Еще во времена средневековой Европы Козлятник лекарственный (Galega officinalis) широко применялся для лечения полиурии – одного из основных симптомов сахарного диабета 2 типа. В XX веке ученым удалось выделить из растения активные компоненты – вещества класса бигуанидов, на основе которых впоследствии начали создавать препараты для снижения уровня глюкозы в крови.
Один из представителей группы бигуанидов, фенформин, был впервые применен в клинической практике в 1950 году, а уже в 1970 году был отозван с фармакологического рынка из-за риска развития лактоацидоза. В 1995 году FDA одобрило применение более безопасного представителя класса бигуанидов метформина, который до сих пор является самым назначаемым гипогликемическим средством в США. Спустя еще 10 лет лабораторные исследования продемонстрировали выраженную противоопухолевую активность метформина и фенформина в комплексном лечении меланомы.
Более 50% случаев меланомы кожи связаны с мутацией гена серин/треониновой протеинкиназы семейства RAF (BRAF), участвующей в передаче пролиферативного сигнала с мембранных тирозинкиназных рецепторов к ядру. Автономная активация BRAF приводит к запуску киназ MEK и MAPK, регулирующих пролиферативную активность, поэтому одним из наиболее распространенных методов лечения метастатической BRAF-позитивной меланомы являются ингибиторы BRAF.
Альтернативой BRAF-таргетной терапии служит использование ингибиторов контрольных иммунных точек, блокирующих сигнальные пути CTLA-4 (цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного протеина 4) и PD-1/PD-L1 (белка запрограммированной клеточной гибели-1, PD-1, и лиганда рецептора запрограммированной клеточной гибели, PD-L1) и усиливающих противоопухолевую активность лимфоцитов.
Согласно результатам последних исследований, фенформин, по сравнению с метформином, обладает большим метаболическим и фармакологическим потенциалом как при BRAF-таргетной терапии, так и при иммунотерапии. Помимо противоопухолевой активности фенформин также оказывает положительное влияние на микрофлору кишечника, что, вероятно, может способствовать снижению уровня глюкозы в крови при терапии сахарного диабета 2 типа.
