Авторы: Donini L.M., Pinto A., Giusti A.M., Lenzi A., Poggiogalle E.

Перевод: Кашух Е.А. Редакция: Левашов И.А.

Аннотация

Парадокс ожирения состоит в том, что наличие ожирения у пожилых людей или коморбидных пациентов может иметь защитное действие и связано со снижением смертности. В исследованиях был предложен ряд механизмов, объясняющих существование парадокса ожирения, однако значительная неоднородность полученных данных поставила под сомнение фактическое наличие этого явления.

Целью настоящего обзора явилось обобщение доказательств, лежащих в основе концепции парадокса ожирения, с акцентом на ограничения и систематические ошибки в исследованиях, связанные с данным феноменом. Основная причина расхождений между исследованиями может быть связана с использованием показателя индекса массы тела (ИМТ) для определения ожирения, в то время как следует рассматривать содержание жира в организме в качестве основной характеристики этого заболевания.

Кроме того, поправка на возможные сопутствующие факторы (например, стадия заболевания, курение, невозможность оценить наличие признаков недостаточного питания в контрольной группе с нормальным весом, соотношение мышечной и жировой ткани в организме), может значительно уменьшить "защитную" роль ожирения в отношении показателей смертности.

Необходимо выделить несколько систематических ошибок (например, связанных с преждевременным исключением некоторого количества участников, отбором здоровых субъектов с ожирением или тех, кто выжил вопреки ожирению, а также наличие обратной причинно-следственной связи), которые существуют при оценке влияния ожирения на смертность, даже если это заболевание выявлено на основании оценки состава тела (биоимпедансометрии). Необходимо проведение дальнейших исследований с соблюдением правильного фенотипирования пациентов, чтобы более точно понимать причины смертности от ряда заболеваний.

Введение

Парадокс ожирения состоит в том, что наличие у пожилых людей или пациентов с несколькими хроническими заболеваниями ожирения может иметь защитное действие и связано со снижением смертности. Gruberg et al. впервые заметили, что общая смертность (период наблюдения составил 1 год) была значительно выше у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) после чрескожного коронарного вмешательства, которые имели нормальный вес и ИМТ, в сравнении с пациентами с избыточной массой тела или ожирением (1).

С тех пор в ряде исследований, объединенных общим термином «обратная эпидемиология», было обнаружено, что ожирение, гиперхолестеринемия и артериальная гипертензия связаны с улучшением выживаемости пациентов, находящихся на гемодиализе, страдающих хронической сердечной недостаточностью (ХСН), переживших острый инфаркт миокарда, имеющих хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ). Более низкая смертность на фоне ожирения также отмечалась при заболеваниях периферических артерий, при инсульте и тромбоэмболии, после кардиохирургических вмешательств, у людей с сахарным диабетом 2 типа (снижение риска ампутации у мужчин среднего возраста) и остеопорозом (2-7).

Целью настоящего описательного обзора является обобщение доказательств, лежащих в основе концепции парадокса ожирения, с акцентом на ограничения и систематические ошибки вследствие использования показателя ИМТ для диагностики ожирения.

Гипотезы и биологические механизмы, лежащие в основе парадокса ожирения

Исследователями предложены различные механизмы, объясняющие существование парадокса ожирения.

Строение и состав тела: повышенная масса тела может препятствовать развитию осложнений заболеваний и негативных последствий их лечения, так как обеспечивает адекватные резервы жировой ткани (8).

Липидный обмен: высокий уровень общего холестерина и липопротеинов может способствовать удалению эндотоксинов, в то время как пациенты с ХСН и низким уровнем общего холестерина в сыворотке более склонны к эндотоксемии и ее последствиям из-за транслокации бактерий и их токсинов через стенку кишечника в кровоток на фоне ее отека (3).

Высвобождение N-концевого натрийуретического пептида про-B-типа (NT-proBNP) кардиомиоцитами из-за повышенного растяжения камер сердца может рассматриваться как главный прогностический фактор смертности при остром коронарном синдроме. Уровни NT-proBNP оказались значительно ниже у пациентов с избыточной массой тела или ожирением по сравнению с пациентами с более низким ИМТ после инфаркта миокарда (4).

Протромботические факторы (например, тромбоксан В2) проявляют отрицательную корреляцию с ИМТ и лептином, поскольку на их образование влияет функция эндотелия, которая парадоксальным образом лучше у пациентов с ожирением, чем у людей с нормальной массой тела (4).

Согласно данным исследований, увеличение продукции грелина и чувствительности к нему тканей является компенсаторным механизмом, препятствующим развитию сердечной недостаточности, поскольку данный гормон способствует улучшению сократительной способности сердца, а также уменьшает мышечную атрофию у пациентов с ХСН.  Грелин влияет на аппетит и может быть ответственным за переедание и набор веса, его повышенная концентрация при ожирении может иметь защитный эффект в отношении прогрессирования ХСН (9).

Производство цитокинов: повышение продукции цитокинов (например, фактора некроза опухоли TNF-α) может увеличивать сердечно-сосудистый риск.  Образование растворимых рецепторов I и II TNF-α в подкожной жировой клетчатке, количество которых коррелирует с ИМТ и процентным содержанием жира в организме у пациентов с сердечной недостаточностью, у лиц с ожирением ниже (7). Наряду с этим, некоторые адипокины (например, адипонектин, апелин, оментин и другие), продуцируемые жировой тканью, обладают протективным действием и оказывают благоприятное влияние на сердечно-сосудистую функцию (10).

Эндотелиальные и сосудистые факторы: повышенное образование эндотелиальных клеток-предшественников может способствовать регенерации стенки артерий и защищать пациентов с тяжелым ожирением от прогрессирования. Это приводит к уменьшению постнагрузки на сердце из-за более значимого расширения сосудов и меньшей толщины комплекса интима-медиа. Также регенерация сердечной мышцы увеличивает сократительную способность миокарда и положительно влияет на скорость метаболических процессов в кардиомиоцитах (11).

Онкологические заболевания: ожирение, по-видимому, связано с меньшим размером опухолей и их менее агрессивными биологическими подтипами. Более того, избыточный вес и ожирение могут улучшать результаты лечения, поскольку избыток жировой ткани положительно влияет на фармакокинетику препаратов для терапии онкологических заболеваний, обеспечивая при этом питательный субстрат для организма во время противоопухолевого лечения (12, 13).

Ограничения исследований, изучающих парадокс ожирения

В исследованиях, подтверждающих наличие парадокса ожирения, обнаруживается значительная неоднородность, например, в отношении исследуемой популяции, степени контроля сопутствующих факторов, продолжительности наблюдения, и это ставит под сомнение фактическое существование данного феномена (14, 15).

Широкий диапазон нормальных значений ИМТ (18,5–25,0 кг/м2) может включать разнородные группы, а показатели смертности, как правило, значительно выше в нижней части диапазона ИМТ (15). В систематическом обзоре, проведенном Flegal et al. (97 исследований, около 3 миллионов человек, более 270 000 смертей), парадокс ожирения оказался значительно меньше, чем предполагалось. Смертность от всех причин была существенно выше у пациентов с ИМТ ≥ 35 кг/м2 по сравнению с участниками, имеющими нормальный вес. Ожирение I степени (ИМТ 30–34,9 кг/м2) не проявило связи с ростом смертности от всех причин, а избыточный вес был ассоциирован со значительно более низким уровнем смертности. Более того, связи между ожирением любой степени со смертностью у людей в возрасте 65 лет и старше не наблюдалось (16).

Другой систематический обзор проблемы ожирения среди пожилых людей подтвердил, что это заболевание повышает риск смерти в этой возрастной группе. Однако значения ИМТ, связанные с повышением риска, отличались от таковых у людей младшего возраста (18). Исследователи продемонстрировали корреляцию между ИМТ и смертностью в виде U-образной кривой с повышенным риском смерти для низких (<18,5 кг/м2), а также очень высоких значений ИМТ (> 35 кг/м2) (17). Тем не менее, нижний предел кривой отличается от того, который известен у людей младшего возраста с ожирением, и можно предположить сдвиг нижнего края в сторону более высокого ИМТ (от 23,5 до 27,5 кг/м2) у пожилых людей (17).

Кроме того, различными авторами учитывалась систематическая ошибка отбора (3, 4, 19, 20). Пациенты с ожирением часто имеют сопутствующую патологию и чаще проходят медицинские осмотры, и, следовательно, многие заболевания, продемонстрировавшие связь с парадоксом ожирения, могут быть диагностированы на более ранних стадиях (12). Люди с ожирением, особенно с наличием множества сопутствующих заболеваний, имеют больший риск ранней смерти и могут выбывать из долгосрочных исследований по этой причине до момента их завершения. Таким образом, популяция с ожирением в этих исследованиях, вероятно, представлена более здоровыми людьми (15).

Повышенная выживаемость пациентов с высоким ИМТ также может быть связана с отсутствием внимания к людям с низким ИМТ (в пределах нормального) или чрезвычайно низким ИМТ, а также к причинам, объясняющим низкий ИМТ: значительная непреднамеренная потеря веса из-за сопутствующей патологии (например, предрасположенность к кровотечению и анемии; большая распространенность и тяжесть гипертонии и клапанной регургитации, ХОБЛ, аритмии, инфекционные заболевания) и так называемым «синдром недоедания-воспаления - кахексии» (malnutrition-inflammation complex syndrome, MICS).

У пациентов ИБС и пациентов, проходящих гемодиализ, чаще встречается как белково-энергетическая недостаточность, так и воспаление, или их комбинация, в то время как различные аспекты MICS (например, низкая масса тела, гипохолестеринемия, гипокреатининемия) могут рассматриваться как факторы риска неблагоприятного исхода у пациентов с ХСН и диализом (20, 21). Сравнение пациентов с избыточной массой тела или ожирением с людьми, принадлежащими к описанной выше разнородной популяцией с нормальными значениями ИМТ, может привести к неправильной интерпретации связи между ИМТ и смертностью (22).

Защитный эффект ожирения был выявлен у людей, которые значительно моложе своих сверстников с нормальным весом. При этом люди меньшего возраста обычно имеют менее тяжелое течение ИБС, сохраненную сердечную функцию и, следовательно, более высокие показатели выживаемости (23). Кроме того, положительное влияние ожирения на здоровье обнаружено у пожилых людей, которых можно считать «устойчивыми» к негативным последствиям более высокого ИМТ в более молодом возрасте (6).

Важно учитывать тот факт, что люди, которые на момент смерти имели нормальный вес, могут представлять группу высокого риска смертности из-за непреднамеренной потери веса на фоне гормональных изменений, снижения аппетита и/или хронических соматических или психических заболеваний (22). Наконец, некоторые пациенты с нормальной массой тела могли ранее страдать ожирением, но потеряли вес из-за болезни (обратная причинно-следственная связь), следовательно, нормальный или низкий ИМТ иногда является следствием тяжелого заболевания (13).

Во многих исследованиях, изучающих наличие парадокса ожирения, обнаруживается серьезная систематическая ошибка, связанная с тем, что пациентов с высоким ИМТ изначально рассматривают как группу более высокого риска неблагоприятного исхода и назначают более полноценное лечение, чем пациентам с нормальным ИМТ (4, 6, 7).

Средний период наблюдения за участниками (около 2 лет) может быть слишком коротким для оценки влияния ожирения на смертность, в то время как недоедание может иметь большее влияние на данный показатель за короткий период времени. В исследовании, проведенном Nigam et al., производилось сравнение различных показателей ИМТ (<25; 25–29,9; ≥ 30 кг/м2) на смертность в краткосрочной перспективе (<6 месяцев), в сравнении с более длительным периодом наблюдения (24). Оказалось, что смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в долгосрочной перспективе была выше у субъектов с избыточным весом или ожирением, чем в популяции с нормальным ИМТ. Уменьшение парадокса ожирения после инфаркта миокарда объяснялось более молодым возрастом на момент первичного инфаркта и меньшей распространенностью сопутствующих заболеваний, не связанных с сердечно-сосудистой патологией (24).

Сроки определения ИМТ также могут существенно повлиять на парадокс ожирения. В некоторых исследованиях этот показатель оценивался за несколько лет до выявления заболевания, предположительно связанного с парадоксом ожирения, тогда как в других он рассчитывался при установлении диагноза или через несколько месяцев /лет после.
Точно так же, другие заболевания, например, ХСН, у пациентов с ожирением может быть выявлена раньше, чем у лиц с нормальным весом, именно по причине более полноценного скрининга у пациентов с ожирением, что приводит к другой систематической ошибке - "заблаговременности" (25).

В некоторых исследованиях не была учтена расовая и этническая принадлежность или пол, в то время как связь ожирения и смертности, по-видимому, зависит от этих переменных. Так, парадокс ожирения более очевиден у мужчин, чем у женщин (26).

Наконец, в исследованиях не всегда учитывались сопутствующие факторы. Поправка на возможные факторы, искажающие результаты, может уменьшить обратную связь между ожирением и смертностью (27–30). В исследовании, проведенном Hakimi et al. подобная связь более высокого ИМТ со снижением смертности от рака была нивелирована после поправки на стадию и степень заболевания (31).

Поправка на курение – еще один значительный фактор при изучении парадокса ожирения с применением ИМТ. Действительно, различия в интенсивности, частоте и продолжительности курения, а также их связь с более низкой массой тела могут представлять собой важное ограничение для исследований, посвященных парадоксу ожирения (13, 22).

ИМТ как показатель ожирения

Наблюдаемые связи между наличием ожирения и снижением смертности не означают, что именно ожирение является причиной снижения смертности. Важную роль в неоднородности полученных данных может играть использование ИМТ в качестве показателя ожирения. Наиболее точным показателем для диагностики данного заболевания служит отнюдь не соотношение роста и веса, а содержание жировой ткани в организме (32).

ИМТ представляет собой сумму индекса жировой массы (ИЖМ) и индекса массы без жира (ИМБЖ) (33). Последний учитывает массу скелетных мышц, костей и органов, в то время как ИЖМ состоит из периферической и висцеральной жировой ткани. Содержание жировой ткани, мышц и костей в организме по-разному влияет на состояние здоровья, и изменения ИМТ не связаны с пропорциональной и линейной модификацией частей тела (34).

По этим причинам различные авторы указывают на ограничения применения ИМТ при определении нутритивного статуса (35–37). ИМТ не может полноценно отражать ожирение и состав тела (соотношение жировой, мышечной, костной ткани и жидкости в нем), а также выявлять людей с избытком жировой массы тела, имеющих нормальный вес, пациентов с саркопеническим ожирением и недоеданием у лиц с избыточным весом (38 - 41).  ИМТ различается в зависимости от пола (состав тела мужчин и женщин не одинаков при схожих уровнях ИМТ) и этнической принадлежности (у жителей Азии, Китая и аборигенов метаболический риск выше при значительно более низких (примерно на 6 кг/м2) значениях ИМТ по сравнению европейцами) (42).

Кроме того, данный показатель не учитывает физическую форму, то есть соотношение мышечной массы и жировой (43). Масса тела без учета жировой (что подразумевает развитость костно-мышечного аппарата) связана со способностью сердечно-сосудистой и дыхательной системы организма выносить физические нагрузки (43).  В отношении ХОБЛ было показано, что риск смерти у мужчин со снижением данного показателя в два раза выше, чем у мужчин с нормальными показателем, независимо от наличия ожирения (44).

Caan et al. продемонстрировали, что различия в показателях состава тела могут частично объяснить U-образную связь между ИМТ и выживаемостью при онкологических заболеваниях (например, колоректальном раке). Корреляция между ИМТ и жировой массой – особенно у лиц с ожирением – не является линейной, в то время как взаимосвязь между ИМТ и массой тела без учета жировой более прямая (45). Следовательно, повышение ИМТ часто связано с более высокими показателями массы тела без учета жировой (то есть не обязательно с ожирением), а у онкологических больных с избыточным весом или ожирением процент мышечной массы в организме может быть выше, чем у людей с нормальным весом. Напротив, низкий ИМТ (и более низкая мышечная масса) ассоциируется с повышением риска рецидива, хирургических осложнений, токсичности химиотерапии, а также общей и специфической смертности от рака (45–48).

Похожие результаты были получены Lin et al.  при изучении пациентов с хронической болезнью почек (49). После оценки ИМТ оказалось, что 27,9% пациентов страдают ожирением; однако после исследования процентного содержания жировой массы тела распространенность ожирения увеличилась до 48,8% с заметным количеством пациентов (29,4%), у которых имелся избыточный жир при нормальном ИМТ. При построении регрессионного анализа в отношении ИМТ или процентного содержания жира в организме при ожирении, ИМТ оказался связан со значительно более низким коэффициентом риска смертности (отношение рисков (ОР): 0,23; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,07–0,71; р = 0,011). В то же время при определении ожирения с помощью оценки процентного содержания жира в организме результат был противоположным (ОР: 2,75; 95% ДИ: 1,28–5,89; p = 0,009). Люди с избыточной жировой массой тела, независимо от ИМТ, имели снижение мышечной массы (то есть, саркопеническое ожирение) и более высокий риск смерти по сравнению с пациентами с ожирением, определяемым совместно с помощью ИМТ и содержанию жировой массы в организме (ОР: 5,11; 95% ДИ: 1,43 –18,26; p = 0,012) (49).

Тем не менее, независимо от состава тела, при использовании такого показателя, как абдоминальное ожирение, вместо ИМТ были получены противоречивые результаты. В систематическом обзоре Coutinho et al. проводилась оценка влияния ожирения, определяемого согласно ИМТ, окружности талии и соотношение окружности талии и бедер на смертность у пациентов с ИБС. В результате измерение окружности живота (абдоминальное ожирение) имело прямую связь с более высокой смертностью у людей с ИБС, тогда как ИМТ был обратно связан со смертностью (50). Влияние абдоминального ожирения на смертность наблюдалось даже у пациентов с нормальным ИМТ (50).

Применение анализа состава тела – биоимпедансометрии – является попыткой преодолеть вводящие в заблуждение свойства показателя ИМТ. Так, в исследовании Gonzalez et al. парадокс ожирения был изучен у пациентов с онкологическими заболеваниями с использованием ИМТ или биоимпедансометрии, метода оценки состава тела. В результате парадокс ожирения обнаружен только при применении ИМТ, но он не был подтвержден биоимпедансным анализом (48).

Несмотря на то, что лишь небольшая часть исследований, изучающих парадокс ожирения, основывалась на оценке состава тела, полученные данные подтверждают более важную роль низкой мышечной массы в качестве фактического предиктора смертности, чем ИМТ (51).

Выводы

Парадокс ожирения, похоже, в большей степени заключается не в самом ожирении, а в его определении его с помощью ИМТ. Данный показатель не предоставляет возможность количественно оценить процентное содержание и распределение жировой ткани в организме, а также степень метаболических нарушений, лежащих в основе данного заболевания. Ожирение представляет собой сложную патологию, связанную с изменениями нутритивного статуса (потребление энергии и питательных веществ, состав тела), с воздействием на человека психологических и социальных факторов, с гормональными и метаболическими изменениями, заболеваниями различных органов (например, сердечно-сосудистой и дыхательной системы) и снижением качества жизни. Описанные факторы невозможно адекватно оценить с помощью ИМТ.

Тем не менее анализ состава тела с помощью биоимпедансометрии вместо расчета ИМТ не является однозначным решением проблемы изучения парадокса ожирения. Некоторые из вышеупомянутых ограничений и систематических ошибок, о которых сообщалось в исследованиях, по-прежнему применимы к изучению ожирения, даже если оно будет выявлено с помощью анализа биоимпеданса.  Кроме того, еще не определены универсальные пороговые значения для классификации ожирения на основе количества жировой массы тела, которые соотносятся с полом, этнической принадлежностью, возрастом и физиологическими особенностями организма (например, женщины в постменопаузе).

Создание классификации фенотипов состава тела с учетом количества как жировой ткани, так и массы тела без жира, метаболических и функциональных переменных, а также длительности ожирения и жизни в нормальном весе может помочь в более точном отражении смертности от множества заболеваний. Необходимы дальнейшие исследования для правильного фенотипирования пациентов. Парадокс ожирения – это просто урок, который нужно усвоить.

