Автор: Scott H.Podolsky

Перевод: Кашух Е.А. Редакция: Левашов И.А.

Введение

Беспокойство по поводу устойчивости бактерий к антибиотикам на протяжении последних почти семидесяти пяти лет зависело от большого ряда взаимосвязанных факторов: эволюции и распространения устойчивых микроорганизмов; возможностей в их обнаружении; разработки моделей антибиотикорезистентности и связанных с этим прогнозов влияния устойчивости к антибиотикам на будущее медицины, общества и экономики;  особенностей использования антибиотиков в медицине и ветеринарии, а также сельском хозяйстве; способности биомедицины (и особенно фармацевтической промышленности) опережать развитие резистентности; общемирового контекста, в котором возникла данная проблема; координации усилий и финансирования, чтобы привлечь внимание к антибиотикорезистентности и противостоять ей.

В данной публикации прослеживается эволюция восприятия проблемы антибиотикорезистентности в течение пяти эпох: относительно оптимистичный период между 1945 и 1963 годами, в течение которого фармацевтическая промышленность казалась большинству способной опередить развитие устойчивости к антибиотикам; период между 1963 и 1981 годами, характеризовавшийся увеличивающейся обеспокоенностью после открытия передачи устойчивости к антибиотикам через внехромосомные плазмиды; период с 1981 по 1992 год, во время которого такие реформаторы, как Стюарт Леви и «Альянс за разумное использование антибиотиков» открыто рассматривали антибиотикорезистентность как глобальную проблему;  период с 1992 по 2013 год, в течение которого устойчивость бактерий к антибиотикам стала привлекать все большее коллективное внимание и финансирование; период  с 2013 года по настоящее время, когда  антибиотикорезистентность стала еще более актуальной проблемой в связи с новыми инфекциями (Podolsky, 2015).

Указанные периоды рассматриваются в том числе за пределами Соединенных Штатов, а также утверждается, что с 2013 года и заявления леди Салли Дэвис о том, что устойчивость к антибиотикам представляет собой такую же большую угрозу для здоровья человека, как и изменение климата, начался новый период, характеризующийся осознанием проблемы антибиотикорезистентности во всем мире.

В публикации представлена не полная история устойчивости к антибиотикам. Основное внимание уделяется ключевым событиям, а также факторам, описанным выше, для определения реакции общества на развитие антибиотикорезистентности у бактерий за последние семьдесят пять лет. Выбранная периодизация, конечно, скроет определенную преемственность, но она служит для того, чтобы пролить свет на меняющийся контекст дебатов и действий в отношении антибиотикорезистентности за это время.

Эпоха I: опасения по поводу стафилококка и тотальный оптимизм, 1945–1963 гг.

Потенциальное клиническое значение антибиотикорезистентности было отмечено еще в 1945 году Александром Флемингом при произношении благодарственной речи во время получения им Нобелевской премии (Fleming, 1999).
Действительно, наличие устойчивости бактерий к сульфамидным препаратам во время Второй мировой войны заставило врачей насторожиться в отношении последующей устойчивости к антибиотикам, и они оказались правы (Lesch, 2007). Если в конце 1940-х и 1950-х годов какие-либо бактерии и могли служить примером антибиотикорезистентности, то это был Staphylococcus aureus, устойчивость к антибиотикам и роль во вспышках внутрибольничных инфекций которого выявила Мэри Барбер в Великобритании (Barber, 1947; Podolsky, 2015).

Последствия были очевидны как для врачей-инфекционистов, так и для врачей общей практики. Как заявила британский терапевт Линдси Баттен перед Королевским медицинским обществом в 1954 году: «Эти смертоносные стафилококки… не пираты, это отряды армии. Они являются предзнаменованием… Мы должны изучить баланс природы в поле и на живой изгороди, в носу, горле и кишечнике, прежде чем серьезно его нарушить. Мы можем дойти до неэффективности антибиотиков, полностью исчерпать эффективные боеприпасы, и тогда бактерии и плесень будут господствовать» (Batten, 1955).

Поддерживаемая появлением фагового типирования, позволяющего бактериологам отслеживать распространение определенных штаммов (и предпринимать самые ранние меры по борьбе с инфекциями в больницах), модель вертикальной, неодарвинистской, генетической передачи резистентности и распространения устойчивых микроорганизмов отражает проблемы того времени (Dowling et al., 1955; Hillier, 2006; Condrau, 2009).

По поводу пенициллина Мэри Барбер высказывалась еще в 1948 году: «Пенициллин столь много обсуждался как в непрофессиональных, так и в медицинских кругах, что эта тема кажется банальной. Тем не менее, часто отсутствует точное понимание того, как он будет действовать, и, что еще более важно, где его действия будет недостаточно. Препарат получил такое признание в начале сороковых годов, что многие стали рассматривать его как волшебное зелье, одного вида которого достаточно, чтобы заставить бактерии дрожать. Нынешнее распространенное и зачастую неизбирательное использование пенициллина, особенно в качестве профилактики, серьезно угрожает его будущей репутации» (Barber, 1948, стр. 162).

Спустя шесть лет на другой стороне Атлантики Аллен Хусар и Говард Холли сместили фокус ответственности с пациентов, требующих назначение антибиотиков, на врачей, напомнив, что когда «пациент или его семья требуют укол пенициллина – это не причина, а результат неизбирательного применения антибиотиков» (Hussar and Holley, 1954, стр. 44).

