Роль тандемных повторов ДНК в регуляции процессов клеточного старения и онкогенеза

Особая группа тандемных повторов – интронных локусов с варьирующим числом тандемных повторов VNTR2-1 – оказалась центральным элементом в регуляции активности гена теломеразы – фермента, участвующего в поддержании длины теломерных районов в процессе клеточного деления.


Ученым из Университета штата Вашингтон удалось пролить свет на молекулярные механизмы клеточного старения. Центральным звеном в нем снова оказались теломеры – концевые участки хромосом, состоящие из коротких тандемных повторов.

Тандемные повторы – расположенные друг за другом последовательности повторяющихся фрагментов ДНК – представлены сателлитными (от 2 до 100 п.н.), минисателлитными (от 10 до 60 п.н.) и микросателлитными мотивами (до 10 п.н.), на долю которых приходится до 50% генома человека. Ранее тандемные повторы относили к так называемой «мусорной ДНК», однако сейчас известно, что эти мотивы играют важную роль в регуляции процессов старения, онкогенеза и предрасположенности к заболеваниям. Тандемными повторами богаты центромерные и теломерные районы хромосом эукариот, где они участвуют в контроле активности ферментов и поддержании структуры хроматина.

Исследователи определили нуклеотидные последовательности и функциональную роль особой группы минисателлитных и микросателлитных мотивов – интронных локусов с варьирующим числом тандемных повторов VNTR2-1 (variable number of tandem repeat locus), содержащих от 53 до 160 копий 42-нуклеотидных повторов. VNTR2-1 являются частью гена обратной транскриптазы теломеразы человека (hTERT) – РНК-зависимой полимеразы, которая катализирует обратный синтез ДНК на основе матрицы РНК. Активность этого фермента обеспечивает поддержание длины теломерных районов в процессе клеточного деления, предотвращая укорочение теломер и старение клетки. Наиболее высокий уровень активности теломеразы обнаружен в половых, стволовых и раковых клетках.

Для определения нуклеотидной последовательности VNTR2-1 мотивов ученые проанализировали данные долгожителей (старше 100 лет) Европы и Америки, собранные в рамках исследования Georgia Centenarian Study в период с 1988 по 2008 год. Функциональную роль VNTR2-1 последовательностей в механизмах клеточного старения и онкогенеза изучали с использованием препаратов раковых клеток мышей и человека.

Результаты показали, что мотивы VNTR2-1 являются центральным элементом в процессе активации транскрипции гена hTERT в стволовых клетках эмбриона, а делеция этих участков в клетках меланомы кожи MelJuSo приводит к снижению транскрипции hTERT, укорочению теломер, клеточному старению и прекращению роста опухоли. Кроме того, аллели hTERT, содержащие короткие VNTR2-1 повторы, редко встречались среди долгожителей, что подтверждает участие этих мотивов в процессах старения.  

Определение стуктуры и функциональной роли VNTR2-1 мотивов еще раз иллюстрирует важность теломеразного комплекса в механизмах клеточного старения и онкогенеза.

 

Источник: Tao X. et al. Polymorphic tandem DNA repeats activate the human telomerase reverse transcriptase gene // Proceedings of the National Academy of Sciences, 2021; DOI: 10.1073/pnas.2019043118


 


Еженедельный дайджест "Лечащего врача": главные новости медицины в одной рассылке

Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий


поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
Нажимая на кнопку Подписаться, вы даете согласие на обработку персональных данных





Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт