Механизм устойчивости к гипоксии – «ахиллесова пята» раковых клеток

Нарушение механизма адаптации раковых клеток к закислению внутриклеточной среды на фоне гипоксии может стать новой терапевтической мишенью в лечении солидных опухолей.


Клетки солидных опухолей получают питательные вещества и кислород из кровотока, поэтому их прогрессирование во многом зависит от степени васкуляризации и ангиогенеза. В условиях недостаточного кровоснабжения в ткани опухоли развивается гипоксия, которая сопровождается снижением цитоплазматического рН.

Одним из механизмов адаптации раковых клеток к гипоксии и повышению кислотности внутриклеточной среды является протонирование межклеточного пространства и активация трансмембранного транспорта анионов. Протонирование межклеточного пространства обеспечивается рядом ферментов, в частности опухоль-специфической HIF-1α-зависимой карбоновой ангидразой IX (САIX), катализирующей образование протона при взаимодействии диоксида углерода с водой. Именно этот механизм оказался «ахиллесовой пятой» солидных опухолей.

С использованием метода CRISPR ученые из университета Британской Колумбии и Центра исследования рака Британской Колумбии показали, что подавление активности CAIX вызывает снижение внутриклеточного рН, способствуя образованию активных форм кислорода и повышению чувствительности клетки к изменениям гомеостаза железа. Кроме того, снижение образования или нарушение натрий-зависимого транспорта бикарбоната в ответ на инактивацию CAIX способствовало инактивации 5'АМФ-активируемой протеинкиназы – ключевого регулятора энергетического баланса клетки – и повышению уровня ацетил-КоА карбоксилазы 1, участвующей в реакции синтеза жирных кислот из глюкозы.

В ответ на ингибирование CAIX наблюдалось снижение активности фермента NFS1, содержащего железосерные кластеры и являющегося важнейшим элементом в контроле окислительно-восстановительного потенциала клетки, а также активности цистин/глутаматного антипортера xCT и уровня доступного цистеина. Все это способствовало усилению ферроптоза – гибели клеток в результате накопления продуктов железо-зависимого перекисного окисления фосфолипидов – и подавлению прогрессирования опухоли.

Таким образом, поддержание рН внутриклеточной среды играет ключевую роль в регуляции ферроптотической гибели раковых клеток. Описанные механизмы устойчивости опухолевых клеток к гипоксии и их прогрессирования в кислой среде могут стать основой для разработки терапевтических стратегий лечения солидных опухолей.

В своих предыдущих работах ученым удалось выделить ингибитор CAIX SLC-0111, эффективность которого в настоящее время изучается в клиническом исследовании I фазы.

Источник: Chafe Sh. C. et al. Genome-wide synthetic lethal screen unveils novel CAIX-NFS1/xCT axis as a targetable vulnerability in hypoxic solid tumors // Science Advances, 2021; DOI:10.1126/sciadv.abj0364


Еженедельный дайджест "Лечащего врача": главные новости медицины в одной рассылке

Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий


поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
Нажимая на кнопку Подписаться, вы даете согласие на обработку персональных данных





Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт