Новый взгляд на патогенез психозов: роль глиальных клеток и факторов воспаления

Изменение активности глиальных клеток мозга лежит в основе патогенеза психотических симптомов у пациентов с биполярным расстройством


Около 2% населения планеты страдает психотическими расстройствами (психозами). Психозы сопровождаются нарушением восприятия окружающего мира, навязчивыми идеями и галлюцинациями и часто сочетаются с тяжелыми психическими заболеваниями. Психотические симптомы чаще всего наблюдаются у пациентов с шизофренией, но могут также сопровождать биполярное расстройство, депрессию и другие расстройства психики. В терапии психотических расстройств до сих пор широко применяются препараты, созданные еще в 1960х годах, которые не позволяют добиться полного купирования симптомов, что делает актуальным поиск новых методов лечения психотических расстройств.

Хотя биологические механизмы возникновения психозов до сих пор неизвестны, результаты исследования, опубликованного в Molecular Psychiatry, свидетельствуют об участии глиальных клеток мозга в патогенезе психотических расстройств.

В тканях мозга пациентов с шизофренией наблюдается снижение экспрессии белка GRK3, представителя семейства рецепторных киназ, сопряженных с G белком (GRK), в префронтальных областях коры. GRK3 способен повышать чувствительность глиальных клеток и активировать воспалительную реакцию, высвобождение цитокинов и кинуреновой кислоты – продукта метаболизма L-триптофана. Кинуреновая кислота обуславливает передачу сигналов от иммунных клеток мозга – клеток микроглии – к нейронам, а также выступает в роли эндогенного антагониста NMDA рецепторов. Уровень этого соединения повышается у пациентов с психотическими симптомами.

Для изучения нейро-иммунных механизмов психотических расстройств, ученые из Каролинского института в Швеции проанализировали изменения нейромедиаторной передачи при активации глиальных клеток в мозге мышей, нокаутных по гену Grk3 (Grk3−/−). Дополнительно исследователи провели анализ геномных данных здоровых участников (n=48) и пациентов с биполярным расстройством (n=70).

По сравнению с особями дикого типа в клетках гиппокампа мышей линии Grk3−/− наблюдалось повышение уровня IL-1β и увеличение активации астроцитов, продуцирующих кинуреновую кислоту. Вместе с этим уровень кинуреновой кислоты и ферментов, участвующих в ее метаболизме, а также содержание триптофана в сыворотке крови мышей линии Grk3−/− не изменялись.

Кроме того, инактивация GRK3 приводила к снижению уровня пуринергических P2X7R рецепторов на мембранах внутриклеточных структур глиальных клеток, но не на плазматической мембране нейронов, что свидетельствует о снижении интернализации и P2X7R – ключевого механизма контроля рецепторной активности.

Пуринергические рецепторы P2X7R играют важную роль в регуляции иммунного ответа в нервной системе. Фосфорилирование P2X7R киназой GRK3 приводит к активации каспазы-1 и высвобождению IL-1β в клетках гиппокампа. Это, в свою очередь, стимулирует активацию кинуренового пути в астроцитах и высвобождение дофамина, что объясняет повышение гиперчувствительности к D-амфетамину, увеличение спонтанной спайковой активности дофаминовых нейронов вентральной тегментальной области среднего мозга и нарушение преимпульсного ингибирования, которые были выявлены у мышей линии Grk3−/−.

Согласно результатам геномного анализа, снижение экспрессии GRK3 коррелировало с увеличением концентрации кинуреновой кислоты в цереброспинальной жидкости и наличием психотических симптомов у пациентов с биполярным расстройством.

Таким образом, исследователям удалось продемонстрировать ключевую роль GRK3 в регуляции нервно-иммунных взаимодействий клеток мозга и модуляции нейрональной активности, опосредованной действием кинуреновой кислоты.
Описанные механизмы являются потенциальной терапевтической мишенью при создании новых антипсихотических препаратов.

 

Источник: Sellgren C.V. et al. GRK3 deficiency elicits brain immune activation and psychosis. Molecular Psychiatry, 2021.


Еженедельный дайджест "Лечащего врача": главные новости медицины в одной рассылке

Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий


поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
Нажимая на кнопку Подписаться, вы даете согласие на обработку персональных данных





Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт