Резюме
Введение. В условиях роста заболеваемости злокачественными новообразованиями также наблюдается бурный рост новых методов лечения рака, таких как использование ингибиторов иммунных контрольных точек, Т-клеточная терапия, антиангиогенная терапия и применение различных таргетных препаратов, многие из которых часто вызывают неврологические осложнения, включая спутанность сознания. Спутанность сознания у онкологических пациентов встречается часто и является причиной утяжеления состояния, роста смертности и длительности пребывания в стационаре, в том числе в отделении интенсивной терапии, а также негативно влияет на психическое состояние как пациентов, так и их близких.
Цель работы. Цель данного обзора – представить практический клинический подход к выявлению и дифференциальной диагностике разной степени спутанности сознания у онкологических пациентов с целью своевременного оказания помощи.
Результаты. Дифференциальная диагностика спутанности сознания у онкологических больных имеет более широкий диапазон, чем у пациентов любого другого профиля. Врачу необходимо проводить дифференциальную диагностику как среди обычных состояний, приводящих к развитию спутанности сознания, так и иметь в виду причины, характерные именно для данной категории больных, включая осложнения, связанные как с самим онкологическим заболеванием, так и с противоопухолевым лечением и применением нейротоксичных методов и препаратов. Неврологическое обследование может выявить очаговые нарушения, указывающие на метастазы в головной мозг, признаки повышенного внутричерепного давления, такие как отек диска зрительного нерва, паралич отводящего нерва, указывающий на наличие лептоменингеальных метастазов, или оглушение как следствие глобальной гипоксической или метаболической энцефалопатии. Необходимо проведение полной лабораторной диагностики для выявления метаболических и иммунных нарушений, которые встречаются у онкологических пациентов, включая синдром лизиса опухоли, гиперкальциемию злокачественных новообразований, кахексию/анорексию и паранеопластические аутоиммунные синдромы. При рациональном клиническом подходе спутанность сознания обратима примерно у 50% онкологических пациентов. Раннее выявление и лечение этого состояния имеют решающее значение для улучшения клинических результатов.
Конфликт интересов. Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Несмотря на достижения в профилактике и лечении в последние 35 лет во всем мире наблюдался резкий рост числа случаев заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований (ЗНО). Согласно результатам крупного исследования Global Burden of Disease Study Cancer Collaborators, опубликованным в журнале The Lancet, к 2050 году будет зарегистрировано 30,5 миллионов новых случаев ЗНО, а потери составят 18,6 миллиона человек [1].

Так, по данным Минздрава, опубликованным в Единой межведомственной информационно-статистической системе (ЕМИСС), в 2024 году в нашей стране число впервые диагностированных случаев ЗНО увеличилось с 674 587 в 2023 году до 698 693 в 2024-м. В условиях роста заболеваемости ЗНО также наблюдается бурный рост новых методов лечения рака, таких как использование ингибиторов иммунных контрольных точек, Т-клеточная терапия, антиангиогенная терапия и применение различных таргетных препаратов, многие из которых часто вызывают неврологические осложнения, в том числе и спутанность сознания (СС) [2, 3].

СС у онкологических пациентов (ОП) встречается часто [4, 5]. Существует множество терминов для обозначения СС: энцефалопатия, делирий, острое состояние спутанности сознания, обратимая деменция, органическое заболевание головного мозга и терминальное беспокойство/ажитация, которое часто наблюдается в последние дни жизни [6]. Распространенность СС у ОП колеблется от 57% до 85%, в то время как у пациентов с соматическими заболеваниями, находящихся в стационаре, – от 15% до 30% [7].

В проспективном наблюдательном исследовании 352 ОП, поступивших в отделения паллиативной помощи онкологического центра им. М. Д. Андерсона (в структуре Техасского университета), делирий был наиболее распространенным симптоматическим осложнением, возникшим у 43% пациентов при поступлении и у 70% в течение всего пребывания в стационаре [8].

Достаточно сложно распознать делирий, который часто встречается у пациентов в стационаре, что может быть отчасти связано с разнообразием симптомов, а также с игнорированием надлежащих инструментов для оценки и мониторинга СС, таких как Краткая шкала оценки психического статуса (MMSE) или Короткий тест на концентрацию внимания и ориентированность (SOMCT). Ретроспективный обзор, сделанный на основании анализа 771 консультации пациентов, находящихся в отделения паллиативной помощи в крупной онкологической клинике, показал, что при первичном осмотре наличие делирия было пропущено в 61% случаев и что наиболее распространенным его подтипом был гипоактивный делирий (63%) [9].

Учитывая высокую распространенность СС, при осмотре ОП следует проводить соответствующую оценку уже при поступлении и повторять ее на протяжении всего периода пребывания в стационаре. У ОП гипоактивный делирий, вызванный гипоксией, инфекцией или метаболической энцефалопатией, часто пропускают и ошибочно расценивают как проявление интоксикации, депрессии или седативного эффекта опиоидных анальгетиков. ЗНО преимущественно встречаются у людей в возрасте 65 лет и старше, а пожилой возраст и/или уже имеющееся психическое заболевание могут быть связаны с ошибочной диагностикой делирия, который в этой группе населения часто ошибочно интерпретируется как деменция [10].

