Подкожная иммунотерапия: новый стандарт лечения рака?

В 2018 году Джеймс П. Эллисон и Тасуку Хондзе были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине за открытие, перевернувшее онкологию – терапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. А сегодня иммунотерапия уже стала стандартом лечения. Анастасия Сергеевна Мочалова, д.м.н., заведующая отделением противоопухолевой лекарственной терапии МЕДСИ, рассказала о роли иммуноонкологических препаратов в современной терапии злокачественных новообразований и о новых разработках – подкожных формах, которые делают лечения более комфортным для пациентов и снижают нагрузку медицинского персонала.

Анастасия Сергеевна Мочалова, д.м.н., заведующая отделением противоопухолевой лекарственной терапии МЕДСИ

Как за последние 10 лет изменился подход к лечению онкологических заболеваний и какую роль в этой трансформации сыграла иммунотерапия?

За последнее десятилетие онкология совершила огромный прорыв. Ключевое достижение – это переход от универсальных стандартов лечения к персонализированному подходу, основанному на молекулярных биомаркерах и мультидисциплинарных решениях. Этот сдвиг стал возможен благодаря внедрению таргетных препаратов и иммунных чекпойнт-ингибиторов, развитию клеточных технологий, а также появлению комбинированных схем, где иммунотерапию сочетают с химио- или таргетной терапией.

Именно иммунотерапия стала центральным элементом этой трансформации. Она сместила фокус с прямого цитотоксического воздействия на опухоль к мобилизации собственной иммунной системы пациента. В ряде заболеваний это привело к значительному увеличению продолжительности жизни и даже к длительным ремиссиям.

Иммунотерапия в большинстве случаев не вызывает тяжелых побочных эффектов и лучше переносится в сравнении с химиотерапией – как физически, так и психологически, что напрямую улучшает качество жизни пациента. Это положительно влияет на приверженность терапии. Благодаря этому лечение становится своего рода «рутинной» поддерживающей терапией, которую можно применять длительно, меняя саму парадигму восприятия рака – переводя его в разряд хронических заболеваний.

Каковы основные типы препаратов иммунотерапии рака и в чем их ключевые различия с точки зрения клинической практики?

В клинической практике выделяют пять основных классов иммунотерапевтических препаратов.

Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (ИКТ)

Это моноклональные антитела, блокирующие белки-«тормозы» иммунной системы – PD-1, PD-L1, CTLA-4 и др. В отличие от цитостатиков, которые воздействуют на все активно делящиеся клетки, ИКИ избирательно стимулируют противоопухолевый иммунитет и не влияют на здоровые клетки. Они часто обеспечивают продолжительный ответ, но требуют мониторинга иммуноопосредованных (аутоиммунных) побочных реакций. Сегодня ИКИ входят в стандарты лечения ряда заболеваний, таких как меланома и немелкоклеточный рак легкого и многих других [1].

Клеточные терапии (CAR-T, TIL, TCR-терапии)

Эти методы основаны на использовании модифицированных иммунных клеток пациента. Они демонстрируют высокую эффективность при некоторых гематологических злокачественных новообразованиях, но их проведение возможно только в специализированных центрах. Лечение сопровождается характерными токсическими эффектами, такими как синдром высвобождения цитокинов и неврологические осложнения [2].

Моноклональные антитела «прямого действия» и антитела-лекарственные конъюгаты (АЛК)

Моноклональные антитела «прямого действия» связываются со специфической мишенью на раковой клетке (HER2, CD20), блокируя ее рост или привлекая иммунную систему для уничтожения. АЛК представляют собой «умные снаряды»: антитело доставляет цитотоксический препарат непосредственно к опухоли, сочетая селективность и мощное воздействие. Оба класса часто используются в комбинациях с ИКИ, многие из которых также являются подклассом моноклональных антител [3,4].

Цитокины, вакцины и онколитические вирусы

Цитокины (например, интерлейкины) применяются для активации иммунных клеток. Онколитические вирусы избирательно поражают и разрушают раковые клетки, одновременно стимулируя иммунный ответ. Терапевтические вакцины представляют собой модифицированные вирусы и направлены на усиление специфического иммунного ответа против опухоли или ее непосредственное уничтожение. Эти методы чаще всего используются в комбинации с другими видами иммунотерапии, например, с ИКИ.

