Роль тренированного иммунитета в патогенезе миалгического энцефалита/синдрома хронической усталости

Humer B., Dik W. A., Versnel M. A. Advocating the role of trained immunity in the pathogenesis of ME/CFS: a mini review //Frontiers in Immunology. – 2025. DOI: 10.3389/fimmu.2025.1483764

Авторы статьи: Bart Humer, Willem A. Dik, Marjan A. Versnel

Оригинал статьи распространяется по лицензии CC BY 4.0

Перевод статьи: ©2025 ООО «Издательство «Открытые системы», распространяется по лицензии CC BY-NC-ND 4.0

Аннотация

Миалгический энцефаломиелит/синдром хронической усталости (МЭ/СХУ) — это сложное хроническое заболевание, основные (молекулярные) механизмы которого практически неизвестны. МЭ/СХУ наблюдается примерно у 0,89 % мировой популяции. Большинство пациентов отмечают множество симптомов, которые серьезно влияют на их жизнь. Эти симптомы включают недомогание после физической нагрузки, хроническую усталость, расстройство сна, нарушения когнитивных функций, гриппоподобные симптомы и хроническую иммунную активацию. Терапия, по сути, симптоматическая ввиду отсутствия лекарственных средств, воздействующих на само заболевание. Приблизительно у 60 % пациентов МЭ/СХУ развивается после острой инфекции. Такая предшествующая инфекция может индуцировать состояние тренированного иммунитета, определяемое как приобретенная неспецифическая иммунологическая память клеток врожденного иммунитета. Тренированные иммунные клетки подвергаются долгосрочному эпигенетическому перепрограммированию, что приводит к изменениям в метаболизме и доступности хроматина и формирует гиперчувствительный фенотип. Первоначально тренированный иммунитет был продемонстрирован только на моноцитах периферической крови и макрофагах. Однако более новые данные свидетельствую о том, что для долгосрочного сохранения тренированного иммунитета необходимы гемопоэтические стволовые клетки в костном мозге. Хотя тренированный иммунитет полезен для борьбы с инфекциями, непропорциональный ответ может привести к заболеванию. Выдвинуто предположение, что выраженная гиперчувствительность клеток врожденного иммунитета к стимулам может объяснить аберрантную активацию различных иммунных путей, тем самым способствуя патофизиологии МЭ/СХУ. В этом мини-обзоре подробно рассмотрена концепция тренированного иммунитета как фактора, участвующего в патогенезе миалгического энцефалита/синдрома хронической усталости, и представлены данные о других постинфекционных заболеваниях с симптомами, очень сходными с симптомами миалгического энцефалита/синдрома хронической усталости.

Введение

Миалгический энцефаломиелит/синдром хронической усталости (МЭ/СХУ) — это сложное хроническое заболевание, патогенез которого практически неизвестен. По данным Центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC), в 2015 году от 836 000 до 2,5 миллионов американцев был диагностирован МЭ/СХУ [1]. Хотя оценка глобальной распространенности является сложной задачей, поскольку многие страны не признают МЭ/СХУ, считается, что данным заболеванием страдает 0,89 % населения мира [1]. ME/CFS встречается во всех расовых и этнических группах, при этом в 2 раза чаще у женщин [2]. Хотя распространенность наиболее высока у лиц в возрасте от 40 до 60 лет, МЭ/СХУ может развиваться во всех возрастных группах [2]. В отсутствие диагностических лабораторных маркеров диагноз полностью зависит от опросников симптомов, в которых чаще всего используются Канадские консенсусные критерии (ККК) и определение Фукуды [1]. Общепринятого диагностического консенсуса не существует, что приводит к использованию множества определений МЭ/СХУ как в исследованиях, так и в клинической практике [3]. Хотя диагностические критерии варьируют в зависимости от определения, все случаи МЭ сопровождаются СХУ. Симптомы МЭ/СХУ разнообразны и часто совпадают с симптомами других заболеваний, что делает диагностический процесс длительным и сложным. Клинические симптомы, зарегистрированные у пациентов с МЭ/СХУ, включают выраженную усталость, недомогание после физической нагрузки, мышечную боль, нарушение сна, когнитивную дисфункцию, гриппоподобные симптомы, сенсорную непереносимость, желудочно-кишечные и мочеполовые проблемы, серьезно влияющие на качество жизни [3]. Хотя эти симптомы часто являются хроническими, активность заболевания может меняться, что не позволяет надежно прогнозировать течение заболевания у пациентов [3, 4]. Поскольку патофизиология до сих пор неизвестна, препараты для лечения отсутствуют. Поэтому в настоящее время лечение МЭ/СХУ в основном сосредоточено на купировании симптомов, с особым акцентом на предотвращение обострения недомогания после физической нагрузки [4].

Хотя проявления МЭ/СХУ в значительной степени варьируют, около 60 % пациентов отмечают эпизод инфекции перед появлением симптоматики МЭ/СХУ (5). Эта предшествующая инфекция заставляет пациентов с МЭ/СХУ сообщать о сохраняющемся «болезненном поведении» (БП), включающем симптомы, характерные для синдромов хронической усталости, такие как лихорадка, миалгия и общая усталость (6). SB считается эволюционным механизмом, направленным на борьбу с активной инфекцией. В случае инфекции активация воспалительных путей запускает цитокиновый ответ, что приводит к потреблению энергии для задач выживания и позволяет человеку справиться с инфекцией [6]. Если ответ в виде высвобождения цитокинов хронизируется, SB сохраняется. Это позволяет предположить, что первоначальная инфекция активирует каскад событий, которые способствуют сохранению этого состояния SB, несмотря на разрешение инфекции. При МЭ/СХУ описана корреляция повышения уровня широкого спектра цитокинов, включая CXCL10, ИФН-γ, ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-7, с тяжестью заболевания [7, 8].

Интересно, что недавняя пандемия COVID-19 привела к росту числа новых случаев МЭ/СХУ. По оценкам, 60 % осложнений после перенесенной острой инфекции COVID-19 (PASC), ранее называвшихся длительным COVID или постковидным синдромом, соответствуют критериям МЭ/СХУ [9]. Это подтверждает гипотезу о том, что перенесенная инфекция вызывает развитие хронической усталости [10]. Следовательно, исследования, направленные на понимание патогенеза PASC, могут дать ценную информацию о механизмах, лежащих в основе МЭ/СХУ. В данной публикации обсуждается предположение о том, что тренированный иммунитет, также называемый врожденной иммунной памятью, может способствовать патогенезу МЭ/СХУ. В этом обзоре представлена концепция тренированного иммунитета и приведены данные, подтверждающие его роль в состояниях с симптомами, напоминающими симптомы МЭ/СХУ. Целью данного обзора является освещение перспективы изучения тренированного иммунитета как фактора, способствующего патогенезу МЭ/СХУ.

Тренированный иммунитет

Тренированный иммунитет определяется как приобретение иммунологической памяти клетками врожденного звена иммунитета [11, 12]. После того, как клетки врожденной иммунной системы подвергаются воздействию активирующих стимулов, их ответ на последующие стимулы корректируется, что приводит к формированию гиперчувствительных фенотипов [12]. Важно отметить, что в тренированном иммунитете вторичные стимулы, запускающие тренированный ответ, могут быть не связаны с первым стимулом, что отличает его от адаптивной иммунной памяти.

Исследования тренированного иммунитета у мышей показали, что через один месяц после элиминации инфекции гриппа повторное инфицирование мышей S. pneumoniae приводило к увеличению продукции ИЛ-6 [13]. Перенесенный грипп вызывал эпигенетические изменения, необходимые для продукции цитокинов во время последующего ответа на S. pneumoniae, тем самым формируя врожденную иммунную память [13]. Таким образом, тренированные клетки врожденного иммунитета подвергаются персистирующим эпигенетическим изменениям, которые приводят к сдвигу от исходного гомеостаза к более гиперчувствительному фенотипу. Дополнительные данные по тренированному иммунитету in vivo были получены при введении вакцины Bacillus Calmette-Guérin (БЦЖ) мышам, не имеющим адаптивной иммунной системы, с перекрестной защитой при повторном инфицировании Candida albicans [14]. Кроме того, мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК) человека показали повышенную продукцию цитокинов после вакцинации БЦЖ при контакте со S. aureus и C. albicans [14], что также позволяет предположить наличие перекрестной защиты у человека [14]. Помимо экзогенных веществ, эндогенные лиганды и цитокины также способны индуцировать иммунологическую память в клетках врожденной иммунной системы. Примерами таких эндогенных стимулов являются липопротеин (a), окисленные липопротеины низкой плотности, альдостерон, катехоламины, цитокины и мочевая кислота [15–18]. Эти данные свидетельствуют о том, что природные вещества также могут вызывать вторичный ответ в тренированных клетках.