СС является причиной утяжеления состояния, увеличения смертности и длительности пребывания в стационаре, в том числе в отделении интенсивной терапии, а также негативно влияет на психическое состояние как пациентов, так и их близких.

Для улучшения диагностики можно использовать модель оценки делирия Иноуэ (Inoue Delirium Model) [11]. Модель Иноуэ – это система для быстрого, bedside-осмотра, которая оценивает три ключевых аспекта состояния пациента: уровень сознания/седации, выраженность нарушения дыхания (особенно на искусственной вентиляции легких) и оксигенацию легких у пациентов в критическом состоянии, в которой сочетаются такие шкалы, как RASS (Шкала возбуждения-седации Ричмонда, Richmond Agitation-Sedation Scale) для оценки сознания и Шкала оценки дыхания. Модель используется с целью быстрого выявления делирия и проведения мониторинга, прежде всего в условиях реанимации. Преимуществом модели является быстрота применения, возможность многократного использования в течение дня, интеграция оценки седации и дыхательных функций в единый инструмент для пациентов с неврологическими нарушениями в отделении интенсивной терапии. Эта модель хотя и не является «Inoue Delirium Model» в прямом смысле (часто ассоциируется с японскими авторами, но в русскоязычных источниках чаще упоминается как многокомпонентная система на базе RASS и др.), представляет собой комплексный подход к оценке тяжелого состояния, включая делирий, в условиях реанимации.

Врачу следует помнить о факторах риска появления СС (таких как пожилой возраст, деменция, расстройство настроения, злоупотребление психоактивными веществами, гипоальбуминемия, кахексия, запущенное ЗНО, метастазы в кости и др.) и определять наиболее вероятные непосредственные провоцирующие факторы, на которые можно повлиять. Делирий обратим примерно у 50% ОП, и для коррекции состояния может потребоваться воздействие лишь на некоторые приводящие к делирию причины [7]. Часто у ОП выявляют несколько причин развития делирия, в среднем три, в каждом конкретном случае. СС, вызванная инфекцией, электролитными нарушениями или приемом лекарственных средств, с большей вероятностью обратима, чем делирий, вызванный глобальной гипоксической энцефалопатией. У ОП со СС следует учитывать факторы, не только непосредственно связанные с самим ЗНО, но и с его лечением.

Цель данного обзора – представить практический клинический подход к выявлению и дифференциальной диагностике разной степени СС у ОП с целью своевременного оказания помощи. Дифференциальная диагностика СС у ОП имеет более широкий диапазон, чем у пациентов любого другого профиля. Врачу необходимо проводить дифференциальную диагностику как среди обычных состояний, приводящих к развитию СС, так и иметь в виду причины, связанные как с самим онкологическим заболеванием, так и с противоопухолевым лечением и применением нейротоксичных препаратов.

СС КАК ОСЛОЖНЕНИЕ ЗНО

Среди многочисленным причин СС, непосредственно связанных со ЗНО, среди которых проводится дифференциальная диагностика, надо отметить метаболические и сосудистые нарушения, метастатический процесс, паранеопластические и аутоиммунные синдромы, а также реакцию головного мозга на выделение медиаторов воспаления (табл. 1). Этиология СС, как правило, бывает многофакторной. Одна причина СС обычно выявляется при определенном патологическом процессе, например, при множественных метастазах в головной мозг, менингите/энцефалите или инфаркте мозга. Клиническая оценка должна включать тщательный сбор анамнеза для выявления уже существующих факторов риска и новых факторов, таких как применение лекарственных препаратов (табл. 2). Неврологическое обследование может выявить очаговые нарушения, указывающие на метастазы в головной мозг, признаки повышенного внутричерепного давления, такие как отек диска зрительного нерва, паралич отводящего нерва, указывающий на наличие лептоменингеальных метастазов, или оглушение как следствие глобальной гипоксической/ишемической или метаболической энцефалопатии. Необходимо проведение полной лабораторной диагностики для выявления метаболических и иммунных нарушений, которые встречаются у ОП, включая синдром лизиса опухоли, гиперкальциемию ЗНО, кахексию/анорексию и паранеопластические аутоиммунные синдро-мы [12].

МЕТАСТАЗЫ В ГОЛОВНОЙ МОЗГ

Метастазы в головной мозг (МГМ) встречаются у 10-30% ОП, чаще всего при раке легких, молочной железы и меланоме [13]. В ретроспективном обзоре пациентов с МГМ, госпитализированных в течение 6 месяцев, у 45,8% наблюдались когнитивные нарушения [14].

Когнитивные нарушения являются первоначальной жалобой примерно у 30% пациентов с МГМ и часто сопровождаются очаговой симптоматикой. Однако множественные мелкие МГМ могут вызывать только СС и изменение личности. Некоторые очаговые нарушения, такие как апраксия, афазия и абулия, обусловленные метастазами в теменных или лобных долях, могут быть ошибочно приняты за проявления СС.

