О «терапевтическом окне» ЭСНТ при ХОБЛ и других ассоциированных с активным и пассивным табакокурением болезнях

Распространенность хронической обструктивной болезни легких в мире варьирует от 5 до 20%, и эта вариабельность во многом обусловлена различиями в образе жизни людей. Может ли отказ от курения снизить риск развития данной патологии – рассказывает эксперт




Войнилович Сергей Вячеславович, врач-пульмонолог, терапевт, кандидат медицинских наук

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – заболевание, характеризующееся ограничением скорости воздушного потока, которое не полностью обратимо, является прогрессирующим и связано с патологическим воспалительным ответом легких на действие ингалируемых патогенных частиц или газов.

ХОБЛ – одна из важнейших проблем здравоохранения. В некоторых странах мира распространенность ХОБЛ очень высока (свыше 20% в Чили), в других – меньше (около 6% в Мексике). Причинами такой вариабельности служат различия в образе жизни людей и их контакте с разнообразными повреждающими агентами. Распространенность ХОБЛ II стадии и выше, по данным глобального исследования BOLD (Burden of Obstructive Lung Disease), среди лиц старше 40 лет составила 10,1%; в том числе для мужчин – 11,8% и для женщин – 8,5%. В недавно опубликованном поперечном популяционном эпидемиологическом исследовании (1), проведенном в 12 регионах России (в рамках программы GARD) и включавшем 7 164 человека (средний возраст 43.4 года), распространенность ХОБЛ среди лиц с респираторными симптомами составила 21.8%, а в общей популяции – 15.3%. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), сегодня ХОБЛ является 3-й лидирующей причиной смерти в мире: ежегодно от ХОБЛ умирает около 2.8 млн человек, что составляет 4.8% всех причин смерти. В Европе летальность от ХОБЛ значительно варьирует: от 0,2 на 100 тыс. населения в Греции, Швеции, Исландии и Норвегии, до 80 на 100 тыс. в Румынии. За период от 1990 до 2010 гг. глобальная летальность от ХОБЛ практически не изменилась: среднее число пациентов, ежегодно умирающих от ХОБЛ, колеблется между 3 млн и 2,8 млн человек. Основной причиной смерти пациентов с ХОБЛ является прогрессирование основного заболевания. Около 50-80% пациентов ХОБЛ умирают от респираторных причин: либо во время обострений ХОБЛ, либо от опухолей легких (от 0,5 до 27%), либо от других респираторных проблем (1).

Связь между курением табака и воспалением при ХОБЛ широко изучена и доказана. Следует так же отметить, что распространенность табакокурения в мире сегодня приобрела масштабы эпидемии, делая проблему потребления табака чрезвычайно актуальной (1). Так, в настоящее время на нашей планете проживает около 1,3 млрд курильщиков, из которых 6 млн ежегодно умирает от курения сигарет и других горючих табачных веществ. Только в США такой «табачный ландшафт» является причиной 480 тыс. смертей в год, приводит к 16 млн случаев вызванных табаком заболеваний, сокращает продолжительность жизни курильщиков на 10 лет (1,2).

Не следует забывать и о вреде пассивного курения. Действительно, в процессе курения сигареты около половины дыма уходит в окружающую среду и становится угрозой для здоровья окружающих. Пассивные курильщики подвергаются воздействию тех же токсических веществ, что и активные: в дыме одной сигареты содержится, по разным данным, от 4 000 до более 7 000 химических веществ, включая 69 доказанных канцерогенов и 250 компонентов с цитотоксическим действием. Но концентрация вредных веществ во вторичном дыме превышает их содержание в первичном, а размер частиц химических соединений меньше, поэтому они обладают большей проникающей способностью (3).