Эпигенетические факторы, формирующие тренированный иммунитет

Доступность транскрипции генов определяется гистон-ацетилтрансферазой и гистон-деацетилазой, которые могут модифицировать конфигурацию гистонов путем метилирования, ацетилирования, фосфорилирования и убиквитинирования [19–21]. При инфекции провоспалительные стимулы инициируют ацетилирование гистонов, что приводит к повышению доступности структур хроматина в участках промоторов генов и, как следствие, к повышенной транскрипции. При тренированном иммунитете после первого триггера доступность промоторных областей в хроматине остается повышенной, что делает их более чувствительным к последующим стимулам, которые переводят клетку в гиперчувствительное состояние [19, 22]. При столкновении со вторым стимулом транскрипция генов происходит легче, что приводит к усиленному ответу, наблюдаемому в тренированных иммунных клетках, включая моноциты, макрофаги, дендритные клетки, натуральные киллеры и лимфоидные клетки врожденной иммунной системы [11]. В исследованиях, изучавших эпигенетические изменения при МЭ/СХУ, показаны изменения в иммунных клетках и признаки метаболического перепрограммирования, хотя данные изменения не являются специфичными для тренированного иммунитета [23, 24]. Хотя эпигенетические изменения играют решающую роль в развитии тренированного иммунитета, он функционирует в сочетании с метаболическими изменениями.

Метаболическая перенастройка

Иммунные клетки в гомеостатическом состоянии демонстрируют низкое потребление энергии, в основном получая ее от окислительного фосфорилирования и окисления жирных кислот [25]. При воспалительной активации потребности в энергии возрастают, вызывая переход от окислительного фосфорилирования к гликолизу для удовлетворения этой повышенной потребности [25]. Помимо обеспечения быстрой выработки энергии, метаболические промежуточные продукты гликолиза регулируют эпигенетические изменения, связанные с тренированным иммунитетом [19]. Таким образом, как метаболические, так и эпигенетические процессы образуют связанную систему, необходимую для развития тренированного иммунитета.

После тренировки компонентами клеточной стенки Candida albicans моноциты демонстрировали повышенное потребление глюкозы с увеличением продукции побочных продуктов гликолиза [26]. Одновременно анализ экспрессии генов показал повышение экспрессии mTOR и активацию связанных с mTOR генов по сравнению с нетренированными моноцитами [26]. Ингибиторы mTOR, такие как рапамицин и метформин, были способны прерывать формирование тренированного иммунитета при введении во время тренировки различными стимулами, включая вакцинацию БЦЖ [26, 27]. Эти исследования показывают, что метаболическая перенастройка имеет важное значение для индукции тренированного иммунитета, поскольку она обеспечивает удовлетворение потребности в энергии и выработку промежуточных продуктов, необходимых для эпигенетической адаптации. Таким образом, для предотвращения формирования тренированного иммунитета возможны вмешательства, направленные как на метаболизм, так и эпигенетическую регуляцию.