Список литературы

1. Gruberg L, Weissman NJ, Waksman R, Fuchs S, Deible R, Pinnow EE, et al. The impact of obesity on the short-term and long-term outcomes after percutaneous coronary intervention: the obesity paradox? J Am Coll Cardiol. (2002) 39:578–84. doi: 10.1016/S0735-1097(01)01802-2
2. Kalantar-Zadeh K, Block G, Humphreys MH, Kopple JD. Reverse epidemiology of cardiovascular risk factors in maintenance dialysis patients. Kidney Int. (2003) 63:793–808. doi: 10.1046/j.1523-1755.2003.00803.x
3. Kalantar-Zadeh K, Block G, Horwich T, Fonarow GC. Reverse epidemiology of conventional cardiovascular risk factors in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. (2004) 43:1439–44. doi: 10.1016/j.jacc.2003.11.039
4. Wang L, Liu W, He X, Chen Y, Lu J, Liu K, et al. Association of overweight and obesity with patient mortality after acute myocardial infarction: a meta-analysis of prospective studies. Int J Obes. (2016) 40:220–8. doi: 10.1038/ijo.2015.176
5. Cao C, Wang R, Wang J, Bunjhoo H, Xu Y, Xiong W. Body mass index and mortality in chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis. PLoS ONE. (2012) 7:e43892. doi: 10.1371/journal.pone.0043892
6. Veronese N, Cereda E, Solmi M, Fowler SA, Manzato E, Maggi S, et al. Inverse relationship between body mass index and mortality in older nursing home residents: a meta-analysis of 19,538 elderly subjects. Obes Rev. (2015) 16:1001–15. doi: 10.1111/obr.12309
7. Hainer V, Aldhoon-Hainerová I. Obesity paradox does exist. Diabetes Care. (2013) 36(Suppl. 2):S276–81. doi: 10.2337/dcS13-2023
8. Casas-Vara A, Santolaria F, Fernandez-Bereciartua A, González-Reimers E, García-Ochoa A, Martínez-Riera A, et al. The obesity paradox in elderly patients with heart failure: analysis of nutritional status. Nutrition. (2012) 28:616–22. doi: 10.1016/j.nut.2011.10.006
9. Khatib MN, Simkhada P, Gode D. Cardioprotective effects of ghrelin in heart failure: from gut to heart. Heart Views. (2014) 15:74–76. doi: 10.4103/1995-705X.144792
10. Mattu HS, Randeva HS. Role of adipokines in cardiovascular disease. J Endocrinol. (2013) 216:T17–36. doi: 10.1530/JOE-12-0232
11. Biasucci LM, Graziani F, Rizzello V, Liuzzo G, Guidone C, De Caterina AR, et al. Paradoxical preservation of vascular function in severe obesity. Am J Med. (2010) 123:727–34. doi: 10.1016/j.amjmed.2010.02.016
12. Trestini I, Carbognin L, Bonaiuto C, Tortora G, Bria E. The obesity paradox in cancer: clinical insights and perspectives. Eating Weight Disord. (2018) 23:185–93. doi: 10.1007/s40519-018-0489-y
13. Lennon H, Sperrin M, Badrick E, Renehan AG. The obesity paradox in cancer: a review. Curr Oncol Rep. (2016) 18:56. doi: 10.1007/s11912-016-0539-4
14. Goyal A, Nimmakayala KR, Zonszein J. Is there a paradox in obesity? Cardiol Rev. (2014) 22:163–70. doi: 10.1097/CRD.0000000000000004
15. Antanopoulos AS, Oikonomou EK, Antoniades C, Tousoulis D. From the BMI paradox to the obesity paradox: the obesity–mortality association in coronary heart disease. Obes Rev. (2016) 17:989–1000. doi: 10.1111/obr.12440
16. Flegal KM, Ioannidis JPA. The obesity paradox: a misleading term that should be abandoned. Obesity. (2018) 26:629–30. doi: 10.1002/oby.22140
17. Donini LM, Savina C, Gennaro E, De Felice MR, Rosano A, Pandolfo MM, et al. A systematic review of the literature concerning the relationship between obesity and mortality in the elderly. J Nutr Health Aging. (2012) 16:89–98. doi: 10.1007/s12603-011-0073-x
18. Batsis JA, Mackenzie TA, Bartels SJ, Sahakyan KR, Somers VK, Lopez-Jimenez F. Diagnostic accuracy of body mass index to identify obesity in older adults: NHANES 1999-2004. Int J Obes. (2016) 40:761–7. doi: 10.1038/ijo.2015.243
19. Von Haehling S. The metabolic basis for the obesity paradox in heart failure. Heart Metab. (2013) 61:4–7.
20. Charnigo R, Guglin M. Obesity paradox in heart failure: statistical artifact, or impetus to rethink clinical practice? Heart Fail Rev. (2017) 22:13–23. doi: 10.1007/s10741-016-9577-0
21. Anand N, Chandrasekaran SC, Alam MN. The malnutrition inflammation complex syndrome-the micsing factor in the perio-chronic kidney disease interlink. J Clin Diagn Res. (2013) 7:763–7. doi: 10.7860/JCDR/2013/5329.2907
22. Tobias DK, Hu FB. Does being overweight really reduce mortality? Obesity. (2013) 21:1746–9. doi: 10.1002/oby.20602
23. Lavie CJ, Pandey A, Lau DH, Alpert MA, Sanders P. Obesity and atrial fibrillation prevalence, pathogenesis, and prognosis: effects of weight loss and exercise. J Am Coll Cardiol. (2017) 70:2022–35. doi: 10.1016/j.jacc.2017.09.002
24. Nigam A, Wright RS, Allison TG, Williams BA, Kopecky SL, Reeder GS, et al. Excess weight at time of presentation of myocardial infarction is associated with lower initial mortality risks but higher long-term risks including recurrent re-infarction and cardiac death. Int J Cardiol. (2006) 110:153–9. doi: 10.1016/j.ijcard.2005.06.040
25. De Schutter A, Lavie CJ, Milani RV. The impact of obesity on risk factors and prevalence and prognosis of coronary heart disease-the obesity paradox. Prog Cardiovasc Dis. (2014) 56:401–8. doi: 10.1016/j.pcad.2013.08.003
26. Park Y, Peterson LL, Colditz GA. The plausibility of obesity paradox in cancer. Cancer Res. (2018) 78:1898–903. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-3043
27. Kistorp C, Faber J, Galatius S, Gustafsson F, Frystyk J, Flyvbjerg A, et al. Plasma adiponectin, body mass index, and mortality in patients with chronic heart failure. Circulation. (2005) 112:1756–62. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.104.530972
28. Cicoira M, Maggioni AP, Latini R, Barlera S, Carretta E, Janosi A, et al. Body mass index, prognosis and mode of death in chronic heart failure: results from the Valsartan Heart Failure Trial. Eur J Heart Fail. (2007) 9:397–402. doi: 10.1016/j.ejheart.2006.10.016
29. Frankenstein L, Zugck C, Nelles M, Schellberg D, Katus HA, Remppis BA. The obesity paradox in stable chronic heart failure does not persist after matching for indicators of disease severity and confounders. Eur J Heart Fail. (2009) 11:1189–94. doi: 10.1093/eurjhf/hfp150
30. Güder G, Gelbrich G, Edelmann F, Wachter R, Pieske B, Pankuweit S, et al. Competence network heart failure germany. Reverse epidemiology in different stages of heart failure. Int J Cardiol. (2015) 184:216–24. doi: 10.1016/j.ijcard.2015.02.009
31. Hakimi AA, Furberg H, Zabor EC, Jacobsen A, Schultz N, Ciriello G, et al. An epidemiologic and genomic investigation into the obesity paradox in renal cell carcinoma. J Natl Cancer Inst. (2013) 105:1862–70. doi: 10.1093/jnci/djt310
32. Villareal DT, Apovian CM, Kushner RF, Klein S American Society for Nutrition; NAASO The Obesity Society. Obesity in older adults: technical review and position statement of the American Society for Nutrition and NAASO, The Obesity Society. Obes Res. (2005) 13:1849–63. doi: 10.1038/oby.2005.228
33. Dulloo AG, Jacquet J, Solinas G, Montani JP, Schutz Y. Body composition phenotypes in pathways to obesity and the metabolic syndrome. Int J Obes. (2010) 34(Suppl. 2):S4–17. doi: 10.1038/ijo.2010.234
34. Rothman KJ. BMI-related errors in the measurement of obesity. Int J Obes. (2008) 32(Suppl. 3):S56–9. doi: 10.1038/ijo.2008.87
35. Pories WJ, Dohm LG, Mansfield CJ. Beyond the BMI: the search for better guidelines for bariatric surgery. Obesity. (2010) 18:865–71. doi: 10.1038/oby.2010.8
36. Mascie-Taylor CG, Goto R. Human variation and body mass index: a review of the universality of BMI cut-offs, gender and urban-rural differences, and secular changes. J Physiol Anthropol. (2007) 26:109–12. doi: 10.2114/jpa2.26.109
37. Stevens J, Cai J, Pamuk ER, Williamson DF, Thun MJ, Wood JL. The effect of age on the association between body-mass index and mortality. N Engl J Med. (1998) 338:1–7. doi: 10.1056/NEJM199801013380101
38. Di Renzo L, Del Gobbo V, Bigioni M, Premrov MG, Cianci R, De Lorenzo A. Body composition analyses in normal weight obese women. Eur Rev Med Pharmacol Sci. (2006) 10:191–6.
39. Poggiogalle E, Migliaccio S, Lenzi A, Donini LM. Treatment of body composition changes in obese and overweight older adults: insight into the phenotype of sarcopenic obesity. Endocrine. (2014) 47:699–716. doi: 10.1007/s12020-014-0315-x
40. Kaidar-Person O, Person B, Szomstein S, Rosenthal RJ. Nutritional deficiencies in morbidly obese patients: a new form of malnutrition? Part B: minerals. Obes Surg. (2008) 18:1028–34. doi: 10.1007/s11695-007-9350-5
41. Kaidar-Person O, Person B, Szomstein S, Rosenthal RJ. Nutritional deficiencies in morbidly obese patients: a new form of malnutrition? Part A: vitamins. Obes Surg. (2008) 18:870–6. doi: 10.1007/s11695-007-9349-y
42. Razak F, Anand SS, Shannon H, Vuksan V, Davis B, Jacobs R, et al. Defining obesity cut points in a multiethnic population. Circulation. (2007) 115:2111–8. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.635011
43. Yanek LR, Vaidya D, Kral BG, Dobrosielski DA, Moy TF, Stewart KJ, et al. Lean mass and fat mass as contributors to physical fitness in an overweight and obese African American Population. Ethn Dis. (2015) 25:214–9.
44. Spelta F, Fratta Pasini AM, Cazzoletti L, Ferrari M. Body weight and mortality in COPD: focus on the obesity paradox. Eat Weight Disord. (2018) 23:15–22. doi: 10.1007/s40519-017-0456-z
45. Caan BJ, Meyerhardt JA, Kroenke CM, Alexeeff S, Xiao J, Weltzien E, et al. Explaining the obesity paradox: The association between body composition and colorectal cancer survival (C-SCANS study). Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. (2017) 26:1008–15. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-17-0200
46. Caan BJ, Feliciano EMC, Kroenker CH, Prado CM. The Importance of body composition in explaining the overweight paradox in cancer. Cancer Res. (2018) 78:1906–12. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-3287
47. Schachar SS, Williams GR. The obesity paradox in cancer – moving beyond BMI. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. (2017) 26:13–6. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-16-0439
48. Gonzalez MC, Pastore CA, Orlandi SP, Heymsfield SB. Obesity paradox in cancer: new insights provided by body composition. Am J Clin Nutr. (2014) 99:999–1005. doi: 10.3945/ajcn.113.071399
49. Lin TY, Lim PS, Hung SC. Impact of misclassification of obesity by body mass index on mortality in patients with CKD. Kidney Int Rep. (2017) 3:447–55. doi: 10.1016/j.ekir.2017.12.00
50. Coutinho T, Goel K, Corrêa de Sá D, Kragelund C, Kanaya AM, Zeller M, et al. Central obesity and survival in subjects with coronary artery disease: a systematic review of the literature and collaborative analysis with individual subject data. J Am Coll Cardiol. (2011) 57:1877–86. doi: 10.1016/j.jacc.2010.11.058
51. Prado CM, Gonzalez MC, Heymsfield SB. Body composition phenotypes and obesity paradox. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. (2015) 18:535–51. doi: 10.1097/MCO.0000000000000216