По данным ВОЗ за 2017 год, пассивное курение являлось причиной около 200 тыс. смертей от сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, пассивное курение в сочетании с неблагоприятной экологической ситуацией окружающей среды приводит к серьезным нарушениям генофонда и ухудшению здоровья населения. Генетический вред от табачных канцерогенов может проявляться через несколько поколений. У беременных, регулярно контактирующих с табачным дымом, повышается шанс родить недоношенного ребенка или ребенка с низкой массой тела. Дети курящих родителей подвергаются повышенному риску развития синдрома внезапной детской смерти, острых респираторных инфекций и развития тяжелых форм астмы и других заболеваний. Их легкие развиваются медленнее, чем у сверстников, которые растут в незадымленной атмосфере. Во взрослом возрасте пассивное курение может стать причиной развития ряда онкологических и сердечно-сосудистых заболеваний, болезней органов дыхания, включая ХОБЛ, нарушений умственной деятельности и деменции в пожилом возрасте, муковисцидоза и ряда генетических расстройств (4-7). Все это объясняет, почему борьба с табакокурением является важнейшей задачей государства вообще и медицинского сообщества в частности.

Останавливаясь на проблеме развития и прогрессирования ХОБЛ (пневмофиброз/эмфизема) с потерей легкими нормальной вентиляционной функции от табакокурения, следует рассмотреть этиопатогенез данной патологии в связи с использованием табачных продуктов.

В общем виде развитие фиброза легких при ХОБЛ имеет следующие этапы: повреждение базальной мембраны эпителия / эндотелиального барьера продуктами горения табака; рекрутизация воспалительных клеток; секреция TGF β1 (трансформирующий фактор роста) – основного профибротического цитокина; образование активных форм кислорода и медиаторов воспаления, избыточный синтез протеаз; активация коллаген-продуцирующих клеток — фибробластов; активация внеклеточного матрикса фибробластами (8-14).

Итак, фиброзная ткань, синтезируемая фибробластами, рассматривается в качестве окончательного следствия, для которого пока не существует успешной терапии (15).

Помимо фибробластов важную роль в процессах фиброгенеза играют и макрофаги, одни из основных цитокин-продуцирующих клеток организма. Многие авторы при изучении патогенеза раннего фиброзирования при инфицировании или стимуляции макрофагов чужеродным антигеном отмечали неконтролируемый иммунный ответ, связанный с гиперцитокинемией (16, 17).

Активная пролиферация фибробластов становится ответом на повреждение легких и гипоксию. По мере увеличения сроков заболевания, происходит созревание и дифференцировка юных фибробластов в миофибробласты, часть из которых погибает, но при этом, у сохранившихся миофибробластов увеличивается их фибропластическая активность (18).

Таким образом, прекращение или ограничение негативного воздействия продуктов горения табака – единственная мера, направленная на причину пневмофиброза при ХОБЛ, ассоциированную с табакокурением.

В отношении данного утверждения сегодня набирает обороты внедрение концепции ограничения вредного воздействия табака на организм человека за счет систем его нагревания – электронных устройств, при использовании которых табак нагревается до температуры в среднем 250—350 °C. В результате образуется аэрозоль, который содержит сравнимую с традиционными сигаретами долю никотина, но меньшее число вредных и потенциально вредных веществ (19). В рамках понимания того, что развитие ХОБЛ, связанной с курением, имеет дозозависимый эффект (20) данная концепция может иметь право на существование у тех пациентов, что не желают отказываться от курения. Для всех остальных курящих – отказ от табакокурения является «золотым» стандартом.

Принцип действия систем нагревания табака основан на нагреве табака без его горения, что позволяет снизить концентрацию вредных и потенциально вредных веществ в составе аэрозоля при сохранении ощущений для потребителя. Подход получил соответствующее название: «нагревание вместо горения» (от англ. heat-not-burn). Температура в таких устройствах достигает, как правило, максимум 350 °C, чего достаточно для пиролитического разложения, при этом уровни вредных и потенциально вредных веществ среднем на 90-95% ниже, чем в сигаретном дыме, отсутствуют твердые углеродные частицы (19,21), это значимое снижение (93-97%) касается и канцерогенов (В исследование вошли 15 из 69, те, что классифицируются Международным агентством по изучению рака (IARC) как канцерогены Группы 1 (19).

Проведенный анализ аэрозоля ЭСНТ свидетельствует, что данные системы нагревания табака позволяют снизить уровни вредных и потенциально вредных токсикантов (оксид и диоксид углерода, цианистый водород, аммоний, изопрен, ацетальдегид, акролеин, нитробензол, ацетон, сероводород, синильная кислота и др.), обнаруживаемых в сигаретном дыме и влияющих на сердечно-сосудистую, дыхательную и репродуктивную системы в среднем на 90-95% (19). Действительно, в рандомизированных клинических исследованиях было установлено десятикратное снижение уровней веществ, способных активировать механизмы атеросклероза (2). В доклинических исследованиях с использованием аэрозоля ЭСНТ на мышах Apoe -/- выявлено значительное торможение прогрессирования атеросклеротических изменений, связанных с курением (22, 23), что коррелировало с ростом уровня ЛПВП (2). Тем не менее, следует заметить, что уровни новых потенциально вредных веществ для здоровья человека при использовании ЭСНТ не исследуются.

С учетом того, что ЭНСТ не производят вторичного дыма, то воздух помещений, где они применялись, не отличается по большинству параметров (исследовались концентрации 18 компонентов за исключением ацетальдегида и никотина) от аналогичных фоновых воздуха помещений в симуляциях «офис», «жилой», гостиница» (24), что в свою очередь снижает риски развития болезней, в том числе и ХОБЛ, в результате пассивного курения (24,25,26).

Как отмечают в своей работе Бабак С.Л. и соавт., «представляет интерес 6-месячное многоцентровое рандомизированное клиническое исследование (проведено в США), далее продленное до двенадцатого месяца, среди взрослых здоровых курильщиков с двумя параллельными группами: 1) перешедших на систему ЭСНТ; 2) полностью прекративших табакокурение. Изучался потенциал систем ЭСНТ воздействовать на 8 ключевых патогенетических механизмов формирования болезни (воспаление, оксидативный стресс, метаболизм липидов, свертываемость крови, эндотелиальная функция, легочная функция, генотоксичность) в сравнении с участниками, полностью прекратившими табакокурение. Таким образом, было обследовано 2 556 и включено 1 795 табакокурильщиков, из которых 984 были рандомизированы на 3 группы (традиционные сигареты n=496; ЭНСТ n=488; прекративших табакокурение n=811). Репрезентативная группа и продление исследования до 12 месяца позволили изучить клинически важные отдаленные результаты системы ЭСНТ. Результаты исследования продемонстрировали, что все показатели конечных точек наблюдения основной группы наблюдения (группа ЭСНТ) улучшались аналогично показателям группы прекращения табакокурения. Более того, 5 из 8 маркеров развития воспаления имели статистически значимые (p<0,05) положительные изменения в сравнении с группой продолжающих курение (группа традиционные сигареты) и были аналогичны показателям группы прекращения табакокурения» (2).

Более того, в доклинических исследованиях было выявлено, что морфологические изменения легких были менее выражены, если они подвергались воздействию аэрозоля ЭСНТ, в отличие от дыма сигарет (27).

Все это вызывает определенный оптимизм в прогнозах улучшения состояния здоровья курильщиков, которые не хотят или не готовы отказаться от табака, но это никак не умаляет тот факт, что единственным способом «благополучия» в этом плане может быть только полный отказ от табакокурения. Таким образом, снижение токсической нагрузки в результате перехода с обычных сигарет на ЭСНТ все еще не гарантирует отсутствие рисков развития ХОБЛ и ее прогрессирования, а с ней и пневмофиброза, если этот процесс уже вступил в силу. Именно поэтому Европейское Респираторное Общество сегодня решительно поддерживает Рамочную конвенцию Всемирной организации здравоохранения по борьбе против табака (РКБТ) – договор, принятый под эгидой ВОЗ в качестве ответной меры на глобализацию «табачной эпидемии», который предусматривает регулирование всех видов табачных продуктов и не рассматривает

концепцию ограничения вредного воздействия табака как альтернативу стратегии полного отказа от употребления табака, даже для табакозависимых пациентов, как главной доктрины улучшение общественного здоровья (2,28).

Итак, отсутствие гарантий рисков развития ХОБЛ при активном курении табака и прогрессирования фиброза легких при ней являются основой негативного восприятия ЭСНТ Европейским Респираторным Обществом. Но есть ли претензии к самим этим системам, как к продукту, повышающему риски развития данной болезни или некоторых других, ассоциированных с табакокурением? Ниже рассмотрим основные претензии к ЭСНТ со стороны ВОЗ.