Несмотря на то, что, казалось, было достаточно обвинений в создании условий для развития антибиотикорезистентности, координация усилий в борьбе с ней ограничивалась мероприятиями местного масштаба. Ввиду этого Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) созвала совещание экспертов (включая Зелмана Ваксмана и Макса Финланда из США и Лоуренса Гаррода из Великобритании) в 1959 г. по поводу антибиотиков и устойчивости бактерий к ним, но увязла в самом лабораторном определении «резистентности» и воздержалась от принятия на себя координирующей международной роли в отношении надзора за надлежащим использованием антибиотиков в течение последующих нескольких десятилетий (Gradmann, 2013; Podolsky, 2015).

Подобное видимое спокойствие (по крайней мере, по сравнению с более поздними опасениями) подкреплялось сохраняющимся оптимизмом относительно способности фармацевтической промышленности продержаться в гонке микробных вооружений, имея в арсенале такие препараты начала и середины 1940-х годов, как пенициллин и стрептомицин, к которым в конце 1940-х - начале 1950-х годов добавились антибиотики «широкого спектра действия» – тетрациклины и хлорамфеникол, к середине 1950-х – макролиды и комбинированные антибиотики с фиксированной дозой, а к началу 1960-х годов также химически модифицированные агенты, такие как метициллин (Bud, 2007a; Bud, 2007b; Podolsky, 2015, Gradmann, 2016).

Эпоха II: плазмиды и призрак «супербактерий», 1963–1981 гг.

Оптимизм в отношении возможностей фармацевтической индустрии частично исчез к началу 1960-х годов после демонстрации в Японии того факта, что антибиотикорезистентность может распространяться не только вертикально по отношению к следующему поколению бактерий, но горизонтально между штаммами и даже видами – с помощью подвижных генетических элементов, которые в конечном итоге стали известны как плазмиды (Watanabe, 1963; Summers, 2008).  Это, по-видимому, резко увеличивало перспективы повсеместного распространения устойчивости к антибиотикам. В то же время, на фоне применения антибиотиков с начала 1950-х годов для стимуляции роста сельскохозяйственных животных, исследователи из лаборатории в Колиндейле, Англия, сообщили о предполагаемом распространении устойчивых бактерий (таких как Salmonella typhymurium) от животных к человеку (Bud, 2007a).

Подобные медицинские и экологические открытия сопровождались растущим распространением грамотрицательных инфекций у госпитализированных пациентов. Наряду с этим в медицинской практике все больше вмешательств требовало назначения антибиотиков, например, при химиотерапии или трансплантации органов (Finland, 1970).

В научных работах с заголовками вроде «Устойчивость к антимикробным препаратам» авторы звучали заявления о том, что «если в ближайшее время не будут приняты радикальные меры, врачи могут вернуться в Средневековье в лечении инфекционных заболеваний» (Gleckman and Madoff, 1962). Подобная риторика не ограничивалась академическими журналами. В статье журнала Look 1966 года, посвященной изучению  опосредованной плазмидами устойчивости бактерий к антибиотикам,  Джон Осмундсен впервые употребил термин «супербактерия» для обозначения микроорганизмов, устойчивых к множеству антибактериальных препаратов. В материалах статьи сообщалось: «Что вызывает большую озабоченность бактериологов, так это перспектива того, что подобная бактерия способна свободно распространяться и вызвать эпидемию невосприимчивости к препаратам среди микробов во всем мире.  Это может произойти, если не остановить распространение бактерий с множественной устойчивостью ... Предположим, что несколько супербактерий из лаборатории доктора Андерсона скрылись в массе обычных бактерий, чувствительных к тетрациклину. Введение этого антибиотика способствовало бы гибели чувствительных к нему микробов, но в результате также могло бы появиться множество супербактерий» (Osmundsen, 1966, стр. 141).

Несмотря на подобные рассуждения, реальная реакция на антибиотикорезистентность оставалась сдержанной на протяжении 1960-х и 1970-х годов и редко представлялась как глобальная проблема. В Великобритании большой резонанс получил доклад Свонна за 1969 г., который запретил такие антибиотики, как пенициллин и тетрациклины, для стимулирования роста сельскохозяйственных животных (Bud, 2007a). Тем не менее влияние данного документа было ограниченным (Thoms, 2012).

В то время как в Великобритании и других европейских странах, которые приняли эти рекомендации, использование антибиотиков вне терапевтических целей было запрещено, ветеринары могли назначать их слишком часто для лечения животных.  В Соединенных Штатах научная неопределенность относительно связи применения антибиотиков в сельском хозяйстве с устойчивостью к ним бактерий у людей позволила аграрному бизнесу приостановить разработку запрета FD  на протяжении 1960-х годов из-за предполагаемых экономических последствий отказа от антибиотиков  (McKenna, 2017).

В конце 1960-х и на протяжении 1970-х годов  все большее внимание  стало уделяться необходимости рационального назначения антибиотиков и снижению доли необоснованных назначений, которые ведут к многочисленным издержкам (U.S. Task Force on Prescription Drugs, 1969; Roberts and Visconti, 1972; Gibbs et al., 1973; Simmons and Stolley, 1974). Однако это чуждо американской медицинской литературе того времени, где можно обнаружить (особенно в медицинских журналах) протесты врачей общей практики против советов, казалось бы, горе-реформаторов пересмотреть свои привычки чрезмерно прописывать антибиотики (D'Amelio, 1974; Lasagna, 1976). Наряду с тем, что национальная озабоченность этим вопросом в США оставалась относительно сдержанной, во всем мире также уделялось мало внимания антибиотикорезистентности как глобальной проблеме, требующей совместных действий (Podolsky, 2015).

Эпоха III: APUA и общая глобальная проблема устойчивости к антибиотикам, 1981–1992 гг.

Несмотря на общее воодушевление, опасения по поводу резистентности бактерий, обусловленной передачей плазмид, сохранялись на протяжении 1970-х годов, поскольку исследователи продолжали описывать устойчивость возбудителей многих инфекций (от дизентерии до брюшного тифа) к антибиотикам по всему миру. ВОЗ начала созывать рабочие группы и встречи, посвященные данной проблеме (WHO, 1976; WHO, 1978). Но основная и наиболее значительная попытка представить устойчивость к антибиотикам как общую проблему исходила из других источников.

В январе 1981 года Стюарт Леви, врач и ученый из Университета Тафтса, организовал конференцию в Санто-Доминго, Доминиканская Республика, на тему «Молекулярная биология, патогенность и экология бактериальных плазмид». На заседании 147 ученых из 27 стран подписали совместное «Заявление о злоупотреблении антибиотиками во всем мире». В нем указывалось на «всемирную проблему общественного здравоохранения», то есть антибиотикорезистентность, и высказывалось требование о повышении «осведомленности об опасных последствиях неправильного использования антибиотиков на всех уровнях: врачи, пациенты, фармацевты, производители антибиотиков и государственные регулирующие органы» (Levy ,1981 г.).

В соответствии с этим Леви и его коллеги представили список из множества разнообразных проблем: прием антибиотиков без рецепта или в тех ситуациях, когда они не нужны; применение данных препаратов сельскохозяйственными предприятиями в качестве стимуляторов роста; продвижение фармацевтическими компаниями антибиотиков как «чудодейственных лекарств». Все перечисленные проблемы требовали совместных и разносторонних ответных действий мирового сообщества.

Леви пытался использовать это заявление как отправную точку для создания «Альянса за разумное использование антибиотиков» (Alliance for the Prudent Use of Antibiotics, APUA) с целью обучения медицинских работников и общественности правильному применению противомикробных препаратов (Levy, 1983; Koenig, 2005). Однако, несмотря на значительные усилия Леви и его коллег по количественной оценке продаж и использования антибиотиков в совокупности с появлением резистентности бактерий к ним, а также по привлечению внимания врачей, фармацевтической промышленности, общемировых фондов и представителей общественного здравоохранения к этой проблеме, настрой медицинского сообщества Америки и Великобритании 1980-х гг. не предполагал повышенного внимания к появлению антибиотикорезистентности (Beardsley, 1986; Podolsky, 2015, Berkeleman and Freeman, 2004).

Эпоха IV: появление новых инфекций и «закат эры антибиотиков», 1992–2013 гг.

К концу 1980-х годов у Леви наконец получилось обратить внимание на проблему антибиотикорезистентности как в академической, так и в непрофессиональной среде, благодаря другому исследователю, Джошуа Ледербергу (Bud, 2007a; Podolsky, 2015).  В 1958 году Ледербергу была вручена Нобелевская премия за изучение обмена генами между бактериями, и его интерес к грядущим эпидемиям еще больше усилился во время пребывания на посту главы Университета Рокфеллера в 1980-х годах, в разгар эпидемии СПИДа в США.

Выступая в 1988 году на конференции «Перед лицом 21 века: угрозы и перспективы», Ледерберг говорил о «медицинской науке, инфекционных заболеваниях и единстве человечества», описывая связь между прагматическими и моральными соображениями в борьбе с инфекционными заболеваниями как общемировую проблему (Lederberg, 1988). Вдохновленный вирусологом Стивеном Морсом, он вскоре создал комитет по «новым микробиологическим угрозам».
Последующий выпуск издания «Новые инфекции: микробиологические угрозы здоровью людей в США» послужит поворотным моментом в привлечении внимания к многофакторной проблеме антибиотикорезистентности. Несмотря на то, что издание было посвящено вирусам, в нем также обсуждалась устойчивость бактерий к антибиотикам.

Более того, в нем содержалась просьба к врачам, представителям фармакологической индустрии и правительственным органам США о «принятии мер для обеспечения контроля за доступностью и применением противомикробных препаратов и предотвращения появления устойчивости». Далее в публикации сказано: «Меры должны включать обучение медицинского персонала, ветеринаров и работников сельскохозяйственного сектора относительно важности рационального использования противомикробных препаратов (предотвращения их необоснованного использования), экспертную оценку применения данных препаратов и отслеживание появления новых резистентных микроорганизмов.  При необходимости следует осуществлять быструю разработку и ускоренную регистрацию новых противомикробных препаратов за счет государственных средств» (Lederberg and Oaks, 1992).

Указанный документ стал катализатором, положившим начало ряду правительственных и экспертных заключений о применении антибиотиков, включая сообщения Управления по оценке технологий и Американского общества микробиологов (U.S. Congress, Office of Technology Assessment, 1995; American Society for Microbiology, 1995).

Это также привело к постоянному  присутствию темы антибиотикорезистентности как в академической, так и в немедицинской литературе, о чем свидетельствует выпуск журнала Science 1992 года о «Войне микробов» (с такими заголовками статей, как «Кризис устойчивости к антибиотикам») или публикация издания Newsweek два года спустя под названием «Закат эры антибиотиков» (Neu, 1992; Begley et al., 1994).

В выпуске научного журнала издательства Laurie Garrett’s, озаглавленного  «Грядущая чума» (1994 год), метициллин-резистентные стафилококкоки (MRSA) наряду с резистентными возбудителями гонореи, стали символическими представителями «мести микробов», в сочетании с такими всемирными проблемами, как устойчивые к лечению малярия и туберкулез (Garrett, 1994).

