A. Rasing et al. Young stroke: An update on epidemiology, emerging risk factors, and future research directions  // International Journal of Stroke, 2026. DOI: 10.1177/17474930251400524

Авторы статьи: A. Rasing, N.A. Hilkens, and F.-E. de Leeuw

Оригинал статьи распространяется по лицензии CC BY 4.0

Перевод статьи: ©2026 ООО «Издательство «Открытые системы», распространяется по лицензии CC BY-NC-ND 4.0

Аннотация

За последние десятилетия заболеваемость ишемическим инсультом среди лиц молодого возраста (18–49 лет) продемонстрировала неуклонный рост, особенно в странах с высоким уровнем дохода, что контрастирует со снижением аналогичных показателей в старшей возрастной группе. Данная тенденция представляет собой серьезную проблему для системы здравоохранения, поскольку ишемический инсульт в молодом возрасте ассоциирован с долгосрочными психосоциальными последствиями и утратой лет продуктивной жизни. Рост заболеваемости отчасти обусловлен увеличением распространенности традиционных васкулярных факторов риска, а также верификацией нетрадиционных факторов риска и триггеров, таких как загрязнение атмосферного воздуха, синдром апноэ во сне, длительный рабочий день, интенсивные физические нагрузки и употребление психоактивных веществ (ПАВ).

Диагностический поиск у молодых пациентов традиционно отличается широким спектром потенциальных этиологических причин. Для точной классификации гетерогенных причин инсульта необходим структурированный мультидисциплинарный подход, объединяющий ангиологическую, гематологическую и кардиологическую оценку. Несмотря на то что функциональный исход у молодых пациентов в целом благоприятный, у большинства выживших сохраняются стойкие психосоциальные последствия — когнитивные нарушения, депрессия, тревожные расстройства и астенический синдром (синдром патологической утомляемости), существенно снижающие качество жизни. Риск рецидива варьирует в зависимости от этиологии ишемического инсульта: наименьшие показатели наблюдаются при криптогенном инсульте. Полученные данные подчёркивают необходимость разработки более персонализированных стратегий вторичной профилактики, поскольку антиагрегантная терапия сопряжена со специфическими рисками. Требуются дальнейшие исследования для поиска новых факторов риска и триггеров, уточнения прогностических моделей, оптимизации вторичной профилактики и создания программ психосоциальной реабилитации молодых пациентов.

Введение

На фоне снижения заболеваемости ишемическим инсультом среди лиц пожилого и старческого возраста за последние десятилетия, в молодой популяции наблюдается противоположная динамика. Ишемический инсульт все чаще поражает лиц в возрасте от 18 до 49 лет; современные эпидемиологические данные подтверждают устойчивый рост заболеваемости как в странах с высоким, так и с низким и средним уровнем дохода [1–3]. Смещение заболеваемости в сторону молодых когорт формирует бремя для системы здравоохранения, поскольку последствия инсульта в молодом возрасте экстраполируются на десятилетия вперед. Влияние катастрофы не ограничивается индивидуальным уровнем, дестабилизируя семейные отношения, социальные связи и профессиональную траекторию. Кроме того, возрастает экономический ущерб вследствие утраты трудоспособности в период наибольшей социальной и производственной активности.

Инсульт у молодых требует расширенного алгоритма диагностического поиска в силу высокой этиологической гетерогенности. После верификации ведущего патогенетического механизма ключевое значение приобретают персонализированная вторичная профилактика и динамическое наблюдение. Хотя по шкале Рэнкина функциональный исход часто оценивается как благоприятный, значительная часть пациентов страдает от невидимого симптомокомплекса: выраженной астении, когнитивного дефицита и психоэмоциональных расстройств, препятствующих социальной интеграции и возвращению к трудовой деятельности [4–8]. Наличие этого «скрытого дефицита» диктует необходимость внедрения мультидисциплинарных программ реабилитации, направленных как на соматическое, так и на психосоциальное восстановление.

В текущем выпуске International Journal of Stroke (IJS) фокус внимания сосредоточен на проблеме ишемического инсульта в молодом возрасте. Представлены современные достижения в этой области и результаты оригинальных исследований, расширяющих представление об этиологической структуре и исходах заболевания. Отдельно рассмотрены нерешенные клинические задачи и приоритетные направления будущих исследований.

Эпидемиология: рост заболеваемости инсультом среди лиц молодого возраста

За последние 20 лет оптимизация стратегий первичной и вторичной профилактики, преимущественно в странах с высоким уровнем дохода, привела к снижению заболеваемости ишемическим инсультом у пациентов старше 55 лет [1, 9, 10]. Однако эта позитивная тенденция не затрагивает когорту молодых пациентов. Как отмечено в обзорной работе Nehme и Li [11], опубликованной в данном выпуске IJS, в странах с высоким уровнем дохода наблюдается отчетливый прирост первичной заболеваемости ишемического инсульта среди лиц моложе 50 лет. Несмотря на вариабельность абсолютных показателей заболеваемости в различных исследованиях (что обусловлено гетерогенностью методологии, диагностических критериев и характеристик популяций), практически все авторы регистрируют рост заболеваемости у молодых на фоне её снижения у лиц старших возрастных групп. По данным ряда современных популяционных исследований, после 2010 года в некоторых регионах наметилась плато-фаза данной тенденции.

Крупномасштабные исследования из Бразилии и Китая продемонстрировали рост заболеваемости инсультом среди лиц молодого возраста в странах с низким и средним уровнем дохода вплоть до 2015 года. Впрочем, данные других популяционных работ из стран с низким и средним уровнем дохода противоречивы, а отдельные авторы указывают даже на возможное снижение показателей за последние годы [2, 3, 12, 13].

Причины восходящего тренда

Рост заболеваемости диктует необходимость детального анализа ключевых триггеров и патогенетических детерминант. Верификация этих факторов критически важна для разработки таргетных и эффективных профилактических программ, способных переломить сложившийся тренд. В странах с высоким уровнем дохода часть зарегистрированного прироста может быть обусловлена совершенствованием кодирования по МКБ и повышением качества ведения госпитальных регистров инсульта [14].

Существенный вклад внес прогресс в визуализации ЦНС, в частности широкое внедрение магнитно-резонансной томографии (МРТ) в режиме диффузионно-взвешенного изображения. Такая МРТ обладает значительно более высокой чувствительностью в детекции ишемии по сравнению с компьютерной томографией (КТ), что повышает выявляемость малых инфарктов мозга и облегчает дифференциальную диагностику с синдромами, имитирующими инсульт [15, 16]. Это может частично объяснять зарегистрированное увеличение частоты ишемического инсульта у молодых.

Как сообщают Nehme и Li [11], а также авторы исследования JACARANDA (Gonzalez et al.) [17], у молодых пациентов с ишемическим инсультом чрезвычайно высока распространенность традиционных васкулярных факторов риска. Артериальная гипертензия, курение, ожирение и гиперлипидемия выявляются примерно у 20–47% пациентов этой возрастной категории [18, 19]. Особо выраженный прирост демонстрируют сахарный диабет и ожирение. Тем не менее, превентивные возможности остаются ограниченными: существующие шкалы стратификации сердечно-сосудистого риска (например, SCORE2) валидированы с высокой зависимостью от возраста, из-за чего молодые пациенты нередко не получают своевременной медикаментозной коррекции. С другой стороны, рост заболеваемости ишемического инсульта наблюдается и у лиц без классических факторов риска, что указывает на невозможность объяснить этот процесс исключительно атеросклеротическим поражением и предполагает наличие альтернативных, пока не до конца изученных патогенетических механизмов.

Верификация новых факторов риска

Помимо традиционной васкулярной патологии, с ростом частоты ишемического инсульта у молодых ассоциирован ряд нетрадиционных факторов. Неблагоприятные экологические и экологично-поведенческие воздействия, включая загрязнение атмосферного воздуха, повышают кардиоваскулярный риск, что особенно выражено у лиц моложе 55 лет [20–22]. Дополнительными независимыми детерминантами риска выступают длительный рабочий день (более 40 часов в неделю), гиподинамия, а также острый и хронический психосоциальный стресс (подробно разобранные в обзоре Nehme и Li [11]).

Интересно, что индуктором ишемического события может выступать не только гиподинамия, но и, напротив, чрезмерная (пиковая) физическая нагрузка. К аналогичным кратковременным триггерам ишемического инсульта в молодом возрасте относят сексуальную активность и перенесенные гриппоподобные заболевания [23].

Серьезной мировой проблемой остается растущая распространенность употребления ПАВ среди молодежи. Влечение к кокаину и амфетаминам существенно повышает риск развития инсульта посредством таких механизмов, как острая артериальная гипертензия, ангиоспазм, эндотелиальная дисфункция, токсическая кардиомиопатия и, реже, церебральный васкулит [24, 25].

В исследовании Deb et al. [26], опубликованном в этом выпуске, выделены дополнительные факторы риска раннего ишемического инсульта: хроническая болезнь почек (ХБП), злокачественные новообразования, синдром обструктивного апноэ во сне (СОАС) и биполярное аффективное расстройство (БАР). Авторы также отметили связь с принадлежностью к неевропеоидной расе и латиноамериканской этнической группе (что может отражать повышенное бремя традиционных факторов риска) и отсутствием постоянного партнера, что еще раз подчеркивает многофакторный характер заболевания.

При онкопатологии пациенты с активным опухолевым процессом находятся в группе высокого риска развития ишемического инсульта вследствие прямого воздействия опухоли, рак-ассоциированной гиперкоагуляции и осложнений противоопухолевой терапии. Согласно недавним данным, у лиц в возрасте 15–49 лет риск первичной диагностики злокачественного новообразования в течение первого года после перенесенного ишемического инсульта повышается в 3–5 раз по сравнению с сопоставимой по возрасту контрольной группой [27].

Кроме того, результаты последних исследований демонстрируют, что осложнения беременности (включая гестозы и преэклампсию) ассоциированы с повышенным риском развития ишемического инсульта у женщин молодого возраста, в первую очередь атеросклеротического генеза. Это подчёркивает длительно сохраняющийся кардиоваскулярный риск у женщин с отягощенным акушерским анамнезом даже на ранних этапах жизни [28].

Несмотря на идентификацию целого спектра новых факторов риска ишемического инсульта в молодой популяции за последнее десятилетие, необходимы дальнейшие валидационные исследования для уточнения их патогенетической значимости и поиска нераскрытых триггеров, что позволит сформировать эффективные алгоритмы первичной профилактики и раннего вмешательства.

Этиологическая квалификация инсульта: диагностический подход

Объем диагностического обследования у молодых пациентов с ишемическим инсультом традиционно превышает стандартный протокол, применяемый у лиц старше 50 лет, что обусловлено чрезвычайным этиологическим разнообразием. Однако, как наглядно показало исследование JACARANDA, унифицированные и исчерпывающие диагностические протоколы до сих пор не внедрены в глобальном масштабе. Это приводит к существенной разнородности формируемых этиологических подгрупп и затрудняет межпопуляционный анализ данных [17].

Диагностический алгоритм целесообразно систематизировать с помощью концепции «ABC», ориентированной на три основных звена:

• Arteries — состояние артериального русла (цереброваскулярная система);
• Blood — система гемостаза и гематологические факторы;
• Cardiac function — кардиальная патология и структурно-функциональные изменения сердца.

Прилагаемая блок-схема (Рисунок 1) содержит практические рекомендации для структурирования диагностического поиска в реальной клинической практике.

Обследование начинается с нейровизуализации. Приоритетным методом является МРТ головного мозга ввиду ее более высокой чувствительности в выявления паттернов ишемии и точности в детекции сопутствующего сосудистого поражения вещество мозга по сравнению с КТ. Визуализация шейных (и интракраниальных) артерий критически важна для выявления атеросклероза, диссекции (расслоения) артерий или иных артериопатий, способных вызывать ишемический инсульт.

Стандартный лабораторный скрининг включает клинический анализ крови, маркеры воспаления (СРБ, СОЭ), а также липидный профиль, глюкозу натощак и уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) для детекции модифицируемых факторов риска. Обследование на антифосфолипидный синдром (АФС) рекомендовано строго селективным группам пациентов — в частности, с низким сердечно-сосудистым риском. Обновленные диагностические критерии Американской коллегии ревматологов (ACR) и Европейской альянса ревматологических ассоциаций (EULAR) подчеркивают необходимость интеграции клинических проявлений с лабораторными маркерами при верификации АФС [30]. Таким образом, тестирование на АФС следует проводить только у отдельных пациентов с низким васкулярным риском и при отсутствии иной верифицированной причины инсульта.

Кардиологическое обследование — ключевой элемент диагностического поиска. Оно включает ЭКГ и суточное мониторирование ритма для исключения нарушений ритма (в первую очередь фибрилляции предсердий), а также трансторакальную эхокардиографию (ТТ-ЭхоКГ) для поиска структурных аномалий, включая открытое овальное окно) и аневризму межпредсердной перегородки (АМПП). ТТ-ЭхоКГ с контрастированием (пузырьковой пробой) рекомендована во всех случаях, кроме тех, где этиология уже установлена на начальном этапе (например, при расслоении артерии). Открытое овальное окно может выступать причиной ишемического инсульта у части пациентов по механизму парадоксальной эмболии. Однако с учетом его высокой распространенности в общей популяции (около 25%) доказательство этиологической роли открытого овального окна представляет трудность. Как правило, эндоваскулярное окклюзирующее закрытие открытого овального окна следует рассматривать только при отсутствии иных причин инсульта. Решение должно приниматься мультидисциплинарной командой с использованием инструментарий стратификации риска, таких как шкала RoPE (Risk of Paradoxical Embolism) и классификация PASCAL (PFO-Associated Stroke Causal Likelihood), поскольку польза от вмешательства существенно разнится от пациента к пациенту [29].