Стойкость тренированного иммунитета

Клетки врожденной иммунной системы имеют ограниченную продолжительность жизни [28, 29], указывая на то, что тренированный иммунитет оказывает более глубокое влияние на систему гемопоэза. Соответствующие исследования показали, что долгосрочные эффекты тренированного иммунитета сохраняются за счет изменений в гемопоэтических стволовых клетках в костном мозге [30]. Было обнаружено, что внутривенная вакцинация БЦЖ мышей приводит к усиленной пролиферации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), полученных из костного мозга, мезенхимальных стволовых клеток и повышению интенсивности миелопоэза, но не лимфопоэза [30]. При введении костного мозга мышей, вакцинированных БЦЖ, мышам с дефицитом Т-клеток, у мышей-реципиентов отмечалась более высокая эффективность борьбы с инфекцией, вызванной Mycobacterium tuberculosis [30]. Эти данные показывают, что потомки иммунных клеток из костного мозга мышей, вакцинированных БЦЖ, более эффективно уничтожали Mycobacterium tuberculosis. Кроме того, было показано, что ГСК от вакцинированных БЦЖ людей имеют различные транскриптомные профили [31]. Интересно, что транскриптомные различия сохранялись в моноцитах периферической крови в течение не менее 3 месяцев после вакцинации БЦЖ. Другое исследование указывает на долгосрочный тренированный иммунитет после вакцинации БЦЖ в моноцитах детей в течение более года [32]. Несмотря на ограниченное количество исследований, в которых изучали ГСК на предмет тренированного иммунитета, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что изменения в ГСК наследуются дочерними клетками, которые впоследствии способствуют длительному сохранению тренированного иммунитета. Хотя эти результаты помогают объяснить хроническую природу большинства постинфекционных синдромов, необходимы дальнейшие исследования для изучения тренированного иммунитета в течение более длительных периодов времени.

Тренированный иммунитет при постинфекционных и аутоиммунных заболеваниях

Данные по значению тренированного иммунитета конкретно при МЭ/СХУ по-прежнему отсутствуют. Однако в нескольких исследованиях изучались особенности тренированного иммунитета у выздоровевших госпитализированных пациентов с COVID-19 через несколько месяцев после выписки [33–35]. Показано увеличение количества моноцитов и провоспалительные транскриптомные профили по сравнению с контрольными группами здоровых лиц [33–35]. Эпигенетический анализ показал, что эти моноциты повышали доступность хроматина для генов, ответственных за миграцию клеток и выработку медиаторов воспаления [34]. Эти данные свидетельствуют о смещении моноцитов в сторону провоспалительного фенотипа, что было подтверждено сведениями о том, что МКПК выздоравливающих пациентов с COVID, продуцирую больше ИЛ-1β и ИЛ-6 при стимуляции псевдовирусом spike-nCoV [34].

Долгосрочный тренированный иммунитет изучали на гемопоэтических стволовых клетках и клетках-предшественниках (ГСККП) выздоравливающих пациентов с COVID-19 в течение года после выздоровления [35]. Эпигенетический и транскриптомный анализ показывают повышенную активацию генов ГСККП для дифференцировки в миелоидные клетки, в отличие от других лейкоцитарных линий [34, 35]. Кроме того, распространенность предшественников гранулоцитов-моноцитов была значительно выше, что соответствует транскриптомному профилю, который смещает ГСККП в сторону миелоидного развития [35]. Интересно, что сигнатуры доступности хроматина в ГСККП и моноцитах демонстрировали частично совпадающие эпигенетические и транскрипционные программы. Эти данные свидетельствуют о стойких постинфекционных транскрипционных и эпигенетических программах в ГСККП, которые сохраняются в последующих моноцитарных линиях [35]. Эти исследования показывают, что воздействие SARS-CoV-2 на иммунную систему может сформировать тренированный фенотип в нескольких клеточных линиях гемопоэтической системы. Хотя подобные исследования для МЭ/СХУ не проводились, описаны нарушения регуляции транскрипции моноцитов и повышение уровня сывороточных цитокинов, коррелирующее с тяжестью заболевания [7, 36].

Ку-лихорадка является еще одним постинфекционным заболеванием с хронической усталостью в качестве отличительного признака у лиц с длительно сохраняющимися симптомами. Приблизительно у 40 % инфицированных Coxiella burnetti развиваются симптомы, напоминающие гриппоподобное заболевание, сопровождающееся лихорадкой с пневмонией или гепатитом [37]. Интересно, что, по оценкам, у 20 % пациентов с острой ку-лихорадкой развивается длительный постинфекционный синдром повышенной усталости с симптомами, которые частично совпадают с симптомами МЭ/СХУ [38]. У пациентов с острой ку-лихорадкой наблюдалось увеличенная продукция ИЛ-1β, ИЛ-1Ra, ИЛ-6 и ИЛ-10 моноцитами в течение периода до 27 дней после последнего дня болезни [39]. Уровни ИЛ-10 оставались повышенными через шесть месяцев после острой ку-лихорадки. Это указывает на долгосрочные изменения моноцитов и макрофагов и согласуется с тренированным фенотипом [39].

Первичный синдром Шегрена (пСШ) — системное аутоиммунное заболевание, отличительной чертой которого является сухость кожи. У 70 % пациентов отмечается изнуряющая усталость. Подгруппы МЭ/СХУ также характеризуются наличием аутоантител против ядерных и мембранных структур, имеют схожие симптомы сухости, наблюдаемые при пСШ, и соответствуют диагностическим критериям пСШ [40, 41]. Ранее была показана связь активации пути интерферона типа I (ИФН-I) в моноцитах у пациентов с пСШ с более высокими показателями клинической активности заболевания [42]. Впоследствии обнаружена связь этой активности ИФН-I с тренированным иммунитетом, продемонстрировав, что ИФН-I функционирует как мощный тренажер для моноцитов [18, 43]. В модели in vitro в клетках THP-1 тренировка с использованием ИФН-I индуцировала повышенную продукцию ИЛ-6, ФНОα и CCL2 и увеличение потребления глюкозы после повторной стимуляции липополисахаридом (ЛПС) [18]. Эти данные свидетельствуют о том, что ИФН-I индуцирует фенотип тренированного иммунитета при пСШ и, возможно, других патологических состояниях.

Фармакологическое ингибирование

Эффективно тренированный иммунитет опирается на два основных фактора: начальная тренировка и вторичный стимул. В то время как постинфекционные заболевания провоцируются исходным инфекционным агентом, что можно рассматривать как начальную тренировку, гиперчувствительность будет возникать только при появлении второго стимула. Потенциальные терапевтические мишени включают, прежде всего, факторы, которые изменяются после первоначальной тренировки. Таким образом, интерес представляют лекарственные средства, которые модифицируют эпигенетические и/или метаболические факторы. Многие исследования, касающиеся фармакологического ингибирования тренированного иммунитета с использованием mTOR в качестве основной мишени, выполняются in vitro. Ингибитор mTOR метформин широко используется для блокирования тренированного иммунитета in vitro и недавно был исследован in vivo у пациентов с PASC [23]. В этом исследовании было изучено, может ли метформин снизить частоту PASC [44]. Поразительно, что амбулаторное лечение метформином снизило частоту PASC на 41 % [44]. Другой ингибитор mTOR, рапамицин, в настоящее время изучается в наблюдательном клиническом исследовании на предмет снижения общей выраженности симптомов и улучшения качества жизни при МЭ/СХУ (NCT06257420). Хотя эти исследования не были инициированы для противодействия тренированному иммунитету in vivo, их результаты могут служить обоснованием применения терапевтических средств, если тренированный иммунитет играет определенную роль при МЭ/СХУ.

Выводы и будущие направления

В этом обзоре описаны особенности МЭ/СХУ и высказано предположение о роли тренированного иммунитета при данной патологии с учетом данных по другим состояниям с хронической усталостью и/или постинфекционной природы. Современные подходы к лечению основаны главным образом на когнитивно-поведенческой терапии. Эффективного фармакологического лечения не существует. Пандемия COVID-19 вернула интерес к постинфекционным синдромам с новыми концепциями этиологии и персистирования этих состояний для объяснения симптомов и определения новых терапевтических мишеней. Предложена роль тренированного иммунитета при МЭ/СХУ на основании имеющихся в настоящее время данных в пользу этой гипотезы. Также эту гипотезу подтверждают исследования постинфекционных состояний, при которых первоначальная инфекция запускает определенные факторы, необходимые для формирования тренированного иммунитета. Таким образом, первоначальная инфекция вызывает быстрые изменения эпигенетики и метаболизма, что приводит к формированию гиперчувствительного фенотипа после второго контакта с патогеном. После острой инфекции долгосрочные нарушения индуцируются эпигенетическими и метаболическими изменениями в системе гемопоэтических стволовых клеток. Потомки этих стволовых клеток представляют собой миелоидные клетки врожденного иммунитета, характеризующиеся более провоспалительным фенотипом. Эта повышенная чувствительность к постоянным естественным стимулам может спровоцировать устойчивую воспалительную активность, приводящую к высвобождению цитокинов, формированию болезненного поведения и хронической усталости у таких пациентов.

Хотя МЭ/СХУ является гетерогенным заболеванием во всех аспектах, первоначальная инфекция может выступать в качестве важного маркера для выявления различных патогенетических механизмов и подгрупп пациентов на основе этой особенности. В будущих исследованиях следует изучить постинфекционный МЭ/СХУ путем определения факторов, ответственных за тренированный иммунитет, таких как эпигенетические модификации, метаболические пути и инфекции. Эти исследования лягут в основу дополнительной классификации пациентов с целью разработки новых биомаркеров для диагностики и таргетного лечения.

Список литературы

1. Committee on the Diagnostic Criteria for Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome; Board on the Health of Select Populations; Institute of Medicine. Beyond Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: Redefining an Illness. Washington DC: National Academies Press (2015).
2. Lim EJ, Ahn YC, Jang ES, Lee SW, Lee SH, Son CG. Systematic review and meta-analysis of the prevalence of chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis (CFS/ME). J Transl Med. (2020) 18:100. doi: 10.1186/s12967-020-02269-0
3. Bested AC, Marshall LM. Review of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: an evidence-based approach to diagnosis and management by clinicians. Rev Environ Health. (2015) 30:223–49. doi: 10.1515/reveh-2015-0026
4. Grach SL, Seltzer J, Chon TY, Ganesh R. Diagnosis and management of myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Mayo Clin Proc. (2023) 98:1544–51. doi: 10.1016/j.mayocp.2023.07.032
5. Jason LA, Yoo S, Bhatia S. Patient perceptions of infectious illnesses preceding Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Chronic Illn. (2022) 18:901–10. doi: 10.1177/17423953211043106
6. Yang T, Yang Y, Wang D, Li C, Qu Y, Guo J, et al. The clinical value of cytokines in chronic fatigue syndrome. J Transl Med. (2019) 17:213. doi: 10.1186/s12967-019-1948-6
7. Montoya JG, Holmes TH, Anderson JN, Maecker HT, Rosenberg-Hasson Y, Valencia IJ, et al. Cytokine signature associated with disease severity in chronic fatigue syndrome patients. Proc Natl Acad Sci U S A. (2017) 114:E7150–E8. doi: 10.1073/pnas.1710519114
8. Giloteaux L, Li J, Hornig M, Lipkin WI, Ruppert D, Hanson MR. Proteomics and cytokine analyses distinguish myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome cases from controls. J Transl Med. (2023) 21:322. doi: 10.1186/s12967-023-04179-3
9. Aziz R, Siles N, Kelley M, Wylie D, Melamed E, Brode WM. Clinical characteristics of Long COVID patients presenting to a dedicated academic post-COVID-19 clinic in Central Texas. Sci Rep. (2023) 13:21971. doi: 10.1038/s41598-023-48502-w
10. Komaroff AL, Lipkin WI. ME/CFS and Long COVID share similar symptoms and biological abnormalities: road map to the literature. Front Med (Lausanne). (2023) 10:1187163. doi: 10.3389/fmed.2023.1187163
11. Dagenais A, Villalba-Guerrero C, Olivier M. Trained immunity: A “new” weapon in the fight against infectious diseases. Front Immunol. (2023) 14:1147476. doi: 10.3389/fimmu.2023.1147476
12. Vuscan P, Kischkel B, Joosten LAB, Netea MG. Trained immunity: General and emerging concepts. Immunol Rev. (2024) 323:164–85. doi: 10.1111/imr.v323.1
13. Aegerter H, Kulikauskaite J, Crotta S, Patel H, Kelly G, Hessel EM, et al. Influenza-induced monocyte-derived alveolar macrophages confer prolonged antibacterial protection. Nat Immunol. (2020) 21:145–57. doi: 10.1038/s41590-019-0568-x
14. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Ifrim DC, Saeed S, et al. Bacille Calmette-Guerin induces NOD2-dependent nonspecific protection from reinfection via epigenetic reprogramming of monocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. (2012) 109:17537–42. doi: 10.1073/pnas.1202870109
15. Ochando J, Mulder WJM, Madsen JC, Netea MG, Duivenvoorden R. Trained immunity - basic concepts and contributions to immunopathology. Nat Rev Nephrol. (2023) 19:23–37. doi: 10.1038/s41581-022-00633-5
16. Jentho E, Weis S. DAMPs and innate immune training. Front Immunol. (2021) 12:699563. doi: 10.3389/fimmu.2021.699563
17. Petrof BJ, Podolsky T, Bhattarai S, Tan J, Ding J. Trained immunity as a potential target for therapeutic immunomodulation in Duchenne muscular dystrophy. Front Immunol. (2023) 14:1183066. doi: 10.3389/fimmu.2023.1183066
18. Huijser E, van-Helden-Meeuwsen CG, Grashof DGB, Tarn JR, Brkic Z, Huisman JMA, et al. Trained immunity in primary sjogren’s syndrome: linking type I interferons to a pro-atherogenic phenotype. Front Immunol. (2022) 13:840751. doi: 10.3389/fimmu.2022.840751
19. Fanucchi S, Dominguez-Andres J, Joosten LAB, Netea MG, Mhlanga MM. The intersection of epigenetics and metabolism in trained immunity. Immunity. (2021) 54:32–43. doi: 10.1016/j.immuni.2020.10.011
20. Alaskhar Alhamwe B, Khalaila R, Wolf J, von Bulow V, Harb H, Alhamdan F, et al. Histone modifications and their role in epigenetics of atopy and allergic diseases. Allergy Asthma Clin Immunol. (2018) 14:39. doi: 10.1186/s13223-018-0259-4
21. Netea MG, Dominguez-Andres J, Barreiro LB, Chavakis T, Divangahi M, Fuchs E, et al. Defining trained immunity and its role in health and disease. Nat Rev Immunol. (2020) 20:375–88. doi: 10.1038/s41577-020-0285-6
22. Moorlag S, Rodriguez-Rosales YA, Gillard J, Fanucchi S, Theunissen K, Novakovic B, et al. BCG vaccination induces long-term functional reprogramming of human neutrophils. Cell Rep. (2020) 33:108387. doi: 10.1016/j.celrep.2020.108387
23. Helliwell AM, Sweetman EC, Stockwell PA, Edgar CD, Chatterjee A, Tate WP. Changes in DNA methylation profiles of myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome patients reflect systemic dysfunctions. Clin Epigenetics. (2020) 12:167. doi: 10.1186/s13148-020-00960-z
24. Trivedi MS, Oltra E, Sarria L, Rose N, Beljanski V, Fletcher MA, et al. Identification of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome-associated DNA methylation patterns. PLoS One. (2018) 13:e0201066. doi: 10.1371/journal.pone.0201066
25. Ferreira AV, Domiguez-Andres J, Netea MG. The role of cell metabolism in innate immune memory. J Innate Immun. (2022) 14:42–50. doi: 10.1159/000512280
26. Cheng SC, Quintin J, Cramer RA, Shepardson KM, Saeed S, Kumar V, et al. mTOR- and HIF-1alpha-mediated aerobic glycolysis as metabolic basis for trained immunity. Science. (2014) 345:1250684. doi: 10.1126/science.1250684
27. Arts RJW, Carvalho A, La Rocca C, Palma C, Rodrigues F, Silvestre R, et al. Immunometabolic pathways in BCG-induced trained immunity. Cell Rep. (2016) 17:2562–71. doi: 10.1016/j.celrep.2016.11.011
28. Patel AA, Zhang Y, Fullerton JN, Boelen L, Rongvaux A, Maini AA, et al. The fate and lifespan of human monocyte subsets in steady state and systemic inflammation. J Exp Med. (2017) 214:1913–23. doi: 10.1084/jem.20170355
29. Vogel B, Tennert K, Full F, Ensser A. Efficient generation of human natural killer cell lines by viral transformation. Leukemia. (2014) 28:192–5. doi: 10.1038/leu.2013.188
30. Kaufmann E, Sanz J, Dunn JL, Khan N, Mendonca LE, Pacis A, et al. BCG educates hematopoietic stem cells to generate protective innate immunity against tuberculosis. Cell. (2018) 172:176–90.e19. doi: 10.1016/j.cell.2017.12.031
31. Cirovic B, de Bree LCJ, Groh L, Blok BA, Chan J, van der Velden W, et al. BCG vaccination in humans elicits trained immunity via the hematopoietic progenitor compartment. Cell Host Microbe. (2020) 28:322–34.e5. doi: 10.1016/j.chom.2020.05.014
32. Bannister S, Kim B, Domínguez-Andrés J, Kilic G, Ansell BRE, Neeland MR, et al. Neonatal BCG vaccination is associated with a long-term DNA methylation signature in circulating monocytes. Sci Adv. (2022) 8:eabn4002. doi: 10.1126/sciadv.abn4002
33. Gu J, Liu Q, Zhang J, Xu S. COVID-19 and trained immunity: the inflammatory burden of long covid. Front Immunol. (2023) 14:1294959. doi: 10.3389/fimmu.2023.1294959
34. You M, Chen L, Zhang D, Zhao P, Chen Z, Qin EQ, et al. Single-cell epigenomic landscape of peripheral immune cells reveals establishment of trained immunity in individuals convalescing from COVID-19. Nat Cell Biol. (2021) 23:620–30. doi: 10.1038/s41556-021-00690-1
35. Cheong JG, Ravishankar A, Sharma S, Parkhurst CN, Grassmann SA, Wingert CK, et al. Epigenetic memory of coronavirus infection in innate immune cells and their progenitors. Cell. (2023) 186:3882–902.e24. doi: 10.1016/j.cell.2023.07.019
36. Vu LT, Ahmed F, Zhu H, Iu DSH, Fogarty EA, Kwak Y, et al. Single-cell transcriptomics of the immune system in ME/CFS at baseline and following symptom provocation. Cell Rep Med. (2024) 5:101373. doi: 10.1016/j.xcrm.2023.101373
37. Bronner MB, Haagsma JA, Dontje ML, Barmentloo L, Kouwenberg R, Olde Loohuis AGM, et al. Long-term impact of a Q-fever outbreak: An evaluation of health symptoms, health-related quality of life, participation and health care satisfaction after ten years. J Psychosom Res. (2020) 139:110258. doi: 10.1016/j.jpsychores.2020.110258
38. Morroy G, Keijmel SP, Delsing CE, Bleijenberg G, Langendam M, Timen A, et al. Fatigue following acute Q-fever: A systematic literature review. PLoS One. (2016) 11:e0155884. doi: 10.1371/journal.pone.0155884
39. Raijmakers RP, Stenos J, Keijmel SP, Ter Horst R, Novakovic B, Nguyen C, et al. Long-lasting transcriptional changes in circulating monocytes of acute Q fever patients. Open Forum Infect Dis. (2019) 6(7):ofz296. doi: 10.1093/ofid/ofz296
40. Sotzny F, Blanco J, Capelli E, Castro-Marrero J, Steiner S, Murovska M, et al. Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome - Evidence for an autoimmune disease. Autoimmun Rev. (2018) 17:601–9. doi: 10.1016/j.autrev.2018.01.009
41. Nishikai M, Akiya K, Tojo T, Onoda N, Tani M, Shimizu K. Seronegative’ Sjogren’s syndrome manifested as a subset of chronic fatigue syndrome. Br J Rheumatol. (1996) 35:471–4. doi: 10.1093/rheumatology/35.5.471
42. Brkic Z, Maria NI, van-Helden-Meeuwsen CG, van de Merwe JP, van Daele PL, Dalm VA, et al. Prevalence of interferon type I signature in CD14 monocytes of patients with Sjogren’s syndrome and association with disease activity and BAFF gene expression. Ann Rheum Dis. (2013) 72:728–35. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-201381
43. Huijser E, Gopfert J, Brkic Z, van-Helden-Meeuwsen CG, Jansen S, Mandl T, et al. Serum interferon-alpha2 measured by single-molecule array associates with systemic disease manifestations in Sjogren’s syndrome. Rheumatol (Oxford). (2022) 61:2156–66. doi: 10.1093/rheumatology/keab688
44. Bramante CT, Buse JB, Liebovitz DM, Nicklas JM, Puskarich MA, Cohen K, et al. Outpatient treatment of COVID-19 and incidence of post-COVID-19 condition over 10 months (COVID-OUT): a multicentre, randomised, quadruple-blind, parallel-group, phase 3 trial. Lancet Infect Dis. (2023) 23:1119–29. doi: 10.1016/S1473-3099(23)00299-2