В последние годы состояния и заболевания, связанные с нарушением синтеза пролактина, привлекают все большее внимание врачей различных специальностей. Если еще несколько лет назад считалось, что функция пролактина сводится только к стимуляции лактации, то последующие открытия продемонстрировали его ведущую роль в регуляции репродуктивной системы. Было показано, что высокий пролактин часто служит причиной нарушений менструального цикла у женщин и проблем с зачатием у женщин и мужчин. Так, на долю гиперпролактинемии приходится до 40% всех случаев женского и до 15% случаев мужского бесплодия [1, 2].

На сегодняшний день показано, что основным методом лечения любых форм гиперпролактинемии является фармакотерапия агонистами дофаминовых рецепторов, и действующие Рекомендации по терапии гиперпролактинемии в качестве препарата первой линии называют каберголин (Достинекс®) [3]. В рамках многочисленных исследований и за годы клинического применения Достинекс® доказал наибольшую эффективность в отношении нормализации уровня пролактина, уменьшения размеров пролактин-синтезирующих опухолей и благополучного наступления беременности [4].

Для достижения устойчивого терапевтического результата, значительного уменьшения размеров опухоли или ее полного исчезновения, каберголин требует длительного применения. В большинстве случаев медикаментозная терапия назначается на срок до 2-4 лет, а иногда пожизненно [3, 5]. В условиях такого длительного курса лечения на первое место выходит аспект приверженности терапии и доверия пациента принимаемому препарату и предписаниям врача. Сегодня, когда на рынке существуют несколько дженериков каберголина, выбор между оригинальным препаратом и его «аналогами» нередко является затруднительным для гинекологов и эндокринологов. Однако, принимая во внимание тот факт, что от эффективности и безопасности терапии гиперпролактинемии зависит не только качество жизни пациентки или пациента, но и возможность зачать здорового ребенка, при выборе необходимо учитывать имеющуюся доказательную базу и международный опыт применения.

Коротко о пролактине и причинах гиперпролактинемии

Пролактин – это полипептид, содержащий 198 аминокислот, синтез и секреция которого осуществляются лактотрофами гипофиза. Физиологическое повышение уровня пролактина наблюдается в период беременности и лактации, а также во время полового акта у женщин, сна, стресса, физических упражнений или приема пищи [1].

Развитие патологической гиперпролактинемии связано с нарушением дофаминингибирующего влияния на синтез и выделение пролактина. Постоянная стимуляции секреции пролактина приводит сначала к гиперплазии лактотрофов гипофиза, а затем, возможно, к формированию микро- и макроаденом гипофиза [1]. Пролактиномы (микро- и макроаденомы) являются одной из наиболее частых причин стойкой гиперпролактинемии и составляют 40% всех диагностированных гормонально-активных опухолей гипофиза. Реже гиперпролактинемия становится следствием гипоталамо-гипофизарных или системных заболеваний, или носит идиопатический или симптоматический характер [6].

Симптомы гиперпролактинемии и цели терапии

Основная роль пролактина, как у мужчин, так и у женщин, заключается в регулировании функции репродуктивной системы, поэтому репродуктивные нарушения составляют основу клинических проявлений синдрома гиперпролактинемии [8].

Патологически высокий уровень пролактина у женщин проявляется нарушениями менструального цикла по типу первичной или вторичной аменореи, олиго-, опсоменореи, ановуляции или метроррагии, бесплодием, снижением либидо, утратой смазки влагалища, диспареунией, галактореей. Считается, что почти 70% случаев сочетания аменореи и галактореи обусловлено гиперпролактинемией [7].

Высокий пролактин у мужчин связан с репродуктивными, сексуальными, метаболическими и эмоционально-личностными нарушениями. Репродуктивные нарушения включают снижение или отсутствие либидо, потенции, бесплодие, гинекомастию, галакторею и внешние проявления гипогонадизма в виде недостаточного развития вторичных половых признаков. При макропролактиномах часто появляются также неврологические симптомы: дефекты полей зрения или головные боли [7].

Терапия гиперпролактинемии должна быть направлена на снижение уровня секреции пролактина, восстановление нормального менструального цикла, уменьшение размеров опухоли при диагностике аденомы гипофиза, прекращение патологической лактации, восстановление способности к зачатию, а также предотвращение остеопении вследствие индуцируемого гиперпролактинемией эстроген-дефицитного состояния.

Достинекс^® – международный стандарт терапии гиперпролактинемии

Согласно всем действующим руководствам, основная роль в медикаментозной терапии большинства случаев гиперпролактинемии принадлежит агонистам дофамина [3]. При выборе конкретного препарата этой группы предпочтение отдается каберголину (оригинальный препарат Достинекс^®), благодаря его высокой эффективности в отношении нормализации уровня пролактина и высокой частоте случаев уменьшения размера опухоли. Достинекс^® занял свое место на вершине эволюции агонистов дофамина благодаря высокой избирательности действия и, соответственно, благоприятному профилю безопасности. Клинические исследования показали, что на фоне приема Достинекс^® размер макропролактином уменьшается в 82,1% случаев, а микропролактином – в 90% [9]. Полный регресс опухоли наблюдается у 57,5% пациентов [9]. Нормальный овуляторный менструальный цикл восстанавливается более чем у 90% пациенток [10].

Достинекс^® – синтетическое производное эрголина, и механизм его действия основан на прямом влиянии на дофаминовые рецепторы лактотрофов. Преимуществом препарата является быстрое и стойкое развитие эффекта. После однократного приема препарата уровень пролактина начинает снижаться уже через 3 часа, а эффект длится до 14 суток [5]. Редкий прием Достинекс® – всего 2 раза в неделю – выгодно выделяет его на фоне препаратов-предшественников, позволяет избежать резких колебаний концентрации препарата в крови и дает возможность подобрать индивидуальную и удобную для пациента схему приема.

Доказано, что прием Достинекс^® быстро приводит к нормализации показателей пролактина, возвращению естественного менструального цикла у женщин и регрессии симптомов сексуальной дисфункции у мужчин. Примечательно, что восстановление репродуктивных функций и наступление беременности может наступить в течение же первого цикла после начала приема препарата, даже до первой нормальной менструации, о чем стоит предупредить пациенток [11].

Как у любого инновационного и востребованного препарата, со временем у Достинекс^® появились более дешевые «аналоги». На сегодняшний день в России зарегистрировано три воспроизведенных препарата под торговыми названиями Агалатес, Берголак и Каберголин, эффективность и безопасность которых самостоятельными крупными исследованиями подтверждена не была [12].

Рынок дженериков: риски против потенциальной экономической выгоды

В наши дни Россия занимает 3е место в мире по доле сегмента воспроизведенных лекарственных препаратов, уступая лишь Китаю и Индии. Если рынок США представлен дженериками только на 12%, Японии – на 30%, Франции – на 50%, то в нашей стране процент «аналогов» достигает 77% [13].

Принято считать, что применение дженерических средств сокращает затраты на здравоохранение. Однако аналоги оригинальных препаратов зачастую не отличаются высоким качеством и/или требуют приема более высоких доз, что может быть сопряжено с тяжелыми нежелательными реакциями [14, 15]. Такая экономия нередко приводит к непредвиденным расходам на увеличение дозы или сроков лечения, введение сопутствующей терапии, лечение побочных эффектов [16, 17].

Оригинальный (референтный) препарат отличается тем, что проходит полный цикл доклинических и крупных рандомизированных клинических исследований, а также жесткий контроль качества, и, соответственно, обладает доказанной эффективностью, безопасностью и воспроизводимостью эффекта. Разрешение на выпуск и распространение дженерического препарата основывается на предположении, что его терапевтическая эффективность и безопасность будут воспроизведены при соблюдении эквивалентности с оригинальным препаратом по фармацевтическим и фармакокинетическим признакам. Однако подтвержденная биоэквивалентность дженерика далеко не всегда гарантирует схожую с оригинальным препаратам эффективность и безопасность.