В то время как США действительно увеличили финансирование государственных учреждений для выявления новых инфекций в течение десятилетия, к середине 1990-х годов лидерство в отношении устойчивости бактерий к антибиотикам переместилось в Европу. В Великобритании, которую наряду с этим потрясла вспышка губчатого энцефалита крупного рогатого скота, или «коровьего бешенства», серия экспертных комиссий в 2001 году в конечном итоге привела к созданию Европейской системы надзора за устойчивостью к противомикробным препаратам (EARSS, впоследствии EARS-Net) (1998; Greenwood, 1998; Bud, 2007a).

Скандинавия стала примером разумного назначения антибиотиков для всего мира, отражая отношение к ним как к ценным ресурсам. В Норвегии стратегия назначения "по необходимости" в отношении противомикробных препаратов сохранялась с 1940-х годов, чтобы поддерживать небольшое количество антибиотиков на фармацевтическом рынке (Podolsky et al., 2015). Что касается антибиотиков, уже имеющихся в продаже, к середине 1990-х годов Дания, Финляндия и Швеция развернули национальные просветительские кампании, чтобы сохранить препараты для действительно необходимых случаев (Sørensen and Monnet, 2000; Mölstad et al., 2008; Seppälä et al., 1997).

Швеция (которая первая отказалась от применения антибиотиков для стимуляции роста сельскохозяйственных животных в 1986 году) и Дания (которая последовала ее примеру в 1999 году) стали мировыми лидерами в сокращении использования антибиотиков в сельском хозяйстве, предвещая запрет Европейского Союза на использование антибиотиков для стимулирования роста животных в 2006 году, а также повышая внимание к использованию антибиотиков в ветеринарии в последующие десятилетия (Gibbs, 2014; World Health Organization, 2018).

ВОЗ полностью вернулась к проблеме антибиотикорезистентности к 1990-м годам, созвав серию рабочих групп и встреч по «основной проблеме общественного здравоохранения как в развитых, так и в развивающихся странах» в течение всего десятилетия (World Health Organization, 1994; World Health Organization, 1997; World Health Organization, 1998). В 2001 году была озвучена «Глобальная стратегия по сдерживанию устойчивости бактерий к противомикробным препаратам», при этом обращает на себя внимание отход от термина «антибиотик» и переход к понятию «противомикробный препарат», причем эти термины в одних случаях используются как взаимозаменяемые, а в других – для особого акцента на антибиотики как составляющую часть фармакологической группы противомикробных препаратов (World Health Organization, 2001).

В течение четверти века после публикации первого заявления о всемирном злоупотреблении назначением антибиотиков в Санто-Доминго необходимость в общем подходе к борьбе с антибиотикорезистентностью стала одним из центральных принципов ВОЗ и некоторых других организаций (например, ReAct, основанной в 2005 году). В США Американское общество по изучению инфекционных болезней (IDSA) взяло на себя ведущую роль в привлечении внимания к нежеланию фармацевтической промышленности создавать новые антибиотики из-за переключения внимания производителей на более прибыльные препараты для лечения хронических заболеваний (IDSA, 2004).  Усилия организации были поддержаны другими, например, Pew Charitable Trusts, выступающими за законодательное регулирование деятельности фамацевтических компаний, чтобы побудить их к разработке антибиотиков (Pew Charitable Trusts, 2018).

Таким образом, на этом этапе устойчивость к антибиотикам была сформулирована не только как всемирная проблема, но и как проблема, требующая совместных разносторонних вмешательств. И все же, несмотря на такую острую необходимость и такой последовательный энтузиазм со стороны представителей различных общественных организаций, реформаторы по-прежнему считали существующее финансирование и меры недостаточными для прекращения чрезмерного назначения антибиотиков.

В 2013 году представители организации ReAct отметили: «Приложено много усилий, чтобы описать различные аспекты антибиотикорезистентности и меры, необходимые для решения этой проблемы. Однако скоординированные действия в основном отсутствуют, особенно на политическом уровне, как внутри страны, так и между государствами. Антибиотики проложили путь к беспрецедентному развитию медицины и общества, и сегодня они незаменимы в системах здравоохранения всего мира. Достижения современной медицины, такие как сложные хирургические вмешательства, трансплантация органов, лечение недоношенных детей и химиотерапия онкологических заболеваний, которые мы сегодня воспринимаем как должное, были бы невозможны без доступа к успешному лечению бактериальных инфекций. Всего через несколько лет мы можем столкнуться с серьезными последствиями в медицинском, социальном и экономическом плане, если не будут немедленно предприняты реальные и беспрецедентные скоординированные действия во всем мире» (Laxminarayan et al., 2013, p. 1057).

Эпоха V: «Так же важно, как изменение климата», 2013 – настоящее время

В том же году леди Салли Дэвис, главный врач Великобритании, сделала заявление, в котором сказано: «В Великобритании существует потребность в том, чтобы обозначить устойчивость бактерий к противомикробным препаратам как одну из основных проблемных областей, включив ее в национальный реестр рисков ... и побудить к действиям на международном уровне, а также на уровне местных органов здравоохранения» (Davies, 2013).

Признавая как пользу, так и потенциальные недостатки подобной апокалиптической риторики, Дэвис и ее коллеги позже высказали предположение, что если устойчивость к противомикробным препаратам останется неконтролируемой, «смертность, связанная с инфекциями, может возрасти до уровня, сопоставимого с викторианской эпохой» (Fowler et al., 2014; Shallcross et al., 2015).

Таким образом, важность борьбы с устойчивостью к противомикробным препаратам была сформирована не столько вследствие уровня распространенности инфекционных заболеваний, сколько в рамках прогнозирования катастрофы в будущем, вероятность которой зависит от нынешнего выбора.  Не случайно Дэвис решила сравнить антимикробную резистентность с изменением климата (Brown and Michael, 2003; Podolsky and Lie, 2016).