Прогрессирование СС в сочетании с головной болью и дезориентацией может свидетельствовать о повышении внутричерепного давления, возможно, вследствие вазогенного отека, связанного с МГМ или лептоменингеальными метастазами. В этом случае могут наблюдаться эпизоды угнетения сознания, нарушения речи или потери тонуса мышц нижних конечностей, которые, скорее всего, представляют собой проявления плато-волн изменения внутричерепного давления, а не судороги.

СИНДРОМ ЛИЗИСА ОПУХОЛИ

Синдром лизиса опухоли (СЛО) возникает в результате вызванной лечением гибели опухолевых клеток, что сопровождается высвобождением внутриклеточного калия, фосфора и мочевой кислоты и приводит к гипокальциемии, гиперкалиемии и провоцирует развитие почечной недостаточности, что приводит к отказу от лечения [15].

Основными факторами риска развития СЛО являются снижение объема циркулирующей крови и гематологические ЗНО с высокой опухолевой нагрузкой. Распространенными симптомами СЛО являются энцефалопатия и судороги; для профилактики и лечения необходимы интенсивная гидратация, ощелачивание мочи, а также применение аллопуринола или расбуриказы для снижения критического уровня уратов.

ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИЯ ЗНО

Гиперкальциемия ЗНО встречается у 20% пациентов, страдающих ЗНО, чаще всего при множественной миеломе, лейкемии и неходжкинской лимфоме, а среди солидных опухолей – при раке молочной железы, легких и почек [16]. Примерно в 80% случаев она имеет гуморальную природу и связана с паратиреоидным гормоном/ПТГ-родственным пептидом (PTHrP), который увеличивает резорбцию костей посредством активации остеокластов и подавления активности остеобластов [16].

Менее распространенными причинами являются прямое метастатическое поражение костей и гиперкальциемия, вызванная нарушением обмена 1,25-дигидроксивитамина D (кальцитриола) и паратиреоидного гормона [17]. Быстрый подъем уровня кальция в сыворотке (> 3,375 ммоль/л) вызывает делирий и кому. Хроническое повышение может вызывать более тонкие проявления, такие как недомогание, летаргия, нарушение настроения, анорексия и запоры – конституциональные симптомы, которые могут быть ошибочно отнесены к основному заболеванию пациента. Основными методами лечения являются гидратация и назначение бисфосфонатов. При гиперкальциемии, рефрактерной к бисфосфонатам, эффективен деносумаб, человеческое моноклональное антитело, который ингибирует функцию остеокластов [18].

АНОРЕКСИЯ, КАХЕКСИЯ И НУТРИТИВНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

К снижению когнитивных функций могут приводить дефицит питательных веществ и кахексия, вызванные хроническим системным воспалением [19, 20]. В результате гуморальной активности опухоли продуцируются воспалительные цитокины, в частности интерлейкин-1, интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли альфа, которые и могут быть причиной развития делирия и когнитивной дисфункции [21-23].

СС может встречаться при карциноидных опухолях при недостатке отдельных питательных веществ, в том числе при синдроме Вернике – Корсакова из-за дефицита тиамина, витамина B₁₂ и дефицита никотиновой кислоты. При синдроме Вернике – Корсакова развиваются когнитивные нарушения, глазные симптомы и атаксия. Традиционно он описывался у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, но наблюдается и в онкологической популяции. В большом ретроспективном обзоре у ОП наиболее частым признаком синдрома Вернике – Корсакова были когнитивные нарушения (100%), за которыми следовали атаксия (39%) и глазодвигательные нарушения (17%); данные магнитно-резонансной томографии (МРТ), типичные для данного синдрома, были обнаружены только у 30% пациентов [24].

Дефицит тиамина может быть результатом мальабсорбции на фоне структурного поражения органов пищеварения или снижения питания, диареи или рвоты. Он также может быть результатом гиперметаболизма, связанного с сепсисом, лихорадкой и применением стероидов. Быстрорастущие опухоли и гематологические ЗНО могут истощать запасы тиамина из-за ускоренного клеточного обмена. Фторурацил, препарат, используемый для лечения рака желудка, ЗНО головы и шеи, может вызывать дефицит тиамина [25]. В связи с вышеуказанным тиамин следует назначать всем ОП со СС.

ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ И АУТОИММУННЫЕ СИНДРОМЫ

Иммуноопосредованные расстройства, включая классические паранеопластические неврологические синдромы и вышеописанные аутоиммунные синдромы, могут вызывать лимбический энцефалит (табл. 1) [12, 26, 27].

В отличие от классического паранеопластического неврологического синдрома, аутоиммунные синдромы чаще встречаются у молодых пациентов, независимо от наличия или отсутствия диагноза рака, и хорошо поддаются лечению; ассоциированные антитела при аутоиммунных синдромах нацелены на внеклеточные поверхностные антигены, а не на внутриклеточные нейрональные антигены при паранеопластических неврологических синдромах.

Активность антител Hu (мелкоклеточный рак легких) и Ma (рак яичка) чаще всего приводит к развитию волчаночного (паранеопластического) синдрома, который характеризуется СС, нарушением памяти и психическими симптомами в сочетании с плеоцитозом, повышением уровня IgG или наличием олигоклональных полос иммуноглобулина в спинномозговой жидкости. МРТ на T2-взвешенных изображениях (FLAIR) может показать двусторонние аномалии в медиальной височной доле. Наличие антител в спинномозговой жидкости не является необходимым для установления диагноза, однако важно проведение тестирования на эти антитела, поскольку их наличие может указывать на конкретный тип опухоли, а также предсказывать исход. Волчаночный аутоиммунный синдром лучше отвечает на иммунотерапию и противоопухолевое лечение и имеет лучший прогноз – выздоровление происходит в 80% случаев.

СС: ПРИЧИНЫ, ОПОСРЕДОВАННО СВЯЗАННЫЕ С ПРОТИВООПУХОЛЕВЫМ ЛЕЧЕНИЕМ

СС, связанная с противоопухолевой терапией, должна рассматриваться как диагноз исключения после уточнения причин, связанных со ЗНО, особенно при метастатическом процессе. Многие методы противоопухолевого лечения могут приводить к СС (табл. 3), и в данной статье основное внимание будет уделено острой энцефалопатии, синдрому задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ) и прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) (табл. 4) [12].

Острая СС может возникнуть после применения противоопухолевых препаратов, которые проникают через гематоэнцефалический барьер, подобный эффект наблюдается при назначении высоких доз цитарабина или метотрексата, прокарбазина, 5-фторурацила и нитрозомочевины [28]. В большинстве случаев эпизоды СС являются проявлением идиосинкразии и обратимы после отмены препарата. Однако энцефалопатия на введение ифосфамида может возникнуть через несколько часов или дней после введения и может быть фатальной; для лечения используется метиленовый синийв качестве корректора метаболических нарушений [29].

Высокая доза метотрексата может вызывать уникальный инсультоподобный синдром в виде чередующихся внезапных очаговых неврологических нарушений, имитирующих классический инсульт, с энцефалопатией, обычно транзиторной и возникающей через несколько дней после второго или третьего цикла [30].

Кроме того, СС может быть результатом электролитных нарушений, особенно при приеме препаратов платины, которая вызывает гипомагниемию, гипокалиемию и гипокальциемию, и лекарственных средств, содержащих алкалоиды барвинка, которые могут вызывать гипонатриемию из-за развития синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (вазопрессина) [31]. Энцефалопатия и СС могут быть вызваны либо электролитными нарушениями, либо самим препаратом, например, высокой дозой бусульфана [32, 33].

Сложные парциальные приступы могут проявляться только СС и быть длительными, следуя за развившимся бессудорожным эпилептическим статусом, который обнаруживается исключительно с помощью электроэнцефалографии. Припадки также могут возникать при интратекальном введении любого препарата, включая метотрексат, цитарабин, тиотепу, стероиды или ритуксимаб.

Осложнения со стороны центральной нервной системы (ЦНС) возникают у 10-65% пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, и приводят к неблагоприятному исходу [34]. Большинство неврологических осложнений возникают в течение 100 дней после трансплантации и проявляются судорогами и энцефалопатией. Судороги чаще всего возникают сразу после инфузии стволовых клеток и могут быть реакцией на диметилсульфоксид, который используется для криоконсервации. Высокие дозы бусульфана и тотальное облучение тела также являются факторами, способствующими индукции неврологических осложнений. Панцитопения в период до восстановления костного мозга и длительная иммуносупрессия после аллотрансплантации являются также причинами развития отсроченных оппортунистических инфекций ЦНС.

СС могут вызывать и ингибиторы малых молекул и новые методы лечения с использованием Т-клеток. Есть наблюдения о развитии острого изменения психического статуса на фоне использования бортезомиба, ингибитора протеасом [35].

Блинатумомаб является биспецифическим моноклональным антителом, взаимодействующим с Т-клетками, и эффективно применяется при остром лимфолейкозе [36, 37].

Сонливость, судороги и энцефалопатия наблюдаются у 15%-20% пациентов, проходящих лечение, причиной чего является острый выброс воспалительных цитокинов. Симптомы со стороны ЦНС обычно исчезают после отмены препарата. Похожий синдром наблюдается после терапии CAR T-клетками, которая используется для лечения лимфомы или лейкемии. В течение нескольких недель после инфузии Т-клеток может появиться СС, психиатрические симптомы, судороги и энцефалопатия. Причиной неврологических симптомов может быть как прямая токсичность Т-клеток для головного мозга, поскольку CAR Т-клетки проникают через гематоэнцифалический барьер и обнаруживаются в спинномозговой жидкости, так и работа системных воспалительных медиаторов, вызывающих синдром выброса цитокинов [38]. Синдром выброса цитокинов может клинически проявляться различно – от легкого гриппоподобного синдрома с лихорадкой до полиорганной недостаточности и тяжелой энцефалопатии.

Применение ипилимумаба, ингибитора иммунных контрольных точек, также может приводить к развитию энцефалопатии [39]. Считается, что патогенез обусловлен повышенным уровнем провоспалительных цитокинов. Ипилимумаб и другие ингибиторы иммунных контрольных точек, такие как ниволумаб и пембролизумаб, могут быть связаны с аутоиммунным тиреоидитом, который может проявляться СС [40, 41]. Кроме того, у 3% пациентов, лечившихся этими препаратами, наблюдается аутоиммунный гипофизит со СС и несахарным диабетом. Сообщалось об одном случае энцефалопатии, вызванной ипилимумабом, с обратимым поражением мозолистого тела. Полный спектр токсических эффектов ингибиторов иммунных контрольных точек на ЦНС, вероятно, еще предстоит определить.

СОЗЭ – хорошо описанное клинико-рентгенологическое состояние, характеризующееся изменением психического состояния и судорогами в сочетании с характерными рентгенологическими изменениями в белом веществе задних отделов головного мозга. В двух крупных обзорах, посвященных СОЗЭ, наблюдалось развитие СС у 59-71% онкологических пациентов [42]. Обычно развитие СОЗЭ встречается и ассоциируется у врачей с гипертонией, послеродовым периодом и приемом иммунодепрессантов при трансплантации органов и трансплантации стволовых клеток головного мозга; в последнее время СОЗЭ был описан при применении таргетных препаратов, антиангиогенных препаратов и ингибиторов иммунных контрольных точек.

По наблюдениям S. Singer с соавт., СОЗЭ развился у 55% онкологических пациентов через месяц от начала химиотерапии или таргетной терапии, при этом 35% получали бевацизумаб [43]. СОЗЭ обычно разрешается при отмене препарата, вызывающего это состояние, но остаточные явления у онкологических пациентов встречаются часто [44].

ПРОГРЕССИРУЮЩАЯ МУЛЬТИФОКАЛЬНАЯ ЛЕЙКОЭНЦЕФАЛОПАТИЯ

Фатальное демиелинизирующее заболевание, вызванное активацией латентного вируса Джона Каннингема у пациентов с ослабленным иммунитетом, является редкой причиной СС у ОП. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия все чаще наблюдается у пациентов с гематологическими опухолями, получающих лечение моноклональными антителами, нацеленными на B- и T-клетки, такими как ритуксимаб, брентуксимаб и алемтузумаб, а также «малыми молекулами», такими как руксолитиниб [45-47].

Кроме того, это все чаще признается осложнением аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток из-за хронической иммуносупрессии, необходимой для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина» [48]. Хотя биопсия мозга является золотым стандартом диагностики, обнаружения вируса Джона Каннингема в спинномозговой жидкости в сочетании с типичными изменениями белого вещества при нейровизуализации достаточно для подтверждения диагноза; однако чувствительность полимеразно-цепной реакции спинномозговой жидкости для вируса Джона Каннингема составляет всего 75%, поэтому у пациентов, у которых считается вероятным ПМЛ, для диагностики все еще может быть необходима биопсия мозга [49]. Восстановление иммунной функции является единственным известным методом лечения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рациональный клинический подход к онкологическому пациенту, находящемуся в состоянии СС, предполагает выявление как прямых, так и косвенных причин. Само ЗНО оказывает влияние на биологическую среду организма, вызывая патологические воспалительные, метаболические и нейрохимические изменения. Такие изменения провоцируют развитие СС как из-за повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера, так и из-за системной дисфункции органов-мишеней. В связи с быстрым развитием клинических испытаний таргетных препаратов и растущим арсеналом биологических методов лечения клиницисту крайне важно знать о том, что применение данных препаратов может быть причиной СС у пациентов с онкологическими заболеваниями.

Вклад авторов:
Концепция статьи — Введенская Е. С.
Написание текста — Введенская Е. С., Кучина В. С.
Обзор литературы — Введенская Е. С., Кучина В. С.
Редактирование — Введенская Е. С.
Утверждение окончательного варианта статьи — Введенская Е. С., Кучина В. С.

Contribution of authors:
Concept of the article — Vvedenskaya E. S.
Text development — Vvedenskaya E. S., Kuchina V. S.
Literature review — Vvedenskaya E. S., Kuchina V. S.
Editing — Vvedenskaya E. S.
Approval of the final version of the article — Vvedenskaya E. S., Kuchina V. S.