Аргумент 1: стратегия СВОТ (снижение вреда от табака) основана на ложных утверждениях о том, что курильщики табака не могут или не хотят прекратить его употребление, в то время как, на самом деле, большинство из них не желают быть зависимыми от никотина и желают прекратить табакокурение. Более того, в настоящее время разработано медицинское лечение табачной зависимости, которое является безопасным и эффективным (29).

Аргумент 2: стратегия СВОТ плохо документирована в отношении того, что ЭСНТ высокоэффективны в качестве средства отказа от табакокурения. Более того, доказано, что 80% лиц, прекративших табакокурение путем переключения на электронные сигареты, остаются зависимыми от никотина, а длительное использование электронных систем доставки никотина (более 3-х месяцев) уменьшает шансы пациентов воздержаться от никотина (30).

Аргумент 3: стратегия СВОТ основана на необоснованных предположениях о том, что табакокурильщики полностью откажутся от традиционной сигареты, переключившись на ЭСНТ. Установлено, что 80% перешедших на электронные сигареты пациентов, продолжают курить традиционные сигареты без существенного сокращения их количества. Таким образом, «двойное употребление табака», становиться наиболее распространенным среди табакозависимых пациентов и может наносить им двойной вред (31).

Аргумент 4: стратегия СВОТ основана на плохо документированных фактах низкого вреда и безопасности ЭСНТ. На сегодняшний день нет ни одного доказательства полной безопасности ЭСНТ. Действительно, аэрозоли электронных сигарет могут вызвать острую эндотелиальную сосудистую дисфункцию и реактивный окислительный стресс. Кратковременные ингаляции через системы ЭСНТ провоцируют обструкцию дыхательных путей, нарушают нормальный легочный гомеостаз. Вейп (облако, пар) электронных сигарет вызывает у табакокурильщика кашель и может спровоцировать удушье и/или приступ бронхиальной астмы у больного данной патологией (32).

Аргумент 5: даже если ЭСНТ могут показаться менее вредными, чем обычные сигареты они, тем не менее, абсолютно негативно влияют на общественное здоровье через вовлечение в «модное» табакокурение молодежи. Действительно, рассматривая вопрос с этой позиции, ЭСНТ потенциально могут приучать к никотину новую генерацию (молодежь) ранее уже вовлеченную в табакокурение, особенно детей и подростков, которым нравятся электронные сигареты со вкусом конфет или фруктов с одной стороны, а, с другой, уверенных в безопасности курения при использовании электронных систем нагревания табака. Это существенно повышает риск раннего начала табакокурения и шансы возврата к курению традиционных сигарет (33).

Аргумент 6: табакокурильщики рассматривают ЭСНТ как эффективную медицинскую альтернативу отказа от табака, в связи с чем отказываются от профессиональных подходов и проверенного фармакологического лечения, что повышает число неудачных попыток прекращения употребления табака и, в свою очередь, компрометирует эффективность медикаментозной терапии табакозависимости (34).

Аргумент 7: стратегия СВОТ основана на неверном утверждении о невозможности переломить отрицательные тенденции «табачной эпидемии», в то время как самым большим успехом современного общественного здравоохранения является существенное сокращение числа табакокурильщиков именно благодаря мерам запрета на употребление табака, что можно наблюдать в странах с активной позицией в данном отношении. Именно в таких странах наблюдается значительное и быстрое снижение распространенности употребления табака (35,36).

Анализируя аргументы против ЭСНТ нетрудно заметить, что эксперты не приводят доказательств, свидетельствующих в пользу того, что переключение с традиционного табакокурения на данный вид потребления никотина увеличивает прогрессию ХОБЛ или иных других болезней, ассоциированных с табакокурением. Таких аргументов просто не существует. Действительно, риски развития и прогрессирования ХОБЛ есть и при применении ЭСНТ, т.к. они не могут полностью исключить попадания вредных веществ в легкие активно курящих, но их все равно попадает больше на 90-95% при использовании традиционных сигарет (19). С учетом «дозозависимости» течения ХОБЛ, такое снижение количества вдыхаемых веществ при использовании ЭСНТ, как показывают исследования, имеет значение. Более того, при использовании ЭСНТ исключается пассивное табакокурение, что следует воспринимать как положительный вклад в общественное здоровье. Таким образом, основная масса отрицательных аргументов, представленных выше, связана не с самими системами электронного нагревания табака, а с их нецелевым использованием, что и вызывает негативное отношение к ним медицинского сообщества. Следует полагать, что применение ЭСНТ только у совершеннолетних пациентов, которые не собираются отказываться от табакокурения, и есть возможное «терапевтическое окно» для уменьшения агрессии вредных веществ табака, а с ним и всех связанных болезней, в том числе и ХОБЛ.

Итак, на сегодняшний день имеются данные о сниженных рисках негативных последствий пассивного курения при применении ЭСНТ, о снижении в результате их использования уровня воспалительного ответа легких, улучшении легочных вентиляционных показателей, а в доклинических исследованиях и выраженности фиброза легких. Все это внушает определенный оптимизм при их целевом использовании, но требует определенной компетенции врачей.

Окончательные выводы об эффективности ЭСНТ и их возможном месте в программах СВОТ помогут сделать многолетние наблюдения за здоровьем тех, кто решил перейти на их использование.

Список литературы

  1. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких. 2014. С. 7–8.
  2. Бабак С.Л., Горбунова М.В., Малявин А.Г., Шашенков И.В. Концепция снижения вреда от табака: прошлое, настоящее, будущее. Архив внутренней медицины. 2021. 11(6). С. 405–415.
  3. Титова О.Н., Куликов В.Д., Суховская О.А. Пассивное курение и болезни органов дыхания. Медицинский альянс. 2016. С. 73–77.
  4. Куликов В. А. Пассивное курение и его последствия. Вестник фармации. 2017. С. 98–102.
  5. Андреева Т. И. Воздействие пассивного курения на здоровье детей. Главный врач. 2009. 86–95.
  6. Лифанов С. Г. Пассивное табакокурение детей и отсроченная бронхолегочная патология, ассоциированная с вторичным иммунодефицитом. Аллергология и иммунология в педиатрии. 2014. С. 20–27.
  7. Похазникова М. А., Кузнецова О. Ю., Лебедев А. К. Распространенность пассивного курения и других факторов риска хронической обструктивной болезни легких в Санкт-Петербурге. Российский семейный врач. 2015. С. 21–28.
  8. Позднякова О.Ю. Использование Лонгидазы для профилактики и лечения пневмофиброза после коронавирусной пневмонии. Методические рекомендации. Ставрополь 2021. С. 5–6.
  9. Доршакова Н.В., Давыдов С.А. Хроническая обструктивная болезнь легких. Петрозаводск 1998. С. 5–14.
  10. Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких. Пер. с англ. под ред. Чучалина А.Г. Москва. Издательство «Атмосфера» 2003. С. 11–47.
  11. Федосеев Г.Б. Механизмы обструкции бронхов. С–Петербург 1995; С. 139–149.
  12. Ширинкин С.В., Волкова Т.О., Немова Н.Н. Медицинские нанотехнологии. Перспективы использования фуллеренов в терапии болезней органов дыхания. Петрозаводск. КНЦ РАН, 2009. С. 43–50.
  13. Remick D.G. Pathophysiologic alterations induced by TNF/ D.G. Remick // Int. Rev. Exp. Pathol. 1993. 134(8). P. 7–25.
  14. Зорин В.Л., Зорина А.И., Петракова О.С., Черкасов В.Р. Дермальные фибробласты для лечения дефектов кожи. Гены & Клетки: Том IV, 2009. С. 26–40.
  15. Lee C.M., Park J.W., Cho W.K. et al. Modifiers of TGF–β1 effector function as novel therapeutic targets of pulmonary fibrosis // Korean J. Intern. Med. 2014. 29(3). P. 281–290.
  16. Liu L., Zhou J., Wang Y. et al. Proteome alterations in primary human alveolar macrophages in response to influenza A virus infection // J. Proteome Res. – 2012. 11. (8). P. 4091–4101.
  17. Us D. Cytokine storm in avian influenza // Mikrobiyology Bullet. 2008. 42(2). P. 365–380.
  18. Demkow U. Immunopathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis // Pneumonol. Alergol. Pol. 2014. 82(1). P. 55–60.
  19. Evaluation of the Tobacco Heating System 2.2. Part 2: Chemical composition, genotoxicity, cytotoxicity, and physical properties of the aerosol. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 2016. P. S27–S47.
  20. Крыжановский В.Л., Кривонос П.С. Диагностика, лечение и реабилитация больных хронической обструктивной болезнью легких в поликлинике. Медицинская панорама 2011. 9. C. 56–63.
  21. Pratte et al. Hum. Exp. Toxicol, 2017; 36:1115–1120. Phillips B, et al. Toxicological Sciences. 2016. 149. P. 411–432.
  22. Sasso G. L. et al. «The Apoe–/–mause model: a suitable to study cardiovascular and respiratory disease in the context of cigarette smoke exposure and harm reduction». Yournal of Translational Medicine. 2016. 14(1). P. 146.
  23. Luedicke et al. Cancer EpidemioBiomarkers PrevYuly 3 2019 DOI: 10.1158/1055-9965. EPI-180915.
  24. Mitova, M. I., et al. Comparison of the impact of the Tobacco Heating System 2.2 and a cigarette on indoor air quality. Regul Toxicol Pharmacol. 2016. 80. P. 91101.
  25. Mitova, M. I., et al.Air quality assessment of the Tobacco Heating System 2.2 under simulated residential conditions. Air Qual Atmos Health. 2019. 12(7). P. 807823.
  26. Nordlund, M., et al. Scientific substantiation of the absence of Environmental Tobacco Smoke ETS) emission during use of the Electrically Heated Tobacco System (EHTS). 2019. Version 1.0, available on pmiscience.com.
  27. Phillips, Blaine, et al. «A six-month systems toxicology inhalation/cessation study in ApoE−/− mice to investigate cardiovascular and respiratory exposure effects of modified risk tobacco products, CHTP 1.2 and THS 2.2, compared with conventional cigarettes.» Food and Chemical Toxicology. 2019. 126. P. 113–141.
  28. Pisinger C, Dagli E, Filippidis FT, et al. ERS Tobacco Control Committee, on behalf of the ERS. ERS and tobacco harm reduction. Eur Respir J. 2019. 54(6). P. 1902009. doi:10.1183/13993003.02009–2019.
  29. Feliu A, Fernandez E, Martinez C et al. Are smokers «hardening» or rather «softening»? An ecological and multilevel analysis across 28 European Union countries. Eur Respir J. 2019. 54(3). P. 1900596. doi: 10.1183/13993003.00596–2019.
  30. Kalkhoran S, Glantz SA. E-cigarettes and smoking cessation in real-world and clinical settings: a systematic review and meta-analysis. Lancet Respir Med. 2016. 4(2). P. 116–28. doi: 10.1016/S2213-2600(15)00521-4.
  31. Nelson PR, Chen P, Battista DR, et al. Randomized Trial to Compare Smoking Cessation Rates of Snus, With and Without Smokeless Tobacco Health-Related Information, and a Nicotine Lozenge. Nicotine Tob Res. 2019 Jan 1; 21(1): 88–94. doi: 10.1093/ntr/nty011.
  32. Sung HY, Wang Y, Yao T et al. Polytobacco Use and Nicotine Dependence Symptoms Among US Adults, 2012–2014. Nicotine Tob Res. 2018. 20(suppl_1). P. S88–S98. doi: 10.1093/ntr/nty050.
  33. Sinha DN, Suliankatchi RA, Gup ta PC et al. Global burden of all-cause and cause-specific mortality due to smokeless tobacco use: systematic review and meta-analysis. Tob Control. 2018. 27(1). P. 35–42. doi: 10.1136/tobaccocontrol-2016-053302.
  34. Adermark L, Galanti MR, Ryk C et al. Prospective association between use of electronic cigarettes and use of conventional cigarettes: a systematic review and meta-analysis. ERJ Open Res. 2021. 7(3). P. 00976–2020. doi: 10.1183/23120541.00976-2020.
  35. WHO global report on trends in prevalence of tobacco use 2000–2025. 3rd ed. World Health Organization; Geneva: 2019. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. https://apps.who. int/iris/handle/10665/330221.
  36. Institute of Medicine (US) Committee to Assess the Science Base for Tobacco Harm Reduction. Clearing the Smoke: Assessing the Science Base for Tobacco Harm Reduction. Stratton K, Shetty P, Wallace R, Bondurant S, editors. Washington (DC): National Academies Press (US); 2001. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK222375.

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт