Ген KRAS относится к группе генов, известных как протоонкогены. Он часто ассоциируется с развитием различных видов рака со следующей частотой мутаций:
- рак поджелудочной железы - 96%;
- аденокарцинома легкого - 39%;
- рак толстой кишки - 54%.
Мутации в гене KRAS встречаются в 17-25% случаев злокачественных новообразований других локализаций. Они могут приводить к неконтролируемой пролиферации и росту опухолевых клеток.
Создание лекарственных препаратов, нацеленных на KRAS – основное перспективное направление в разработке средств против рака. Однако в настоящее время известен способ воздействия только на одну из множества мутаций данного гена – G12C.
Перед исследователями поставлена задача изучить и другие мутации гена и методы влияния на них. Учёными из Центра целенаправленного расщепления белков Университета Данди и компании «Берингер Ингельхайм» найдена новая молекула, эффективно воздействующая на большинство известных мутаций KRAS. Данные исследования опубликованы в журнале Science.
Учёные разработали ACBI3 - комбинированную молекулу выборочного протеолиза белка, активный разрушитель структуры KRAS. По данным исследования, механизм действия ACBI3 заключается во взаимодействии с белком-онкосупрессором, расположенным на коротком плече 3-ей хромосомы. Он способен эффективно разрушать 13 из 17 наиболее распространенных онкогенных аллелей KRAS.
Для оценки клинической эффективности новой молекулы проводился эксперимент на мышах. Препарат вводился в суточной дозе 30 мг/кг. После введения отмечалась полная регрессия опухоли с ингибированием роста. Наибольшего эффекта удалось достичь у мышей с опухолями морфологической линии GP2d.
Таким образом, найдена новая потенциальная мишень для назначения таргетной терапии онкологических заболеваний с мутацией в гене KRAS.
Источник: Johannes Popow et al. Targeting cancer with small-molecule pan-KRAS degraders // Science, 2024