В самом деле, усилия леди Дэвис ознаменовали еще один поворотный момент в повышении общемировой обеспокоенности по поводу антибиотикорезистентности. В том же году, когда она опубликовала свой доклад, Центр по контролю за заболеваниями США выпустили собственный доклад «Угрозы устойчивости к антибиотикам в США, 2013», обращая внимание на такие новые микроорганизмы, как устойчивые к карбапенемам энтеробактерии и Acinetobacter с множественной лекарственной устойчивостью, которые совместно с хорошо известными бактериями – MRSA, лекарственно-устойчивыми гонококками и возбудителями туберкулеза стали основными представителями микроорганизмов, устойчивых к противомикробным препаратам (Centers for Disease Control, 2013 г.).

В 2015 году США был выпущен Национальный план действий по борьбе с устойчивыми к антибиотикам бактериями, в котором сообщалось о необходимости усиления координации организаций внутри государства, а также с международными партнерами (2015).

Такие группы, как CDDEP, постоянно обращают внимание на взаимосвязь приема антибиотиков и устойчивости к ним во всем мире, отмечая рост назначения антибиотиков во всем мире с 2000 по 2010 годы на 35%, при этом 76% прироста пришлось на Бразилию, Россию, Индию, Китай и Южную Африку (Van Boeckel et al., 2014). В то же время CDDEP и другие обратили внимание на необходимость сохранения или улучшения доступа к антибиотикам в развивающихся странах (?rdal et al., 2016).

В этом контексте в 2015 году, когда Организация Объединенных Наций (ООН) объявила о своих целях в области устойчивого развития (включая искоренение бедности и голода), которые должны быть достигнуты к 2030 году, ВОЗ выпустила свой собственный «Глобальный план действий по предотвращению развития устойчивости бактерий к противомикробным препаратам» (World Health Organization, 2014 г; World Health Organization 2015 г.).  Генеральный директор ВОЗ Маргарет Чен в предисловии к данному документу отметила: «Устойчивость бактерий к противомикробным препаратам – это кризис, с которым необходимо бороться в срочном порядке. Поскольку мир вступает в новую амбициозную эру устойчивого развития, мы не можем допустить, чтобы здоровье людей было подорвано из-за неэффективности наших основных лекарств» (World Health Organization, 2014; idem, 2015).

Устойчивость бактерий к противомикробным препаратам должна рассматриваться как общая проблема многих государств-членов ВОЗ, предполагающая как действия отдельных государств, так и межгосударственные усилия в отношении улучшения образования и эпидемиологического надзора, санитарных условий и профилактики инфекций, сокращения ненужного использования противомикробных препаратов среди людей и сельскохозяйственных животных, а также инвестирования в новейшие средства диагностики и лечения. В то же время, признавая необходимость подхода «единого здоровья для всех», то есть для людей и животных, ВОЗ заявила о своем намерении на постоянной основе сотрудничать с продовольственными и  сельскохозяйственными организациями,  а также с Всемирной организацией здравоохранения животных (World Organization for Animal Health, OIE), чтобы предотвратить антибиотикорезистентность.

Акцент на сотрудничестве и совместной ответственности связан с глобальными экономическими последствиями появления устойчивости бактерий к противомикробным препаратам. Несмотря на то, что данная проблема не является новой,  она может затруднять достижение Целей устойчивого развития ООН, что послужило  значимым экономическим обоснованием для борьбы с ней для тех политиков, которые еще не были достаточно обеспокоены возможным возвращением к медицине викторианской эпохи.

В 2016 году Великобритания представила «Обзор устойчивости к противомикробным препаратам» под руководством экономиста Джима О'Нила, в котором прогнозируется, что если не будут приняты меры по предотвращению роста устойчивости к противомикробным препаратам, экономические потери в мире к 2050 году достигнут 100 триллионов долларов США, а также приведeт к потере 10 миллионов жизней в год (O'Neill et al., 2016). За докладом О'Нила в начале 2017 г. последует доклад Всемирного банка «Инфекции, устойчивые к лекарственным препаратам: угроза нашему экономическому будущему», который дополняет предыдущий документ, утверждая, что неконтролируемая устойчивость бактерий к противомикробным препаратам может привести к снижению показателя ВВП на 3,8 % к 2050 году, то есть равняется 3,4 трлн долларов в год к 2030 году, при этом наиболее бедные страны пострадают сильнее (Jones et al., 2017). Снова логика предвосхищения всемирного экономического спада помогла еще больше усилить опасения по поводу воздействия неконтролируемой устойчивости бактерий к противомикробным препаратам.

В контексте повышенного внимания к последствиям антибиотикорезистентности для здоровья и экономики ООН в сентябре 2016 года созвала заседание Генеральной Ассамблеи, посвященное данной проблеме. Последующая «Политическая декларация» ООН подтвердила необходимость координации между различными организациями (President of the General Assembly, 2016).  ООН учредила Специальную координационную группу (IACG) для того, чтобы «выступать за действия против устойчивости к противомикробным препаратам на самом высоком политическом уровне» и обеспечить финансирование поставленных задач (Interagency Coordination Group on Antimicrobial Resistance, 2017).
Подобные «действия против устойчивости к противомикробным препаратам», согласно почти каждому крупному отчету, подразделяются на три категории: усиление эпидемиологического надзора, фактическая количественная оценка применения антибиотиков и устойчивости бактерий к ним; сокращение случаев устойчивости бактерий к противомикробным препаратам; стимулирование разработок новых антибиотиков.

Что касается эпидемиологического надзора, недостаточная финансовая поддержка, стандартизация и координация которого долгое время были недостающими элементами надлежащего общемирового надзора, финансирование было увеличено через такие благотворительные организации, как Wellcome Trust и Фонд Билла и Мелинды Гейтс (Wellcome Trust, 2015; Wellcome Trust, 2017; World Health Organization, 2017; Mayor, 2018).

Усилия по сокращению спроса на противомикробные препараты включают санитарные меры и вакцинацию для снижения распространения инфекции, образование населения, медицинских и ветеринарных специалистов, уменьшение использования антибиотиков в сельском хозяйстве (Laxminarayan et al., 2016; Pulcini et al., 2018; World Health Organization, 2018; Laxminarayan and Chaudhury, 2016; Alvarez-Uria et al., 2016).

В отличие мер, направленных на сокращение спроса на антибиотики, финансирование соответствующих организаций направлено на разработку новых будущих антибиотиков. Меры, предпринимаемые для стимулирования фармацевтической индустрии к возобновлению производства антибиотиков, условно разделяют на предварительные ("push"-механизм), которые  включают государственную или благотворительную поддержку в разработке антибиотиков, и последующие ("pull"- механизм), которые подразумевают возмещение затрат на создание препаратов (?rdal et al., 2018; Daniels et al., 2017). 

Выводы

За последние почти семьдесят пять лет внимание общества к проблеме антибиотикорезистентности зависело от ряда взаимосвязанных биологических и социальных факторов, описанных во введении; степень внимания с течением времени не была прямо пропорциональна какому-либо определенному фактору. Оказалось, что нет прямой зависимости между развитием устойчивости бактерий к антибиотику и выраженностью коллективной обеспокоенности по этому поводу.

В действительности, растущее финансирование и внимание, уделяемое этой проблеме в последние годы, по-видимому, значительно уменьшили скорость развития устойчивости бактерий к антибиотикам, что отсылает нас к другим факторам – новым инфекциям и перемещению людей и патогенов в мире. Однако повышенное внимание к проблеме антибиотикорезистентности не является неизменным. Еще предстоит увидеть, будет ли нынешняя динамика сохранена при отсутствии международного договора или общенационального руководства группы реформаторов.

Исторический обзор показал, что усиление внимания к антибиотикорезистентности потребовало сотрудничества и координации со стороны ряда ключевых участников, начиная со Стюарта Леви и далее, но также было предметом более крупных политических сил, поощряющих или предупреждающих такое внимание.

Наконец, при рассмотрении мер, которые необходимо предпринять для предотвращения возможной эры "после антибиотиков", важно видеть, что наибольшее финансирование направлено на увеличение разработки антибиотиков. Во многих отношениях мы разделяем преемственность 1950-х годов, полагаясь в первую очередь на фармацевтическую промышленность, чтобы опередить развитие антибиотикорезистентности, даже если оптимизм той эпохи стал гораздо скромнее. Однако, появление новых классов антибиотиков не избавляет от необходимости строго рационального назначения этих препаратов для спасения жизни людей.

Обеспокоенность по поводу устойчивости бактерий к противомикробным препаратам может стать катализатором усилий по сосредоточению внимания на рациональном применении антибиотиков в повседневной жизни и эпидемиологическом наблюдении за возникающими инфекциями в мире.

Список литературы

(1966) Infectious drug resistance. New Engl J Med 275:277
(1981) Statement Regarding Worldwide Antibiotic Misuse. In: Levy SB, Clowes RC, Koenig EL (eds) Biology, Pathogenicity, and Ecology of Bacterial Plasmids. Plenum, New York, pp 679–681
(1998) Report of the Select Committee on Science and Technology of the House of Lords. Resistance to Antibiotics and Other Antimicrobial Agents. Stationery Office, London
(2015) National Action Plan for Combating Antibiotic-Resistant Bacteria. https://
obamawhitehouse.archives.gov/sites/default/files/docs/national_action_plan_for_combating_antiboti-resistant_bacteria.pdf Accessed on August 19, 2018
Alvarez-Uria G, Gandra S, Laxminarayan R  (2016) Poverty and prevalence of antimicrobial resistance in invasive isolates. Int J Infect Dis 52:59–61
American Society for Microbiology (1995) Report of the ASM Task Force on Antibiotic Resistance. [Supplement to Antimicrobial Agents and Chemotherapy] www.asm.org/images/PSAB/ar-report.pdf Accessed on August 19, 2018
?rdal C et al. (2016) Antimicrobials: access and sustainable effectiveness 5: international cooperation to improve access to and sustain effectiveness of antimicrobials. Lancet 387:296–307
?rdal C et al. (2018) DRIVE-AB Report: revitalizing the antibiotic pipeline–stimulating innovation while driving sustainable use and global access. http://drive-ab.eu/wp content/uploads/2018/01/CHHJ5467-DriveAB-Main-Report-180319-WEB.pdf Accessed on August 19, 2018
Barber M (1947) Staphylococcal infection due to penicillin-resistant strains. Br Med J 2:863–865
Barber M (1948) The present status of penicillin. St Thomas Hosp Gaz 46:162–163
Batten LW (1955) Discussion on the use and abuse of antibiotics. Proc R Soc Med 48:355–364
Beardsley T (1986) NIH retreat from controversy. Nature 319:611 Begley S, Brant M, Wingert P, Hager M (1994, March 28) The end of antibiotics. Newsweek. pp 47–51
Berkeleman RL, Freeman P (2004) Emerging infections and the CDC Response. In: Packard R, et al., (eds) Emerging Illnesses and Society: Negotiating the Public Health Agenda. Johns Hopkins University Press, Baltimore, pp 350–387
Brown N, Michael M (2003) A sociology of expectations: Retrospecting prospects and prospecting retrospects. Technol Anal Strateg Manag 15:3–18
Bud R (2007a) Penicillin: Triumph and tragedy. Oxford University Press, New York
Bud R (2007b) From germophobia to the carefree life and back again: The lifecycle of the antibiotic brand. In: Tone A, Watkins ES (eds) Medicating Modern America. New York University Press, New York, pp 17–41
Centers for Disease Control and Prevention (2013) Antibiotic resistance threats in the United States, 2013. https://www.cdc.gov/drugresistance/pdf/ar-threats2013-508.pdf Accessed on August 19, 2018
Condrau F (2009) Standardising infection control: antibiotics and hospital governance in Britain, 1948-1960. In: Bonah C, Rasmussen A, Masutti C (eds) Harmonizing Drugs: Standards in 20th Century Pharmaceutical History. Editions Glyph, Paris, pp 327–339
Daniel et al. (2017) Value-based strategies for encouraging new development of  antimicrobial drugs. https://healthpolicy.duke.edu/sites/default/files/atoms/files/valuebased_strategies_for_encouraging_new_development_of_antimicrobial_-drugs.pdf Accessed on August 19, 2018
Davies SC (2013) Annual report of the chief medical officer, Vol 2. Department of Health, London
D'Amelio, N (January 1974) Are family doctors prescribing too many antibiotics? Medical Times 102: 53−61
Dowling HF, Lepper MH, Jackson GG (1955) Clinical significance of antibioticresistant bacteria. J Am Med Assoc 157:327–330
Finland M (1970) Changing ecology of bacterial infections as related to antibacterial therapy. J Infect Dis 122:419–431
Fleming A (1999) Penicillin [Nobel Prize Lecture, December 11, 1945]. Nobel lectures in physiology or medicine, 1942-1962. World Scientific Publishing Company, Singapore
Fowler T, Walker D, Davies SC (2014) The risk/benefit of predicting a postantibiotic era: is the alarm working? Ann New Y Acad Sci 1323:1–10
Garrett L (1994) The coming plague: newly emerging diseases in a world out of balance. Farrar, Straus and Giroux, New York
Gibbs CW, Gibson JT, Newton DS (1973) Drug utilization review of actual versus preferred pediatric antibiotic therapy. Am J Hosp Pharm 39:892–7
Gibbs EPJ (2014) The evolution of one health: A decade of progress and challenges or the future. Vet Rec 174:85–91
Gleckman R, Madoff MA (1969) Environmental pollution with resistant microbes. New Engl J Med 281:677–8
Gradmann C (2013) Sensitive matters: The World Health Organization and antibiotic resistance testing, 1945−1975. Soc Hist Med 26(3):555–74.
Gradmann C (2016) Reinventing infectious disease: Antibiotic resistance and drug development at the Bayer company, 1940-1980. Med Hist 60:155–80
Greenwood D (1998) Lords-a-leaping: The Soulsby report on antimicrobial drug resistance. J Med Microbiol 47:749–50
Hillier K (2006) Babies and bacteria: Phage typing, bacteriologists, and the birth of infection control. Bull Hist Med 80:733–61
Hussar AE, Holley HL (1954) Antibiotics and antibiotic therapy. The Macmillan Company, New York
Infectious Diseases Society of America (2004) Bad bugs, no drugs: as antibiotic discovery stagnates… a public health crisis brews. Infectious Diseases Society of America, Alexandria
Interagency Coordination Group on Antimicrobial Resistance (2017) Work plan of the ad-hoc interagency coordination group on antimicrobial resistance. http://www.who.int/antimicrobial-resistance/interagency-coordinationgroup/IACG-AMR_workplan.pdf Accessed on August 19, 2018
Jones O et al. (2017) Drug resistant infections: a threat to our economic future. http://pubdocs.worldbank.org/en/527731474225046104/AMR-DiscussionDraft-Sept18updated.pdf Accessed on August 19, 2018
Kirchhelle C (forthcoming) Pyrrhic progress: antibiotics in western food production, 1949–2015. Rutgers University Press, New Brunswick
Koenig E (2005) Commentary: the birth of the Alliance for the Prudent Use of Antibiotics (APUA). In: White DG, Alekshun MN, McDermott PF (eds)
Frontiers in antimicrobial resistance: a tribute to Stuart Levy. American Society of Microbiology, Washington, D.C., pp 517–518
Lasagna L (1976, November 17) An open letter on colds and antibiotics, Part II. Med Trib 17:1
Laxminarayan R, Chaudhury RR (2016) Antibiotic resistance in India: Drivers and opportunities for action. PLoS Med 13(3):e1001974
Laxminarayan R et al. (2013) Antibiotic resistance - the need for global solutions. Lancet Infect Dis 13:1057–98
Laxminarayan R et al. (2016) Access to effective antimicrobials: A worldwide challenge. Lancet 387:168–75
Lederberg J (1988) Medical science, infectious disease, and the unity of humankind. J Am Med Assoc 260:684–685
Lederberg J, Oaks SC Jr. (eds) (1992) Emerging infections: Microbial threats to health in the United States. National Academy Press, Washington, D.C.
Lesch JE (2007) The first miracle drugs: how the sulfa drugs transformed medicine. Oxford University Press, New York
Levy SB (1983) APUA: history and goals. APUA Newsl 1:1
McKenna M (2017) Big chicken: the incredible story of how antibiotics created modern agriculture and changed the way the world eats. National Geographic Partners, LLC, Washington, D.C.
Mayor S (2018) First WHO antimicrobial surveillance data reveal high levels of resistance globally. BMJ 360:k462
Mölstad S et al. (2008) Sustained reduction of antibiotic use and low bacterial resistance: 10-year follow-up of the Swedish Strama program. Lancet Infect Dis 8:125–32
Neu HC (1992) The crisis in antibiotic resistance. Science 257:1064–72
O’Neill J et al. (2016) Tackling drug-resistant infections globally: final report and recommendations (The Review on AntimicrobialResistance).https://amrreview.org/sites/default/files/160518_Final%20paper_with%20cover.pdf Accessed on August 19, 2018
Osmundsen JA (1966, October 18) Are germs winning the war against people?Look p 140–141 Pew Charitable Trust (2018) Antibiotic resistance project. http://www.pewtrusts.org/en/projects/antibiotic-resistance-project Accessed on August 19, 2018
Podolsky SH (2015) The antibiotic era: reform, resistance, and the pursuit of a rational therapeutics. Johns Hopkins University Press, Baltimore
Podolsky SH et al. (2015) History teaches us that confronting antibiotic resistance requires stronger global collective action. J Law Med Ethics 43: (Suppl 3) 27–32
Podolsky SH, Lie AK (2016) Futures and their uses: Antibiotics and therapeutic revolutions. In: Greene JA, Condrau F, Watkins ES (eds) Therapeutic revolutions: pharmaceuticals and social change in the twentieth century. University of Chicago Press, Chicago, pp 18–42
President of the [United Nations] General Assembly (2016) Political declaration of the high-level meeting of the general assembly on antimicrobial resistance. https://digitallibrary.un.org/record/842813/files/A_71_L-2-EN.pdf Accessed on August 19, 2018
Pulcini C et al. (2018) Developing core elements and checklist items for global hospital antimicrobial stewardship programmes: a consensus approach. ClinMicrobiol Infection https://doi.org/10.1016/j.cmi.2018.03.033 Accessed on August 19, 2018
Roberts AW, Visconti J (1972) The rational and irrational use of systemic antimicrobial drugs. Am J Hosp Pharm 29:828–34
Seppälä H et al. (1997) The effect of changes in the consumption of macrolide antibiotics on erythromycin resistance in group A Streptococci in Finland. New Engl J Med 337:441–6
Shallcross LJ, Howard SJ, Fowler T, Davies SC (2015) Tackling the threat of antimicrobial resistance: From policy to sustainable action. Philos Trans R Soc B 370:20140082
Simmons HE, Stolley PD (1974) This is medical progress? Trends and consequences of antibiotic use in the United States. JAMA 227:1023–28
Sørensen TL, Monnet D (2000) Control of antibiotic use in the community: the Danish experience. Infect Control Hosp Epidemiol 21:387–9 Summers WC (2008) Microbial drug resistance: a historical perspective. In: Wax
RG, Lewis K, Salyers AA, Taber H (eds) Bacterial resistance to antimicrobials, 2nd edn. CRC Press, Boca Raton, pp 1–9
Thoms U (2012) Between promise and threat: antibiotics in food in Germany, 1950–1980. Ntm Z für Gesch der Wiss, Tech und Med 20:181–214
U.S. Congress, Office of Technology Assessment (1995) Impacts of antibioticresistant bacteria. U.S. Government Printing Office, Washington, D.C.
U.S. Task Force on Prescription Drugs (1969) Final report. U.S. Government Printing Office, Washington, D.C.
Van Boeckel TP et al. (2014) Global antibiotic consumption 2000 to 2010: an analysis of national pharmaceutical sales data. Lancet Infect Dis 14 (2014):742–50
Watanabe T (1963) Infective heredity of multiple drug resistance in bacteria. Bacteriol Rev 27:87–115
Wellcome Trust (2015) Fleming fund launched to tackle global problem of drugresistant infection. https://wellcome.ac.uk/press-release/fleming-fund-launchedtackle-global-problem-drug-resistant-infection Accessed on August 19, 2018
Wellcome Trust (2017) Global pledges to speed up action on superbugs. https:// wellcome.ac.uk/news/global-pledges-speed-action-superbugs Accessed on August 19, 2018
World Health Organization (1976) Public health aspects of antibiotic-resistant bacteria in the environment: report on a consultation meeting, Brussels, 9–12 December 1975. WHO Regional Office for Europe, Copenhagen
World Health Organization (1978) Surveillance for the prevention and control of health hazards due to antibiotic-resistant enterobacteria: report of a WHO meeting. World Health Organization, Geneva
World Health Organization (1994) WHO scientific working group on monitoring and management of bacterial resistance to antimicrobial agents. WorldHealth Organization, Geneva
World Health Organization (1997) The medical impact of the use of antimicrobials in food animals: Report of a WHO Meeting. World Health Organization,Geneva
World Health Organization (1998) The current status of antimicrobial resistance in Europe: report of a WHO workshop held in collaboration with the Italian Associazione Culturale Microbiologia Medica.
World Health Organization, Geneva World Health Organization (2001) WHO global strategy for containment of antimicrobial resistance. World Health Organization, Geneva
World Health Organization (2014) Antimicrobial resistance global report on surveillance. World Health Organization, Geneva
World Health Organization (2015) Global action plan on antimicrobial resistance. World Health Organization, Geneva
World Health Organization (2017) Global Antimicrobial Resistance Surveillance System (GLASS) Report: early implementation, 2016–2017. http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/259744/9789241513449-eng.pdf?sequence=1 Accessed on August 19, 2018
World Health Organization (2018) WHO guidelines on use of medically important antimicrobials in food-producing animals. http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/258970/9789241550130-eng.pdf?sequence=1 Accessed on August 19, 2018