Литература/References

1. GBD 2023 Cancer Collaborators. The global, regional, and national burden of cancer, 1990-2023, with forecasts to 2050: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2023. Lancet. 2025; 406 (10512): 1565-1586. DOI: 10.1016/S0140-6736 (25)01635-6.
2. Dizon D. S., Krilov L., Cohen E., et al. Clinical Cancer Advances 2016: Annual Report on Progress Against Cancer From the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol. 2016; 34 (9): 987-1011. DOI: 10.1200/JCO.2015.65.8427.
3. Stone J. B., DeAngelis L. M. Cancer-treatment-induced neurotoxicity – focus on newer treatments. Nat Rev Clin Oncol. 2016; 13 (2): 92-105. DOI: 10.1038/nrclinonc.2015.152.
4. De la Cruz M., Ransing V., Yennu S., et al. The Frequency, Characteristics, and Outcomes Among Cancer Patients With Delirium Admitted to an Acute Palliative Care Unit. Oncologist. 2015; 20 (12): 1425-1431. DOI: 10.1634/theoncologist.2015-0115.
5. Williams A. M., Janelsins M. C., van Wijngaarden E. Cognitive function in cancer survivors: analysis of the 1999-2002 National Health and Nutrition Examination Survey. Support Care Cancer. 2016; 24 (5): 215-2162. DOI: 10.1007/s00520-015-2992-2.
6. Bush S. H., Leonard M. M., Agar M., et al. End-of-life delirium: issues regarding recognition, optimal management, and the role of sedation in the dying phase. J Pain Symptom Manage. 2014; 48 (2): 215-230. DOI: 10.1016/j.jpainsymman.2014.05.009.
7. Boettger S., Jenewein J., Breitbart W. Delirium and severe illness: Etiologies, severity of delirium and phenomenological differences. Palliat Support Care. 2015; 13 (4): 1087-1092. DOI: 10.1017/S1478951514001060.
8. Hui D., dos Santos R., Reddy S., et al. Acute symptomatic complications among patients with advanced cancer admitted to acute palliative care units: A prospective observational study. Palliat Med. 2015; 29 (9): 826-833. DOI: 10.1177/0269216315583031.
9. De la Cruz M., Fan J., Yennu S., et al. The frequency of missed delirium in patients referred to palliative care in a comprehensive cancer center. Support Care Cancer. 2015; 23 (8): 2427-2433. DOI: 10.1007/s00520-015-2610-3.
10. Korc-Grodzicki B., Holmes H. M., Shahrokni A. Geriatric assessment for oncologists. Cancer Biol Med. 2015; 12 (4): 261-274. DOI: 10.7497/j.issn.2095-3941.2015.0082.
11. Inouye S. K., Charpentier P. A. Precipitating factors for delirium in hospitalized elderly persons. Predictive model and interrelationship with baseline vulnerability. JAMA. 1996; 275 (11): 852-857.
12. Nolan C., DeAngelis L. M. The confused oncologic patient: a rational clinical approach. Curr Opin Neurol. 2016; 29 (6): 789-796. DOI: 10.1097/WCO.0000000000000392. PMID: 27676278; PMCID: PMC5574166.
13. Lin X., DeAngelis L. M. Treatment of Brain Metastases. J Clin Oncol. 2015; 33 (30): 3475-3484. DOI: 10.1200/JCO.2015.60.9503.
14. Gofton T. E., Graber J., Carver A. Identifying the palliative care needs of patients living with cerebral tumors and metastases: a retrospective analysis. J Neurooncol. 2012; 108 (3): 527-534. DOI: 10.1007/s11060-012-0855-y.
15. Mirrakhimov A. E., Voore P., Khan M., Ali A. M. Tumor lysis syndrome: A clinical review. World J Crit Care Med. 2015; 4 (2): 130-138. DOI: 10.5492/wjccm.v4.i2.130.
16. Goldner W. Cancer-Related Hypercalcemia. J Oncol Pract. 2016; 12 (5): 426-432. DOI: 10.1200/JOP.2016.011155.
17. Mirrakhimov A. E. Hypercalcemia of Malignancy: An Update on Pathogenesis and Management. N Am J Med Sci. 2015; 7 (11): 483-493. DOI: 10.4103/1947-2714.170600.
18. Castellano D., Sepulveda J. M., Garcia-Escobar I., Rodriguez-Antolin A., Sundlov A., Cortes-Funes H. The role of RANK-ligand inhibition in cancer: the story of denosumab. Oncologist. 2011; 16 (2): 136-145. DOI: 10.1634/theoncologist.2010-0154.
19. Sanders C., Behrens S., Schwartz S., et al. Nutritional Status is Associated with Faster Cognitive Decline and Worse Functional Impairment in the Progression of Dementia: The Cache County Dementia Progression Study1. J Alzheimers Dis. 2016; 52 (1): 33-42. DOI: 10.3233/JAD-150528.
20. Porporato P. E. Understanding cachexia as a cancer metabolism syndrome. Oncogenesis. 2016; 5: e200. DOI: 10.1038/oncsis.2016.3.
21. Ritter C., Tomasi C. D., Dal-Pizzol F., et al. Inflammation biomarkers and delirium in critically ill patients. Crit Care. 2014; 18 (3): R106. DOI: 10.1186/cc13887.
22. Brum C., Stertz L., Borba E., Rumi D., Kapczinski F., Camozzato A. Association of serum brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) with diagnosis of delirium in oncology inpatients. Rev Bras Psiquiatr. 2015; 37 (3): 197-202. DOI: 10.1590/1516-4446-2014-1450.
23. Vasunilashorn S. M., Ngo L., Inouye S. K., et al. Cytokines and Postoperative Delirium in Older Patients Undergoing Major Elective Surgery. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015; 70 (10): 1289-1295. DOI: 10.1093/gerona/glv083.
24. Isenberg-Grzeda E., Alici Y., Hatzoglou V., Nelson C., Breitbart W. Nonalcoholic Thiamine-Related Encephalopathy (Wernicke-Korsakoff Syndrome) Among Inpatients With Cancer: A Series of 18 Cases. Psychosomatics. 2016; 57 (1): 71-81.
25. Cho K. P., Lee J. S., Seong J. S., et al. Two cases of Wernicke s encephalopathy that developed during total parenteral nutrition in colon cancer patients treated with 5-fluorouracil-based chemotherapy. Korean J Gastroenterol. 2014; 64 (3): 158-163. DOI: 10.4166/kjg.2014.64.3.158.
26. Чеканова Е. О., Симанив Т. О., Евдокименко А. Н., Захарова М. Н. Анти-Ma2 паранеопластический аутоиммунный энцефалит. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. Спецвыпуски. 2022; 122 (7 2): 89 95. https://DOI.org/10.17116/jnevro202212207289. / Chekanova E. O., Simaniv T. O., Evdokimenko A. N., Zakharova M. N. Anti-Ma2 paraneoplastic autoimmune encephalitis. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. Specvypuski. 2022; 122 (7 2): 89 95. (In Russ.) https://DOI.org/10.17116/jnevro202212207289.
