Клопидогрел является необратимым блокатором P2Y12-рецепторов тромбоцитов и остается самым назначаемым антиагрегантом для вторичной профилактики инфаркта миокарда, острого коронарного синдрома и ишемического инсульта. В гастроэнтерологии и кардиологии рутинной практикой является совместное назначение клопидогрела и ингибиторов протонной помпы (ИПП) для снижения риска эрозивно-язвенных поражений и кровотечений из верхних отделов ЖКТ. Однако их метаболическое пересечение на уровне печеночных ферментов создает скрытый конфликт эффективности.

Патофизиологический механизм и роль CYP2C19

Клопидогрел — это пролекарство: около 85% принятой дозы гидролизуется эстеразами до неактивных соединений, и лишь 15% проходит двухэтапный процесс окисления в печени с участием системы цитохрома P450 для превращения в активный метаболит. Ключевую роль в обоих этапах биоактивации играет изофермент CYP2C19.

Омепразол выступает одновременно как субстрат и как мощный необратимый ингибитор CYP2C19. Конкурентное связывание омепразола с этим ферментом резко тормозит образование активного метаболита клопидогрела. Совместный прием или даже разделенный во времени 12-часовой интервал между клопидогрелом и омепразолом в дозе 80 мг снижает экспозицию активного метаболита антиагреганта на 45% после нагрузочной дозы и на 40% во время поддерживающей терапии. Это приводит к падению уровня ингибирования агрегации тромбоцитов на 39% и 21% соответственно.

Ситуация осложняется генетическим полиморфизмом гена CYP2C19. Пациенты разделяются по фенотипу метаболизма на несколько групп в зависимости от комбинации аллелей: нормальные / быстрые метаболизаторы и промежуточные / медленные метаболизаторы. В европейской популяции до трети людей (29%) имеют промежуточный или медленный фенотип метаболизма. У таких пациентов базовая ферментативная активность CYP2C19 исходно снижена, а дополнительное фармакологическое подавление цитохрома омепразолом способно полностью заблокировать антиагрегационный эффект клопидогрела, приводя к высокой остаточной реактивности тромбоцитов и риску тромбоза стентов.

В то время как повышение реактивности тромбоцитов на фоне омепразола доказано в рандомизированных исследованиях, клинические исходы в масштабных наблюдениях демонстрируют противоречивые тренды: ряд данных указывает на связь сочетанного приема с повышением кардиоваскулярного риска, а другие данные делают вывод, что совместное использование маловероятно повышает кардиоваскулярные риски, при этом надежно защищает ЖКТ.

Практические рекомендации

Сопутствующее использование клопидогрела с омепразолом или эзомепразолом может увеличивать кардиоваскулярные риски. При необходимости назначения гастропротекции на фоне клопидогрела препаратами выбора являются пантопразол или лансопразол. Пантопразол обладает минимальным сродством к CYP2C19. При его дозе 80 мг экспозиция активного метаболита клопидогрела снижается всего на 14–20%, а угнетение агрегации тромбоцитов падает лишь на 11–15%.