Долгосрочный прогноз

Летальность

Показатели летальности среди пациентов молодого возраста (18–49 лет) с ишемическим инсультом в целом остаются низкими, особенно в сравнении с пожилыми когортами. Наиболее высокий риск летального исхода отмечается в течение первого года после перенесенного катастрофы (2,4%), тогда как 10-летняя летальность варьирует от 5,5% до 16%, причем около половины смертельных исходов обусловлено васкулярными причинами [31–33]. Хотя в ряде эпидемиологических работ отмечалось снижение показателей смертности с течением времени, другие авторы указывают на достижение плато [34–36]. В этом выпуске Wang et al. [37] приводят данные по летальности при педиатрическом и подростковом инсульте (включая ишемический и геморрагический инсульт) в Китае за период с 2005 по 2020 год, демонстрируя общее снижение показателей. Примечательно, что у лиц мужского пола 15-летняя летальность и показатель утерянных лет жизни были выше, чем у женщин, при этом в возрастной группе 15–19 лет зафиксирован прирост смертности от инсульта.

Общее снижение летальности при педиатрическом инсульте отражает углубление понимания патофизиологических механизмов и совершенствование системы оказания помощи в остром и отдаленном периодах. Гендерные различия в заболеваемости и летальности при детском инсульте с преобладанием среди лиц мужского пола побуждают к изучению ряда биологических и средовых факторов. Среди возможные причин рассматриваются повышенный уровень тестостерона, способный увеличивать риск ишемии, и более высокая частота травматизма с последующим риском диссекции артерий [38–41].

Риск рецидива

Риск повторного ишемического инсульта у молодых изучен в нескольких крупных когортных исследованиях [42–46]. В текущем выпуске IJS Kwok et al. [47] представляют систематический обзор и метаанализ, обобщающий мировые данные по долгосрочному риску рецидива. По их данным, кумулятивный риск повторного ишемического инсульта составляет 3–7% в течение первого года, 11–13% к 5-му году и 14–20% к 10-му году наблюдения. Несмотря на то что эти цифры ниже показателей в старших возрастных группах, они представляют собой существенное бремя болезни для молодых пациентов [48–50].

Риск рецидива варьирует в зависимости от этиологии: наивысшие показатели зафиксированы при атеросклерозе крупных артерий (атеротромботическом типе), а наименьшие — при иных уточненных этиологиях, включая диссекцию артерий, опухолевый тромбоз, АФС и болезнь Фабри. Объединение столь гетерогенных причин в одну категорию может вызывать ошибки при прогнозировании, так как исходы при них принципиально различаются [51, 52]. Для точной оценки прогноза при специфических этиологических вариантах требуется разработка более дифференцированных классификационных моделей.

Примечательно, что у пациентов с неуточненной этиологией (по классификации TOAST), включая группы с более чем 2 вероятными причинами или с отрицательным / неполным обследованием, 12-месячный риск рецидива в метаанализе Kwok et al. составил около 13%, что оказалось наименьшим показателем среди всех подтипов. Напротив, в хорошо охарактеризованных европейских когортах с 5-летним периодом наблюдения показатели рецидива были существенно ниже (6–9%), что, вероятнее всего, связано с более полным диагностическим поиском и строгой этиологической верификацией [42, 43].

Артериальная гипертензия, сахарный диабет и наличие в анамнезе ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА) зарекомендовали себя как независимые предикторы рецидива, что акцентирует важность ранней детекции и коррекции сосудистых факторов риска. Хотя коррекция факторов риска у молодых часто строится на рекомендациях, экстраполированных из исследований на более возрастной популяции, прямая переноситесь этих данных остается под вопросом. Это подчеркивает необходимость проведения исследований, сфокусированных именно на вторичной профилактике ишемического инсульта у молодых.

Функциональный исход

В целом функциональный исход у лиц молодого возраста после ишемического инсульта оценивается как благоприятный. У многих пациентов сохраняется лишь легкий неврологический дефицит по шкале NIHSS или минимальная инвалидизация по модифицированной шкале Рэнкина (mRS) [53]. В данном выпуске IJS Pinter et al. [54] сообщают, что почти 75% участников исследования сохраняли отличный функциональный статус (mRS 0–1, отсутствие значимого дефицита) при медиане наблюдения 10,4 года. Тем не менее, несмотря на хорошую динамику восстановления двигательных функций, долгосрочное бремя симптомов остается весьма высоким [46, 55].

Психосоциальные последствия

Помимо соматического и неврологического дефицита, у молодых пациентов после ишемического инсульта часто развиваются стойкие психосоциальные расстройства, существенно нарушающие повседневное функционирование и качество жизни. Примерно у половины молодых пациентов формируются когнитивные нарушения, причем в течение первого года динамика их регресса минимальна или отсутствует вовсе [4, 56].

Кроме того, среди выживших чрезвычайно распространены астенический синдром (постинсультная утомляемость), депрессия и тревожные расстройства [5, 6, 57, 58]. Pinter et al. [54] при медиане наблюдения 10,4 года установили, что когнитивный дефицит сохранялся у 27,2% пациентов, астения — у 27,6%, тревожные расстройства — у 38%, а депрессия — у 18,5% (причем последние три состояния достоверно чаще встречались у женщин). Примечательно, что эта симптоматика регистрировалась даже у пациентов с отличным функциональным восстановлением (mRS 0–1). Доля пациентов, успешно вернувшихся к профессиональной деятельности, составила 68%, что сопоставимо с ранее опубликованными данными [8]. Когнитивные нарушения, более выраженный неврологический дефицит, старший возраст и низкий уровень образования коррелировали со снижением вероятности возобновления работы.