Отсутствие трех этапов клинических исследований, а часто и сравнительных клинических исследований с оригиналом, отсутствие изучения профиля безопасности и долгосрочных, многолетних исследований отдаленных последствий терапии [15, 18, 19] обеспечивают более низкую стоимость дженерика, которая и является единственной привлекательной их стороной. Кроме того, для дополнительного снижения стоимости, при производстве дженериков обычно используются отличные от оригинальной технологии производства или более дешевые субстанции, с другой степенью очистки. Во многих случаях оригинальные препараты и дженерики различаются по составу и количественному содержанию примесей, а также по составу вспомогательных веществ, в результате чего их терапевтическая эффективность, как доказали многие исследования, может существенно разниться [16, 20, 21].

Реальная клиническая практика также подтверждает, что препараты, имеющие в своей основе одинаковое действующее вещество, могут существенно отличаться по терапевтической эффективности [22]. В отсутствии масштабных сравнительных исследований и доказательств воспроизводимости терапевтического эффекта, анализ эффективности дженерика должна основываться не только на субъективных ощущениях больного и врача, но, в первую очередь, на достижении целевых клинических точек, оценку которых стоит проводить чаще и детальнее. Немаловажно, что показательным будет не только число больных, достигших в результате лечения целевых показателей, но и доза препарата, которая для этого потребовалась.

Доказательства эффективности и безопасности Достинекс^®

Международная база медицинских публикаций содержит почти 2 тысячи работ, посвященных анализу эффективности и безопасности Достинекс^® и опыту его применения в клинической практике [24]. Все аспекты применения препарата были многократно изучены в рамках масштабных многоцентровых рандомизированных исследований. Препарат был также сравнен с другими агонистами дофаминовых рецепторов и убедительно доказал свои преимущества.

В частности, большая эффективность Достинекс^® в сравнении с бромокриптином была доказана в исследовании L. Vilar и соавт. [11], в котором приняли участие 1234 пациента с гиперпролактинемией различной этиологии. В группе каберголина (Достинекс®) отмечалось гораздо более значительное уменьшение размера пролактиномы, чем в группе бромокриптина, – 80% против 58,7%, и большая частота полного исчезновения опухоли – 57,5% против 34,7%.

Долгосрочное наблюдение (в течение 2 лет) за более чем 200 пациентками с микро-, макроденомами гипофиза и гиперпролактинемией неопухолевого генеза в другом исследовании [8] показало, что на фоне лечения Достинекс® показатели нормализации уровня пролактина и уменьшения объемов опухоли также превышали таковые для бромокриптина. Так, размер макропролактином в группе Достинекс® уменьшился на 82,1% (против 46,4% в группе бромокриптина), а размер микропролактином – на 90% (против 56,8% в группе бромокриптина).

Исследование безопасности каберголина (Достинекс®), проведенное J. Webster и соавт. [10] с участием 459 пациенток, продемонстрировало, что препарат имеет лучший профиль безопасности в сравнении с другими агонистами дофамина. Частота побочных реакций (тошнота и рвота) была значительно ниже в группе, принимавшей каберголин Достинекс® (31% и 4%), нежели бромокриптин (50% и 10%).

Немаловажно, что прием Достинекс® при наступлении беременности не является показанием к ее прерыванию. Для оригинального препарата была подтверждена безопасность в случае применения у женщин с идиопатической или вызванной аденомами гипофиза гиперпролактинемией в течение I триместра беременности [24-26].

Современное состояние вопроса об эффективности и безопасности дженериков каберголина

К сожалению, на данный момент, воспроизведенные аналоги каберголина не подвергались детальному изучению, а опыт их применения не был систематизирован. В базе медицинских публикаций отсутствует упоминание о каких-либо масштабных исследованиях препаратов Агалатес, Барголак и Каберголин, которые могли бы позволить объективно оценить их эффективность и безопасность, в том числе в сравнении с Достинекс®.

В 2015 г. было проведено сравнительное открытое проспективное клиническое исследование по оценке эффективности и безопасности применения препарата Берголак в лечении пациентов с пролактин-секретирующими опухолями, в которое было включено 14 участниц с диагнозом «пролактинома». Пациентки получали терапию оригинальным каберголином в течение 1 месяца, после чего переводились на Берголак. Исследование показало отсутствие достоверных отличий в уровне пролактина, а также частоте побочных эффектов на фоне терапии Берголаком (после 1 или 2 месяцев лечения) в сравнении с оригинальным препаратом. Однако сами авторы отмечают, что небольшой объем исследуемой группы не позволяет выявить достоверную эффективность Берголака в лечении пациентов с пролактин-секретирующими опухолями гипофиза.

Заключение

На данный момент единственным препаратом каберголина, доказавшим свою эффективность и безопасность в крупных клинических исследованиях, является Достинекс®, производимый компанией Pfizer. Дженерики Достинекс® пока не обладают собственной достаточной доказательной базой, чтобы с высокой степенью убедительности их можно было рекомендовать пациентам с гиперпролактинемией, в частности, с нарушениями менструального цикла и/или бесплодием, и, тем более, уязвимой группе пациентов с высокой долей вероятности развития побочных эффектов. Систематизация опыта практического применения дженерических препаратов и клинические исследования, которые бы позволили широко и с большой степенью уверенности интерпретировать и анализировать данные, могли бы существенно прояснить вопрос о том, насколько их эффективность соответствует оригинальному каберголину, требует ли их назначение коррекции дозы или длительности курса, а также, соответствует ли их профиль безопасности высоким стандартам.

Терапия гиперпролактинемии нередко определяет судьбу пациентов и их возможность реализовать свои репродуктивные планы, поэтому выбор препарата должен быть максимально взвешенным и ответственным.

Литература:

1. Григорян О.Р., Ларина А.А., Андреева Е.Н., Мельниченко Г.А. Гиперпролактинемия в практике гинеколога: этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение. ФГБУ «Эндокринологический научный центр» URL: https://www.mediasphera.ru/issues/problemy-reproduktsii/2013/4/downloads/ru/031025-7217201344
2. Мельниченко Г.А., Марова Е.И., Дзеранова Л.К., Вакс В.В. «Гиперпролактинемия у женщин и мужчин». Пособие для врачей – М. 2007. – С. 1–57.
3. Федеральные клинические рекомендации по гиперпролактинемии: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика и методы лечения. Российская ассоциация эндокринологов ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздрава России. 2015.
4. Татарчук Т.Ф. и др. Гиперпролактинемия как междисциплинарная проблема: от причин к последствиям // Медицинские аспекты здоровья женщины. – 2015. – №. 10. – С. 10-18.
5. Вагапова Г.Р. Современные принципы лечения пролактином. Лекции для врачей общей практики //Практическая медицина – 2010. – № 04 (10) URL: http://pmarchive.ru/sovremennye-principy-lecheniya-prolaktinom/
6. Melmed S., Casanueva F., Hoffman A., Kleinberg D., Montori V., Schlechte J., Wass J. Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metabol 2011; 96: 2: 273—288.
7. Вагапова Гульнар Рифатовна Основные клинические проявления и принципы диагностики синдрома гиперпролактинемии // ПМ. 2010. №41. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/osnovnye-klinicheskie-proyavleniya-i-printsipy-diagnostiki-sindroma-giperprolaktinemii (дата обращения: 24.01.2022).
8. Sarno A.D., Landi M.L., Cappabianca P., Salle F.D., Colao A. Resistance to Cabergoline as Compared with Bromocriptine in Hyperprolactinemia: Prevalence, Clinical Definition, and Therapeutic Strategy. J Clin Endocrinol Metabol 2001; 86:11: 5256–5261.
9. Vilar, Lucio et al. Controversial issues in the management of hyperprolactinemia and prolactinomas – An overview by the Neuroendocrinology Department of the Brazilian Society of Endocrinology and Metabolism. Arch. Endocrinol. Metab. 2018, vol.62, n.2 [cited 2020-08-23], pp.236-263. Available from: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S2359-39972018000200236&lng=en&nrm=iso>. ISSN 2359-4292 https://doi.org/10.20945/2359-3997000000032
10. Webster J., Piscitelli G., Polli A., et al. The efficacy and tolerability of long-term cabergoline therapy in hyperprolactinemic disorders: an open, uncontrolled, multicentre study. Clin Endocrinol 1993; 39:323–9.
11. Трубникова Л.И., Вознесенская Н. В., Таджиева В. Д., Корнилова Т. Ю., Албутова М. Л., Тихонова Н. Ю., Актуальные вопросы гинекологии, 2019
12. Достинекс® аналоги. //Vidal. URL: https://www.vidal.ru/drugs/dostinex__1421/analogs (дата обращения 24.01.2022)
13. Максимов М.Л., Ермолаева А.С. Актуальные вопросы взаимозаменяемости лекарственных препаратов: оригинальный бисопролол или воспроизведенные лекарственные средства (дженерики)? РМЖ. 2018;6(I):29-32.
14. Толпыгина С.Н., Марцевич С.Ю. Проблема дженерической замены: плюсы и минусы // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2009. Т. 5. № 1. С. 63–68
15. Белоусов Ю.Б. Дженерики — мифы и реалии // Ремедиум. 2003. С. 4–9
16. ХубиеваМ.Ю., ЮргельН.В., УшкаловаЕ.Аидр. Проблемы качества и терапевтической эквивалентности дженериков // Здравоохранение. 2010. №. 11. С. 15–29
17. Tschabitscher D., Platzer P., Baumgärtel C., Müllner M. Generic drugs: quality, efficacy, safety and interchangeability // Wien Klin Wochenschr. 2008. Vol. 120 (3–4). P. 63–69.
18. Максимов М.Л. Выбор между оригиналом и дженериком в повседневной практике // Лечебное дело. 2012. № 1. С. 44–50
19. Рудык Ю.С. К вопросу о терапевтической эквивалентности лекарственных средств // Рациональная фармакотерапия. 2007. № 2. С. 40–48. URL: https://rpht.com.ua/ru/archive/2007/2%283%29/article-33/k-voprosu-o-terapevticheskoy-ekvivalentnosti-lekarstvennyh-sredstv
20. Формулярный комитет РАМН. Доклад о состоянии лекарственного обеспечения населения в Российской Федерации (2008 г.). М.: НЬЮДИАМЕД, 2009. С. 165
21. Марцевич С.Ю. Еще раз о проблеме взаимозаменяемости лекарств. Взгляд на дженерики с позиций доказательной медицины // Кардиология сегодня. 2014. Т. 1. № 17. С. 9–12
22. Зырянов С.К., Белоусов Ю.Б. Генерическая замена в психиатрии: состояние вопроса // Социальная и клиническая психиатрия. 2011. Т. XXI. Выпуск 3. С. 74–76
23. База PubMed URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=dostinex
24. Ono M., Miki N., Amano K., Kawamata T., Seki T., Makino R., Takano K., Izumi S., Okada Y., Hori T. Individualized high-dose cabergoline therapy for hyperprolactinemic infertility in women with micro- and macroprolactinomas. J Clin Endocrinol Metabol 2010; 95: 6: 2672—2679.
25. Stalldecker G., Mallea-Gil M.S., Guitelman M. et al. Effects of cabergolin on pregnancy and embryo-fetal development: retrospective study of 103 pregnancies and a review of literature. Pituitary 2010; 13: 4: 345—350.
26. Raymond J.P., Goldstein E., Konopka P., Leleu M.F., Merceron R.E., Loria Y. Follow-up of children born of bromocriptine-treated mothers. Hormon Res 1985; 22: 239—246.
27. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Достинекс® П №013905/01

PP-DOS-RUS-0679 /07.02.2022

ООО «Пфайзер Инновации»
Россия, 123112, Москва, Пресненская наб., д. 10,
БЦ «Башня на Набережной» (Блок С)
Тел.: +7 (495) 287 50 00. Факс: +7 (495) 287 53 00. www.pfizer.ru
PP-DOS-RUS-0425 от 21.01.2021
Служба Медицинской Информации: MedInfo.Russia@Pfizer.com  
Доступ к информации о рецептурных препаратах Pfizer на интернет – сайте www.pfizermedinfo.ru