Новый взгляд на патогенез психозов: роль глиальных клеток и факторов воспаления

Изменение активности глиальных клеток мозга лежит в основе патогенеза психотических симптомов у пациентов с биполярным расстройством


Около 2% населения планеты страдает психотическими расстройствами (психозами). Психозы сопровождаются нарушением восприятия окружающего мира, навязчивыми идеями и галлюцинациями и часто сочетаются с тяжелыми психическими заболеваниями. Психотические симптомы чаще всего наблюдаются у пациентов с шизофренией, но могут также сопровождать биполярное расстройство, депрессию и другие расстройства психики. В терапии психотических расстройств до сих пор широко применяются препараты, созданные еще в 1960х годах, которые не позволяют добиться полного купирования симптомов, что делает актуальным поиск новых методов лечения психотических расстройств.

Хотя биологические механизмы возникновения психозов до сих пор неизвестны, результаты исследования, опубликованного в Molecular Psychiatry, свидетельствуют об участии глиальных клеток мозга в патогенезе психотических расстройств.

В тканях мозга пациентов с шизофренией наблюдается снижение экспрессии белка GRK3, представителя семейства рецепторных киназ, сопряженных с G белком (GRK), в префронтальных областях коры. GRK3 способен повышать чувствительность глиальных клеток и активировать воспалительную реакцию, высвобождение цитокинов и кинуреновой кислоты – продукта метаболизма L-триптофана. Кинуреновая кислота обуславливает передачу сигналов от иммунных клеток мозга – клеток микроглии – к нейронам, а также выступает в роли эндогенного антагониста NMDA рецепторов. Уровень этого соединения повышается у пациентов с психотическими симптомами.

Для изучения нейро-иммунных механизмов психотических расстройств, ученые из Каролинского института в Швеции проанализировали изменения нейромедиаторной передачи при активации глиальных клеток в мозге мышей, нокаутных по гену Grk3 (Grk3−/−). Дополнительно исследователи провели анализ геномных данных здоровых участников (n=48) и пациентов с биполярным расстройством (n=70).

По сравнению с особями дикого типа в клетках гиппокампа мышей линии Grk3−/− наблюдалось повышение уровня IL-1β и увеличение активации астроцитов, продуцирующих кинуреновую кислоту. Вместе с этим уровень кинуреновой кислоты и ферментов, участвующих в ее метаболизме, а также содержание триптофана в сыворотке крови мышей линии Grk3−/− не изменялись.

Кроме того, инактивация GRK3 приводила к снижению уровня пуринергических P2X7R рецепторов на мембранах внутриклеточных структур глиальных клеток, но не на плазматической мембране нейронов, что свидетельствует о снижении интернализации и P2X7R – ключевого механизма контроля рецепторной активности.

Пуринергические рецепторы P2X7R играют важную роль в регуляции иммунного ответа в нервной системе. Фосфорилирование P2X7R киназой GRK3 приводит к активации каспазы-1 и высвобождению IL-1β в клетках гиппокампа. Это, в свою очередь, стимулирует активацию кинуренового пути в астроцитах и высвобождение дофамина, что объясняет повышение гиперчувствительности к D-амфетамину, увеличение спонтанной спайковой активности дофаминовых нейронов вентральной тегментальной области среднего мозга и нарушение преимпульсного ингибирования, которые были выявлены у мышей линии Grk3−/−.

Согласно результатам геномного анализа, снижение экспрессии GRK3 коррелировало с увеличением концентрации кинуреновой кислоты в цереброспинальной жидкости и наличием психотических симптомов у пациентов с биполярным расстройством.

Таким образом, исследователям удалось продемонстрировать ключевую роль GRK3 в регуляции нервно-иммунных взаимодействий клеток мозга и модуляции нейрональной активности, опосредованной действием кинуреновой кислоты.
Описанные механизмы являются потенциальной терапевтической мишенью при создании новых антипсихотических препаратов.

 

Источник: Sellgren C.V. et al. GRK3 deficiency elicits brain immune activation and psychosis. Molecular Psychiatry, 2021.





Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт