Ученым из Университета штата Вашингтон удалось пролить свет на молекулярные механизмы клеточного старения. Центральным звеном в нем снова оказались теломеры – концевые участки хромосом, состоящие из коротких тандемных повторов.
Тандемные повторы – расположенные друг за другом последовательности повторяющихся фрагментов ДНК – представлены сателлитными (от 2 до 100 п.н.), минисателлитными (от 10 до 60 п.н.) и микросателлитными мотивами (до 10 п.н.), на долю которых приходится до 50% генома человека. Ранее тандемные повторы относили к так называемой «мусорной ДНК», однако сейчас известно, что эти мотивы играют важную роль в регуляции процессов старения, онкогенеза и предрасположенности к заболеваниям. Тандемными повторами богаты центромерные и теломерные районы хромосом эукариот, где они участвуют в контроле активности ферментов и поддержании структуры хроматина.
Исследователи определили нуклеотидные последовательности и функциональную роль особой группы минисателлитных и микросателлитных мотивов – интронных локусов с варьирующим числом тандемных повторов VNTR2-1 (variable number of tandem repeat locus), содержащих от 53 до 160 копий 42-нуклеотидных повторов. VNTR2-1 являются частью гена обратной транскриптазы теломеразы человека (hTERT) – РНК-зависимой полимеразы, которая катализирует обратный синтез ДНК на основе матрицы РНК. Активность этого фермента обеспечивает поддержание длины теломерных районов в процессе клеточного деления, предотвращая укорочение теломер и старение клетки. Наиболее высокий уровень активности теломеразы обнаружен в половых, стволовых и раковых клетках.
Для определения нуклеотидной последовательности VNTR2-1 мотивов ученые проанализировали данные долгожителей (старше 100 лет) Европы и Америки, собранные в рамках исследования Georgia Centenarian Study в период с 1988 по 2008 год. Функциональную роль VNTR2-1 последовательностей в механизмах клеточного старения и онкогенеза изучали с использованием препаратов раковых клеток мышей и человека.
Результаты показали, что мотивы VNTR2-1 являются центральным элементом в процессе активации транскрипции гена hTERT в стволовых клетках эмбриона, а делеция этих участков в клетках меланомы кожи MelJuSo приводит к снижению транскрипции hTERT, укорочению теломер, клеточному старению и прекращению роста опухоли. Кроме того, аллели hTERT, содержащие короткие VNTR2-1 повторы, редко встречались среди долгожителей, что подтверждает участие этих мотивов в процессах старения.
Определение стуктуры и функциональной роли VNTR2-1 мотивов еще раз иллюстрирует важность теломеразного комплекса в механизмах клеточного старения и онкогенеза.