Эти данные подчеркивают критическую необходимость своевременного выявления и коррекции психосоциальных последствий ишемического инсульта у молодых пациентов для оказания им адекватной поддержки и улучшения долгосрочных исходов.

Перспективы развития и текущие направления исследований

Дальнейшие исследования в области ишемического инсульта у лиц молодого возраста должны быть направлены на идентификацию дополнительных триггерных факторов, а также на разработку прогностических шкал для оценки индивидуального риска рецидива и оптимизации вторичной профилактики.

За последние годы достигнут существенный прогресс в понимании эпидемиологии и профиля факторов риска ишемического инсульта в молодой популяции, однако ряд принципиально важных вопросов требует дальнейшего изучения [23, 53, 59]. Поскольку прогнозируется дальнейший рост заболеваемости в этой когорте, необходимо повышение настороженности врачебного сообщества и внедрение продвинутых стратегий первичной профилактики, таргетированных на верифицированные факторы риска. Параллельно ключевой задачей остается поиск новых, потенциально модифицируемых факторов риска, которые участвуют в атеро- и тромбогенезе, но пока не получили широкого признания в клинической практике.

На решение этих задач направлено международное многоцентровое исследование SECRETO (ClinicalTrials.gov ID: NCT01934725), сфокусированное на пациентах с криптогенным ишемическим инсультом [60]. Комплексный анализ новых триггеров, факторов риска, генетического профиля и долгосрочного прогноза в рамках SECRETO призван существенно расширить представления об этиопатогенезе заболевания.

Не менее важным, но до сих пор недостаточно изученным вектором является терапия стойких психосоциальных расстройств. Разработка эффективных программ реабилитации и психофармакотерапии способна улучшить отдаленный прогноз и восстановить исходный уровень социального и профессионального функционирования пациентов.

Совершенствование прогностического инструментария и оптимизация долгосрочного ведения с учетом этиологического подтипа ишемического инсульта остаются приоритетными задачами, поскольку исходы существенно различаются в зависимости от патогенетического варианта. Особую клиническую проблему представляет вопрос об оптимальной продолжительности антиагрегантной терапии у молодых пациентов с криптогенным инсультом. Данные нидерландского когортного исследования свидетельствуют о том, что риск рецидива резко снижается через 2–5 лет после перенесенного катастрофы. Это ставит под сомнение целесообразность пожизненного приема антиагрегантов, особенно с учетом того, что у каждого пятого молодого пациента (20%) в течение 10 лет от начала антитромбоцитарной терапии развиваются геморрагические осложнения, требующие медицинской помощи [42, 61].

Для ответа на этот вопрос в Нидерландах инициировано многоцентровое рандомизированное клиническое исследование STOP (ISRCTN96178713). Цель исследования — проверить гипотезу о том, что отмена антиагрегантов через ⩾3 лет после криптогенного ишемического инсульта в молодом возрасте не уступает продолжению терапии в отношении профилактики повторных сосудистых событий. Окончание исследования запланировано на 2032 год.

Другой дискуссионный вопрос вторичной профилактики — оптимальная продолжительность антитромботической терапии после эндоваскулярного закрытия открытого овального окна при криптогенном инсульте. Действующие европейские клинические рекомендации предписывают назначение двойной антиагрегантной терапии (ДАТ) на срок от 1 до 6 месяцев после окклюзии открытого овального окна с последующим переходом на монотерапию антиагрегантом в течение как минимум 5 лет [62]. Однако достоверно известно, что абсолютная частота рецидива после закрытия открытого овального окна при криптогенном инсульте крайне мала. В недавнем австрийском когортном исследовании показатель рецидивирования составил всего 0,38 на 100 пациенто-лет при медиане наблюдения 10 лет, что сопоставимо с ранее опубликованными данными с меньшими периодами курации [63–66].

Поскольку длительный прием антитромботических препаратов напрямую коррелирует с ростом геморрагических рисков [61, 66], в 2020 году стартовало исследование HALTI (ClinicalTrials.gov ID: NCT04475510). Его цель — оценить, превосходит ли польза отмены антитромботиков через 12 месяцев после окклюзии открытого овального окна риски кровотечений и является ли такая стратегия безопасной. В настоящее время продолжается набор участников, завершение исследования ожидается в 2032 году.

Заключение

Рост заболеваемости ишемическим инсультом среди лиц молодого возраста — тревожная тенденция современной медицины, требующая глубокого изучения триггерных факторов и патогенетических механизмов. Несмотря на значительный прогресс в верификации нетрадиционных факторов риска, будущие исследования должны сосредоточиться на поиске нераскрытых детерминант цереброваскулярных катастроф в этой когорте.

Принимая во внимание колоссальное долгосрочное влияние на психоэмоциональную сферу и качество жизни, система здравоохранения должна быть адаптирована для обеспечения полноценного диспансерного наблюдения и коррекции стойких постинсультных симптомов. Кроме того, гетерогенность риска рецидива в зависимости от этиологии инсульта диктует необходимость создания персонализированных прогностических моделей для перехода к риск-адаптированным стратегиям вторичной профилактики.

Данный выпуск IJS представляет ряд ключевых работ, вносящих существенный вклад в понимание эпидемиологии, структуры факторов риска и долгосрочного прогноза ишемического инсульта у лиц молодого возраста.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов в отношении исследования, авторства и/или публикации данной статьи.

Финансирование

Авторы не получали финансовой поддержки для проведения исследования, написания и/или публикации данной статьи.

Список литературы

1. Scott CA, Li L and Rothwell PM. Diverging temporal trends in stroke incidence in younger vs older people: a systematic review and meta-analysis. JAMA Neurol 2022; 79: 1036–1048.
2. Cabral NL, Freire AT, Conforto AB, et al. Increase of stroke incidence in young adults in a middle-income country: a 10-year population-based study. Stroke 2017; 48: 2925–2930.
3. Ning X, Sun J, Jiang R, et al. Increased stroke burdens among the low-income young and middle aged in rural China. Stroke 2017; 48: 77–83.
4. Schellekens MM, Springer RC, Boot EM, et al. Cognitive trajectory in the first year after first-ever ischaemic stroke in young adults: the ODYSSEY study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2024; 95: 571–579.
5. Maaijwee NA, Arntz RM, Rutten-Jacobs LC, et al. Post-stroke fatigue and its association with poor functional outcome after stroke in young adults. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015;86: 1120–1126.
6. Maaijwee NA, Tendolkar I, Rutten-Jacobs LC, et al. Long-term depressive symptoms and anxiety after transient ischaemic attack or ischaemic stroke in young adults. Eur J Neurol 2016; 23: 1262–1268.
7. Schellekens MM, Boot EM, Verhoeven JI, et al. Cognitive performance is associated with return to work after ischemic stroke in young adults: the ODYSSEY study. Eur Stroke J 2025; 10: 784–795.
8. Edwards JD, Kapoor A, Linkewich E, et al. Return to work after young stroke: a systematic review. Int J Stroke 2018; 13: 243–256.
9. Li L, Scott CA and Rothwell PM. Association of younger vs older ages with changes in incidence of stroke and other vascular events, 2002-2018. JAMA 2022; 328: 563–574.
10. Global regional national burden of stroke its risk factors. 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Neurol 2021; 20: 795–820.
11. Nehme A and Li L. The rising incidence of stroke in the young: epidemiology, causes and global impact. Int J Stroke 2025; 21: 14–23.
12. Minelli C, Cabral NL, Ujikawa LT, et al. Trends in the incidence and mortality of stroke in Matão, Brazil: the Matão Preventing Stroke (MAPS) study. Neuroepidemiology 2020; 54: 75–82.
13. Kõrv L, Vibo R and Kõrv J. Declining first-ever stroke incidence rates in 15- to 54-year-old residents of Tartu, Estonia, from 1991 to 2017. Int J Stroke 2023; 18: 462–468.
14. George MG, Tong X and Bowman BA. Prevalence of cardiovascular risk factors and strokes in younger adults. JAMA Neurol 2017; 74: 695–703.
15. Biesbroek JM, Niesten JM, Dankbaar JW, et al. Diagnostic accuracy of CT perfusion imaging for detecting acute ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. Cerebrovasc Dis 2013; 35: 493–501.
16. Edlow BL, Hurwitz S and Edlow JA. Diagnosis of DWI-negative acute ischemic stroke: a meta-analysis. Neurology 2017; 89: 256–262.
17. Gonzalez F, López JI, Tamagnini F, et al. Young adults with ischemic stroke in Argentina: a national multicenter retro-spective registry analysis (JACARANDA). Int J Stroke 2025: 17474930251378281.
18. Aigner A, Grittner U, Rolfs A, Norrving B, Siegerink B and Busch MA. Contribution of established stroke risk factors to the burden of stroke in young adults. Stroke 2017; 48: 1744–1751.
19. Shoskes A, Zhou L, Ying H, et al. Temporal trends in vascular risk factor burden among young adults with ischemic stroke: the Florida stroke registry. Neurology 2025; 104: e213447.
