиболее распространенными представителями ИХЭ на сегодняшний день являются галантамин, донепезил и ривастигмин, которые предотвращают распад ацетилхолина в синапсах, тем самым усиливая его действие на рецепторы. Донепезил действует непосредственно на ацетилхолинэстеразу и способствует улучшению, стабилизации или замедлению прогрессирования когнитивных нарушений; ривастигмин обладает двойным эффектом, действуя на ацетилхолинэстеразу и бутирилхолинэстеразу (холинэстераза сыворотки); галантамин ингибирует ацетилхолинэстеразу и модулирует действие ацетилхолина на никотиновые ацетилхолиновые рецепторы, усиливая высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель. Отличительной особенностью донепезила (Алзепил) является избирательное влияние препарата на когнитивный дефицит, связанный с лобной дисфункцией. По данным клинических исследований, у 2/3 больных спустя 6 месяцев терапии наблюдается улучшение повседневной активности, снижение потребности в нейролептиках и других психотропных средствах, коррекция имеющихся и снижение риска появления новых поведенческих и психотических нарушений, а также замедление скорости утраты базисной и инструментальной повседневной активности, а спустя 3-5 лет – долгосрочная стабилизация на ранее достигнутом уровне и замедление прогрессирования когнитивного и функционального снижения. Таким образом, повышение качества жизни пациентов и снижение потребности в уходе на фоне терапии ИХЭ достигаются за счет улучшения когнитивных функций и снижения проявлений аффективных и психотических нарушений. Дополнительным преимуществом ИХЭ является нейропротективное действие препаратов данной группы.

Для снижения выраженности симптомов депрессии у пациентов с БА (дистрофии, утраты интересов, нерешительности, снижения концентрации внимания и соматических жалоб), выраженность которых коррелирует с тяжестью когнитивных нарушений и риском ранней госпитализации, рекомендуется назначение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина или ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина. При наличии частичного эффекта терапии спустя 4-6 недель рекомендуется продолжать лечение с увеличением дозы или добавлением анксиолитиков, антиконвульсантов, ИХЭ или мемантина или другого антидепрессанта при необходимости.