Биспецифические антитела

Биспецифические антитела, например BiTEs, физически соединяют эффекторные клетки с опухолевыми клетками. Эти молекулы имеют два разных антигенсвязывающих участка: один связывается с Т-лимфоцитом, а другой – с опухолевой клеткой, физически сближая их и запуская целенаправленную атаку. Это перспективное направление, которое активно развивается.

Ключевые различия различных методов в реальной практике – профиль токсичности (например, системные аутоиммунные реакции у ИКИ и инфузионные реакции у моноклональных антител), время до ответа (иногда быстрый у АЛК и цитотоксических препаратов и более затяжной у ИКИ), необходимость инфраструктуры (CAR-T требует специализированных центров), а также требования к мониторингу и отбору пациентов по маркерам [5].

Какое место в современном арсенале иммунотерапии занимают моноклональные антитела?

Моноклональные антитела – краеугольный элемент как таргетной терапии, так и иммунотерапии, поскольку ИКИ также представляют собой подкласс моноклональных антител. В арсенале врача они могут выступать в трех ключевых ролях: как самостоятельная терапия, нацеленная на опухолевые мишени (например, антитела против HER2, EGFR), как «иммуномодуляторы», блокирующие контрольные точки (PD-1/PD-L1, CTLA-4), и как «конъюгаты» – носители цитотоксинов в АЛК.

На практике их ценность раскрывается в комбинациях. Например, при гепатоцеллюлярном раке применяются режимы, сочетающие таргетные моноклональные антитела с иммуноонкологическими (ИКИ). В клинике эти препараты ценят за селективность (они нацелены на конкретные мишени и меньше влияют напрямую на здоровые клетки) и удобство применения. Однако они требуют мониторинга специфических реакций (инфузионных и иммуногенных) и тщательной оценки рисков, особенно при комбинированной терапии [3].

Что такое ингибиторы контрольных точек и в чем заключается механизм их работы? В частности, в чем ключевые различия в терапевтической активности между ингибиторами PD-L1 и PD-1?

Ингибиторы контрольных точек (ИКИ) – это препараты, которые помогают иммунной системе распознавать и уничтожать опухолевые клетки. Опухоли используют специальные белки-«тормозы» (контрольные точки), такие как PD-L1, чтобы подавить активность Т-лимфоцитов и «ускользнуть» от иммунного ответа. ИКИ блокируют эти тормозные сигналы, «снимая ногу с тормоза» и восстанавливая способность иммунных клеток распознавать и атаковать опухолевые клетки.

Основные мишени – белки CTLA-4 (контролирует раннюю активацию Т-клеток), PD-1 (рецептор на поверхности Т-лимфоцитов) и его лиганд PD-L1 (белок на опухолевых и некоторых других, в том числе антигенпрезентирующих иммунных клетках) [1]. Когда PD-1 соединяется с PD-L1, T-клетки получают сигнал «не атаковать», что позволяет опухоли уходить от иммунного ответа и активно расти.

Препараты против PD-1 блокируют рецептор на T-клетке, препятствуя его взаимодействию с PD-L1 и PD-L2. Это позволяет лимфоцитам атаковать все клетки, экспрессирующие PD-L1, включая опухолевые. Препараты против PD-L1, в свою очередь, связываются с этим лигандом непосредственно на поверхности опухолевой клетки, блокируя его. Таким образом, они также препятствуют взаимодействию PD-L1 с рецептором PD-1, не позволяя опухоли «отключать» иммунные клетки, но не затрагивают путь PD-1/PD-L2, что делает их действие более селективным. В итоге оба подхода активируют противоопухолевый иммунитет, но действуют с разных сторон.

Главные различия между этими двумя классами ингибиторов касаются силы и широты иммунного ответа и профиля побочных эффектов. Ингибиторы PD-1, блокируя рецептор и прерывая сигналы через PD-L1 и PD-L2, обеспечивают более широкий иммунный ответ, что в ряде случаев может ассоциироваться с большей противоопухолевой активностью. Однако эта мощная активация чаще приводит к аутоиммунным реакциям, когда иммунная система атакует здоровые ткани. Ингибиторы PD-L1, влияя преимущественно на лиганд-опосредованные взаимодействия, действуют более избирательно. Они активируют иммунитет против опухоли, но оставляют под контролем атаку на собственные ткани организма через сохранившийся путь PD-1/PD-L2, что связано с меньшей частотой некоторых специфических серьезных иммуноопосредованных нежелательных явлений [1].

На практике выбор между ингибитором PD-1 или PD-L1 часто определяется наличием убедительных клинических данных для конкретной нозологии и режима терапии (например, в комбинации с химиотерапией), а также вопросами доступности препарата и возмещения его стоимости.

Ингибиторы PD-1 и PD-L1 изменили подход к лечению многих видов рака – от меланомы до рака легкого и мочевого пузыря. Они наглядно показали, что грамотное управление иммунной системой может быть более эффективно, чем химио- или лучевая терапия. Сегодня ведутся активные разработки в области персонализированной иммунотерапии, конечная цель которой – сделать лечение максимально точным, эффективным и безопасным для каждого пациента.

При лечении каких онкологических заболеваний иммунопрепараты демонстрируют наибольшую эффективность, и от чего зависят показания к их применению? На что вы ориентируетесь, выбирая иммунный препарат?

Существуют так называемые «иммунологически горячие» опухоли, высокочувствительные к иммунотерапии, например меланома и рак почки. Для них иммунотерапия стала основой лечения, тогда как химиотерапия часто оказывается неэффективной. Для «иммунологически холодных» опухолей также появляется все больше данных, подтверждающих эффективность иммунотерапии у отдельных групп пациентов, демонстрирующих хороший ответ. Врачи при выборе терапии опираются на клинические рекомендации, стандарты и результаты исследований.

Показания к применению иммунотерапии зависят от наличия специфических биомаркеров: экспрессии PD-L1, микросателлитной нестабильности (MSI) и дефицита системы репарации неспаренных оснований (MMR), высокой опухолевой мутационной нагрузки (TMB) и специфических мутаций. Наилучшие результаты, в частности для ингибиторов контрольных точек, демонстрируют меланома и немелкоклеточный рак легкого – особенно при высокой экспрессии PD-L1 или высокой мутационной нагрузкой, как в монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией. Значимый эффект также показан при раке почки, уротелиальном раке и гепатоцеллюлярной карциноме. Опухоли с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI-high) или дефицитом репарации неспаренных оснований (dMMR), а также с высокой мутационной нагрузкой чувствительны к ИКИ независимо от ткани происхождения [3].

Другие факторы, влияющие на возможность назначения иммунотерапии, – это линия терапии (первая или последующая), сопутствующее лечение и тяжесть коморбидных заболеваний, а также данные клинических исследований и регистрационные показания для конкретного заболевания [5].

При выборе конкретного препарата и формы его введения необходимо ориентироваться, в первую очередь, на доказательную базу (результаты рандомизированных клинических исследований и мета-анализов) для данного диагноза, на профиль безопасности и индивидуальные риски пациента (наличие аутоиммунных заболеваний, пожилой возраст), на удобство режима (частота визитов, нагрузка, связанная с инфузиями) и доступность формы, что особенно важно для пациентов с ограниченным доступом к онкологическому центру. Наконец, существенными факторами являются возмещение затрат и логистические возможности клиники.

Как на практике организован процесс лечения иммуноонкологическими препаратами и какие формы их введения существуют сегодня?

Иммунотерапия – это специализированная медицинская помощь, которая оказывается в условиях стационара онкологического центра или диспансера, а не в поликлинике. Чаще всего ее проводят в дневном стационаре, поскольку она, как правило, хорошо переносится и не требует длительного введения. Однако если иммунотерапию сочетают с химиотерапией, процедура может занимать больше времени. Внутривенная иммунотерапия, как и другие виды противоопухолевого лечения, требует оформления пациента в стационар, даже в формате дневного пребывания.