20. Hystad P, Larkin A, Rangarajan S, et al. Associations of outdoor fine particulate air pollution and cardiovascular disease in 157 436 individuals from 21 high-income, middle-income, and low-income countries (PURE): a prospective cohort study. Lancet Planet Health 2020; 4: e235–e245.
21. Yitshak Sade M, Novack V, Ifergane G, Horev A and Kloog I. Air pollution and ischemic stroke among young adults. Stroke 2015; 46: 3348–3353.
22. Verhoeven JI, Allach Y, Vaartjes ICH, Klijn CJM and de Leeuw FE. Ambient air pollution and the risk of ischaemic and haemorrhagic stroke. Lancet Planet Health 2021; 5: e542–e552.
23. Ekker MS, Verhoeven JI, Rensink KM, et al. Trigger factors for stroke in young adults: a case-crossover study. Neurology 2023; 100: e49–e61.
24. Westover AN, McBride S and Haley RW. Stroke in young adults who abuse amphetamines or cocaine: a population-based study of hospitalized patients. Arch Gen Psychiatry 2007; 64: 495–502.
25. Ferro JM, Massaro AR and Mas JL. Aetiological diagnosis of ischaemic stroke in young adults. Lancet Neurol 2010; 9: 1085–1096.
26. Deb B, Vasireddi S, Bhatia NK, et al. Non-cardiac and cardiac risk for ischemic stroke in young adults: the Stanford Y-CORE (Young cardiovascular outcomes and risk evaluation) study. Int J Stroke 2025: 17474930251338611.
27. Verhoeven JI, Fan B, Broeders MJM, et al. Association of stroke at young age with new cancer in the years after stroke among patients in the Netherlands. JAMA Netw Open 2023; 6: e235002.
28. Verburgt E, Hilkens NA, Verhoeven JI, et al. History of pregnancy complications and the risk of ischemic stroke in young women. Neurology 2025; 105: e214009.
29. Kent DM, Saver JL, Kasner SE, et al. Heterogeneity of treatment effects in an analysis of pooled individual patient data from randomized trials of device closure of patent foramen ovale after stroke. JAMA 2021; 326: 2277–2286.
30. Barbhaiya M, Zuily S, Naden R, et al. 2023 ACR/EULAR antiphospholipid syndrome classification criteria. Ann Rheum Dis 2023; 82: 1258–1270.
31. Broman J, Fandler-Höfler S, von Sarnowski B, et al. Long-term risk of recurrent vascular events and mortality in young stroke patients: insights from a multicenter study. Eur J Neurol 2023; 30: 2675–2683.
32. Aarnio K, Haapaniemi E, Melkas S, Kaste M, Tatlisumak T and Putaala J. Long-term mortality after first-ever and recurrent stroke in young adults. Stroke 2014; 45: 2670–2676.
33. Rutten-Jacobs LC, Arntz RM, Maaijwee NA, et al. Long-term mortality after stroke among adults aged 18 to 50 years. JAMA 2013; 309: 1136–1144.
34. Seminog OO, Scarborough P, Wright FL, Rayner M and Goldacre MJ. Determinants of the decline in mortality from acute stroke in England: linked national database study of 795 869 adults. BMJ 2019; 365: l1778.
35. Bejot Y, Rouaud O, Durier J, et al. Decrease in the stroke case fatality rates in a French population-based twenty-year study.A comparison between men and women. Cerebrovasc Dis 2007; 24: 439–444.
36. Kim J, Kim JY, Kang J, et al. Improvement in delivery of ischemic stroke treatments but stagnation of clinical outcomes in young adults in South Korea. Stroke 2023; 54: 3002–3011.
37. Wang Z, Li J, Long Z, et al. National and provincial trends of mortality and years of life lost due to stroke in children and adolescents in China, 2005-2020: an analysis of national mortality surveillance data. Int J Stroke 2025: 1747493025 1360105.
38. Steinberg JA, Brandel MG, Kang KM, et al. Arteriovenous malformation surgery in children: the Rady Children’s Hospital experience (2002-2019). Childs Nerv Syst 2021; 37: 1267–1277.
39. Qureshi AM, Muthusami P, Krings T, et al. Clinical and angioarchitectural features of hemorrhagic brain arteriovenous malformations in adults and children: contrasts and implications on outcome. Neurosurgery 2021; 89: 645–652.
40. Normann S, de Veber G, Fobker M, et al. Role of endogenous testosterone concentration in pediatric stroke. Ann Neurol 2009; 66: 754–758.
41. Golomb MR, Fullerton HJ, Nowak-Gottl U and Deveber G. International Pediatric Stroke Study Group. Male predominance in childhood ischemic stroke: findings from the international pediatric stroke study. Stroke 2009; 40: 52–57.
42. Verburgt E, Hilkens NA, Ekker MS, et al. Short-term and long-term risk of recurrent vascular event by cause after ischemic stroke in young adults. JAMA Netw Open 2024; 7: e240054.
43. Putaala J, Haapaniemi E, Metso AJ, et al. Recurrent ischemic events in young adults after first-ever ischemic stroke. Ann Neurol 2010; 68: 661–671.
44. Arauz A, Murillo L, Márquez JM, et al. Long-term risk of recurrent stroke in young cryptogenic stroke patients with and without patent foramen ovale. Int J Stroke 2012; 7: 631–634.
45. Leys D, Bandu L, Hénon H, et al. Clinical outcome in 287 consecutive young adults (15 to 45 years) with ischemic stroke. Neurology 2002; 59: 26–33.
46. Varona JF, Bermejo F, Guerra JM and Molina JA. Long-term prognosis of ischemic stroke in young adults. Study of 272 Cases. J Neurol 2004; 251: 1507–1514.
47. Kwok GYR, Chen RWR, Leow TA, et al. Recurrent ischaemic stroke in young adults: a multi-centre cohort study, systematic review and meta-analysis. Int J Stroke 2025: 17474930251340799.
48. Khan F, Yogendrakumar V, Lun R, et al. Long-term risk of stroke after transient ischemic attack or minor stroke: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2025; 333: 1508–1519.
49. Lin B, Zhang Z, Mei Y, et al. Cumulative risk of stroke recurrence over the last 10 years: a systematic review and meta-analysis. Neurol Sci 2021; 42: 61–71.
50. Mohan KM, Wolfe CD, Rudd AG, et al. Risk and cumulative risk of stroke recurrence: a systematic review and meta-analysis. Stroke 2011; 42: 1489–1494.
51. Zhao K, Zhou P, Xu L, et al. Was antiphospholipid syndrome a risk factor of stroke? A systemic review and meta-analysis of cohort studies. Dis Markers 2021; 2021: 4431907.
52. Pezzini D, Grassi M, Zedde ML, et al. Antithrombotic therapy in the postacute phase of cervical artery dissection: the Italian project on stroke in young adults cervical artery dissection. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2022; 93: 686–692.
53. Ekker MS, Verhoeven JI, Schellekens MMI, et al. Risk factors and causes of ischemic stroke in 1322 young adults. Stroke 2023; 54: 439–447.
54. Pinter D, Broman J, Leitner M, et al. Long-term outcome of young patients after ischemic stroke or transient ischemic attack: insights from a multicenter study. Int J Stroke 2025: 17474930251359422.
55. Maaijwee NA, Rutten-Jacobs LC, Schaapsmeerders P, van Dijk EJ and de Leeuw FE. Ischaemic stroke in young adults: risk factors and long-term consequences. Nat Rev Neurol 2014; 10: 315–325.
56. Weterings RP, Kessels RP, de Leeuw FE and Piai V. Cognitive impairment after a stroke in young adults: a systematic review and meta-analysis. Int J Stroke 2023; 18: 888–897.
57. Ozkan H, Ambler G, Esmail T, Banerjee G, Simister RJ and Werring DJ. Prevalence, trajectory, and factors associated with patient-reported non-motor outcomes after stroke: a systematic review and meta-analysis. JAMA Netw Open 2025; 8: e2457447.
58. Ignacio KHD, Muir RT, Diestro JDB, et al. Prevalence of depression and anxiety symptoms after stroke in young adults: a systematic review and meta-analysis. J Stroke Cerebrovasc Dis 2024; 33: 107732
59. George MG. Risk factors for ischemic stroke in younger adults: a focused update. Stroke 2020; 51: 729–735.
60. Putaala J, Martinez-Majander N, Saeed S, et al. Searching for explanations for cryptogenic stroke in the young: revealing the triggers, causes, and outcome (SECRETO): rationale and design. Eur Stroke J 2017; 2: 116–125.
61. Verhoeven JI, van Lith TJ, Ekker MS, et al. Long-term risk of bleeding and ischemic events after ischemic stroke or transient ischemic attack in young adults. Neurology 2022; 99: e549–e59.
62. Caso V, Turc G, Abdul-Rahim AH, et al. European Stroke Organisation (ESO) Guidelines on the diagnosis and management of patent foramen ovale (PFO) after stroke. Eur Stroke J 2024; 9: 800–834.
63. Goessinger B, Greisenegger S, Kastl S, et al. Stroke recurrence after transcatheter PFO closure in patients with cryptogenic stroke. Int J Stroke 2025; 20: 450–460.
64. Saver JL, Carroll JD, Thaler DE, et al. Long-term outcomes of patent foramen ovale closure or medical therapy after stroke. N Engl J Med 2017; 377: 1022–1032.
65. Søndergaard L, Kasner SE, Rhodes JF, et al. Patent foramen ovale closure or antiplatelet therapy for cryptogenic stroke. N Engl J Med 2017; 377: 1033–1042.
66. Wintzer-Wehekind J, Alperi A, Houde C, et al. Impact of discontinuation of antithrombotic therapy following closure of patent foramen ovale in patients with cryptogenic embolism. Am J Cardiol 2019; 123: 1538–1545