В общей сложности пациент проводит в клинике половину дня или даже целый день. Это время включает оформление на госпитализацию, подготовку, приготовление раствора и саму инфузию и получение выписки. Непосредственное введение препарата занимает около часа. Если заболевание перешло в хроническую фазу, пациента переводят на поддерживающую терапию, при которой препарат вводят раз в 2, 3, 4 или 6 недель в зависимости от режима.

Ключевые этапы организации процесса включают:

• Оценку состояния пациента: определение статуса по шкале ECOG, анализ сопутствующих заболеваний, онкомаркеров, биохимии крови и оценку биомаркеров (PD-L1, MSI, NGS-секвенирование при показаниях).
• Информированное согласие и информирование пациента о потенциальных побочных эффектах.
• Назначение и проведение инфузии или инъекции в условиях дневного стационара или амбулатории с обязательным мониторингом во время и после введения (особенно первые 30–60 минут при внутривенном пути).
• План наблюдения: регулярные клинические визиты, анализы, визуализация для оценки ответа, а также алгоритмы раннего распознавания иммуноопосредованных нежелательных явлений.

Сегодня, помимо традиционных внутривенных инфузий, все большее распространение получают подкожные инъекции. Внутримышечное введение используется для моноклональных антител в онкологии значительно реже. Специальные формы, такие как импланты и препараты пролонгированного действия, находятся в активной разработке, но пока не доступны в широкой практике. Клеточные терапии также вводятся внутривенно [6].

Для каких препаратов иммунотерапии уже доступны альтернативные формы введения, например, подкожные, и насколько они сопоставимы по эффективности и безопасности с традиционным внутривенным введением?

Появление подкожных форм позволяет применять высокоэффективную иммунотерапию в более удобном формате, избавляя пациента от необходимости длительного оформления в стационар. Данные клинических исследований подтверждают сопоставимую эффективность подкожных и внутривенных форм.

На сегодняшний день уже доступны несколько иммуноонкологических препаратов в подкожной форме. Например, для атезолизумаба разработана и в ряде стран одобрена подкожная форма (в композиции с rHuPH20), имеющая те же показания, что и инфузионная. Результаты фармакокинетических и клинических исследований продемонстрировали сопоставимую системную экспозицию и профиль безопасности [7]. Ведутся активные разработки и клинические исследования подкожных форм и других препаратов (ниволумаб, пембролизумаб и др.), некоторые из которых уже получили регистрационные одобрения.

Данные фармакокинетики и клинические исследования показывают схожую биоэквивалентность и сопоставимый профиль эффективности и безопасности. В частности, подкожные формы, правильно подобранные по дозировке и использующие усилители проникновения (например, рекомбинантную гиалуронидазу rHuPH20), могут обеспечивать системные концентрации и терапевтические результаты, аналогичные внутривенным. Однако на практике важно руководствоваться конкретными данными рандомизированных контролируемых или фармакокинетических исследований для каждого конкретного препарата и популяции пациентов [8].

При выборе между разными способами введения иммунотерапевтических препаратов, какие факторы, помимо эффективности и безопасности, оказываются наиболее значимыми, и какая форма введения дает больше преимуществ? Например, в аспектах экономической целесообразности, оптимизации расходов и снижения нагрузки на стационары.

Ключевыми дополнительными факторами, помимо эффективности и безопасности, являются время пребывания пациента, рабочая нагрузка персонала, логистика и пропускная способность клиник, стоимость процедур, доступность для пациента и вопросы возмещения затрат.

Так, подкожная инъекция, как правило, занимает несколько минут по сравнению с часами для инфузии. Это напрямую снижает нагрузку на дневные стационары, высвобождая ресурсы и оборудование, что позволяет увеличить пропускную способность и сократить очереди. Кроме того, подкожные формы требуют менее сложной инфраструктуры и обладают меньшей стоимостью процедуры. Их экономическая эффективность складывается из сокращения затрат на работу медперсонала, обслуживание инфузионного оборудования, расходные материалы, а также из потенциального снижения затрат на купирование инфузионных реакций. Для пациентов из удаленных регионов возможность проведения терапии в амбулаторных условиях (или даже на дому) существенно повышает доступность современного лечения.

Какая форма введения иммунотерапии выглядит более предпочтительной для пациентов? Какие факторы (например, длительность процедуры, необходимость госпитализации) играют ключевую роль и как меняется процесс лечения при переходе от внутривенных инфузий к альтернативным, в том числе подкожным формам?

Использование подкожных форм кардинально меняет логистику лечения, создавая важные преимущества как для стационара, так и для пациента. Подкожные инъекции менее инвазивны, сокращают время пребывания в отделении (что экономит время медперсонала), снижают тревожность пациентов, уменьшают логистические сложности, требуют меньше визитов и госпитализаций, а также минимизируют необходимость наблюдения в клинике. Все это напрямую способствует повышению качества жизни. Ключевое преимущество – психологический комфорт.

Хотя некоторые пациенты, особенно при высоком риске острых реакций или во время первой инфузии, предпочитают контролируемую среду внутривенного введения, большинство отдает предпочтение более быстрым подкожным формам. Пациенты на поддерживающей терапии смогут проходить процедуру в кабинете врача, минуя общий стационар, где находятся более тяжелые больные.

При переходе на подкожное введение меняется и организация процесса лечения: помимо экономии времени, становится возможным наблюдение вне стационара, например с помощью телемедицины или в локальных центрах.

Насколько медицинское сообщество готово к переходу на подкожные формы онкологических препаратов, и что может ускорить этот процесс?

Можно с уверенностью сказать, что медицинское сообщество готово к этому переходу. Врачи проявляют высокий интерес, а на уровне клиник уже активно проводятся пилотные внедрения. Многие центры адаптируют свои процессы под подкожные формы, включая логистику и обучение персонала. Дополнительным стимулом служат регуляторные одобрения (например, подкожная форма атезолизумаба и ритуксимаба в ряде стран) [9].

Основными барьерами для широкого внедрения пока остаются необходимость накопления доказательной базы в реальной практике, вопросы иммуногенности (возможное образование антител к препарату или вспомогательным компонентам, например к rHuPH20), адаптация систем возмещения затрат и клинических протоколов, необходимость обучения персонала и изменения рабочих процессов, а также естественный консерватизм клинической практики.

Все эти барьеры могут быть успешно преодолены в ближайшем будущем. Этому будут способствовать стандартизированные протоколы мониторинга и обучения, пилотные проекты в крупных центрах с распространением успешного опыта, экономические модели, демонстрирующие выгоду для системы здравоохранения, и, наконец, стабильные результаты крупных клинических исследований, подтверждающие эквивалентность по эффективности и безопасности. Скорость этого процесса будет зависеть от поступающих данных по каждому конкретному препарату и диагнозу [6].

Источники

1. Sharma P, Goswami S, Raychaudhuri D, et al. Immune checkpoint therapy-current perspectives and future directions. Cell. 2023;186(8):1652-1669.
2. Wang J, Chen Q, Shan Q, et al. Clinical development of immuno-oncology therapeutics. Cancer Lett. 2025;617:217616.
3. Sun Q, Hong Z, Zhang C, et al. Immune checkpoint therapy for solid tumours: clinical dilemmas and future trends. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):320.
4. Fu Z, Li S, Han S, et al. Antibody drug conjugate: the «biological missile» for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022 Mar 22;7(1):93.
5. Vatsavai N, Kaur Bhinder S, Shaik R, et al. Advances and challenges in cancer immunotherapy: mechanisms, clinical applications, and future directions. Front Pharmacol. 2025;16:1602529.
6. Hadfield MJ, Benjamin DJ, Krell J, et al. The evolving posology and administration of immune checkpoint inhibitors: subcutaneous formulations. Trends Cancer. 2024;10(7):579-583.
7. European Commission approves Roche’s Tecentriq SC, the EU's first PD-(L)1 cancer immunotherapy subcutaneous injection for multiple cancer types. Интернет-ресурс. https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2024-01-16
8. Inoue Y. Subcutaneous delivery of immune checkpoint inhibitors: new route replacing intravenous administration? Transl Lung Cancer Res. 2024;13(4):947-951.
9. FDA approves Roche’s Tecentriq Hybreza, the first and only subcutaneous anti-PD-(L)1 cancer immunotherapy. Интернет-ресурс. https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2024-09-13