27. Graus F., Titulaer M. J., Balu R., et al. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol. 2016; 15 (4): 391-404. DOI: 10.1016/S1474-4422 (15)00401-9.
28. Matsuoka H., Yoshiuchi K., Koyama A., Otsuka M., Nakagawa K. Chemotherapeutic drugs that penetrate the blood-brain barrier affect the development of hyperactive delirium in cancer patients. Palliat Support Care. 2015; 13 (4): 859-864. DOI: 10.1017/S1478951514000765.
29. Yeo K. K. The use of continuous veno-venous hemodiafiltration in the management of ifosfamide-induced encephalopathy: A case report. J Pediatr Hematol Oncol. 2016. DOI: 10.1097/MPH.0000000000000527.
30. Gosavi T. D., Ahmad M. T., Lee L. H., Lim S. H. Methotrexate induced leucoencephalopathy: A stroke mimic. Ann Indian Acad Neurol. 2013; 16 (3): 418-421. DOI: 10.4103/0972-2327.116922.
31. Liamis G., Filippatos T. D., Elisaf M. S. Electrolyte disorders associated with the use of anticancer drugs. Eur J Pharmacol. 2016; 777: 78-87. DOI: 10.1016/j.ejphar.2016.02.064.
32. Floeter A. E., McCune J. S. Levetiracetam for the prevention of busulfan-induced seizures in pediatric hematopoietic cell transplantation recipients. J Oncol Pharm Pract. 2016. DOI: 10.1177/1078155216651128.
33. Pasquini M. C., Le-Rademacher J., Zhu X., et al. Intravenous Busulfan-Based Myeloablative Conditioning Regimens Prior to Hematopoietic Cell Transplantation for Hematologic Malignancies. Biol Blood Marrow Transplant. 2016. DOI: 10.1016/j.bbmt.2016.04.013.
34. Kang J. M., Kim Y. J., Kim J. Y., et al. Neurologic complications after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children: analysis of prognostic factors. Biol Blood Marrow Transplant. 2015; 21 (6): 1091-1098. DOI: 10.1016/j.bbmt.2015.02.007.
35. Lao C. D., Friedman J., Tsien C. I., et al. Concurrent whole brain radiotherapy and bortezomib for brain metastasis. Radiat Oncol. 2013; 8: 204. DOI: 10.1186/1748-717X-8-204.
36. Jabbour E., O’Brien S., Ravandi F., Kantarjian H. Monoclonal antibodies in acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2015; 125 (26): 4010-4016. DOI: 10.1182/blood-2014-08-596403.
37. Viardot A., Goebeler M. E., Hess G., et al. Phase 2 study of the bispecific T-cell engager (BiTE) antibody blinatumomab in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2016; 127 (11): 1410-1416. DOI: 10.1182/blood-2015-06-651380.
38. Teachey D. T., Lacey S. F., Shaw P. A., et al. Identification of Predictive Biomarkers for Cytokine Release Syndrome after Chimeric Antigen Receptor T-cell Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia. Cancer Discov. 2016; 6 (6): 664-679. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-16-0040.
39. Johnson D. B., Friedman D. L., Berry E., et al. Survivorship in Immune Therapy: Assessing Chronic Immune Toxicities, Health Outcomes, and Functional Status among Long-term Ipilimumab Survivors at a Single Referral Center. Cancer Immunol Res. 2015; 3 (5): 464-469. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0217.
40. Ryder M., Callahan M., Postow M. A., Wolchok J., Fagin J. A. Endocrine-related adverse events following ipilimumab in patients with advanced melanoma: a comprehensive retrospective review from a single institution. Endocr Relat Cancer. 2014; 21 (2): 371-381. DOI: 10.1530/ERC-13-0499.
41. Carl D., Grullich C., Hering S., Schabet M. Steroid responsive encephalopathy associated with autoimmune thyroiditis following ipilimumab therapy: a case report. BMC Res Notes. 2015; 8: 316. DOI: 10.1186/s13104-015-1283-9.
42. Kamiya-Matsouka C., Paker A., Chi L., Youssef A., Tummala S., Loghin M. E. Posterior reversible encephalopathy syndrome in cancer patients: a single institution retrospective study. J Neurooncol. 2016. DOI: 10.1007/s11060-016-2078-0.
43. Eryilmaz M. K., Mutlu H., Salim D. K., Musri F. Y., Coskun H. S. Fatal posterior reversible leukoencephalopathy syndrome associated coma induced by bevacizumab in metastatic colorectal cancer and review of the literature. J Oncol Pharm Pract. 2015. DOI: 10.1177/1078155215611048.
44. LaPorte J., Solh M., Ouanounou S. Posterior reversible encephalopathy syndrome following pembrolizumab therapy for relapsed Hodgkin’s lymphoma. J Oncol Pharm Pract. 2015. DOI: 10.1177/1078155215620922.
45. Carson K. R., Evens A. M., Richey E. A., et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy after rituximab therapy in HIV-negative patients: a report of 57 cases from the Research on Adverse Drug Events and Reports project. Blood. 2009; 113 (20): 4834-4840. DOI: 10.1182/blood-2008-10-186999.
46. Wathes R., Moule S., Milojkovic D. Progressive multifocal leukoencephalopathy associated with ruxolitinib. N Engl J Med. 2013; 369 (2): 197-198. DOI: 10.1056/NEJMc1302135.
47. Carson K. R., Newsome S. D., Kim E. J., et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy associated with brentuximab vedotin therapy: a report of 5 cases from the Southern Network on Adverse Reactions (SONAR) project. Cancer. 2014; 120 (16): 2464-2471. DOI: 10.1002/cncr.28712.
48. Lee H. C., Mulanovich V., Nieto Y. Progressive multifocal leukoencephalopathy after allogeneic bone marrow transplantation for acute myeloid leukemia. J Natl Compr Canc Netw. 2014; 12 (12): 1660-1664. DOI: 10.6004/jnccn.2014.0167. quiz 1664.
49. Bossolasco S., Calori G., Moretti F., et al. Prognostic significance of JC virus DNA levels in cerebrospinal fluid of patients with HIV-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Clin Infect Dis. 2005; 40 (5): 738-744. DOI: 10.1086/427698.

Е. С. Введенская¹
В. С. Кучина²

¹ Нижегородский областной клинический онкологический диспансер, Нижний Новгород, Россия, elenavveden@mail.ru, https://orcid.org/0009-0005-2009-3624, SPIN: 2378-8505
² Нижегородский областной клинический онкологический диспансер, Нижний Новгород, Россия, tori.kuchina@yandex.ru

Сведения об авторах:

Введенская Елена Станиславовна, к.м.н., онколог, член профильной комиссии по паллиативной помощи Министерства здравоохранения Российской Федерации, врач по паллиативной помощи, Государственное автономное учреждение здравоохранения Нижегородской области «Научно-исследовательский институт клинической онкологии «Нижегородский областной клинический онкологический диспансер»; Россия, 603163, Нижний Новгород, ул. Деловая, 11/1; elenavveden@mail.ru

Кучина Виктория Сергеевна, онколог, заведующая поликлиническим отделением, Государственное автономное учреждение здравоохранения Нижегородской области «Научно-исследовательский институт клинической онкологии «Нижегородский областной клинический онкологический диспансер»; Россия, 603163, Нижний Новгород, ул. Деловая, 11/1; tori.kuchina@yandex.ru

Information about the authors:

Elena S. Vvedenskaya, oncologist, member of the profile commission on palliative care of the Ministry of Health of the Russian Federation, palliative care physician, State Autonomous Healthcare Institution of the Nizhny Novgorod Region Scientific Research Institute of Clinical Oncology Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncological Dispensary; 11/1 Delovaya str., Nizhny Novgorod, 603163, Russia; elenavveden@mail.ru

Viktoriya S. Kuchina, oncologist, Head of the Outpatient Department, State Autonomous Healthcare Institution of the Nizhny Novgorod Region Scientific Research Institute of Clinical Oncology Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncological Dispensary; 11/1 Delovaya str., Nizhny Novgorod, 603163, Russia; tori.kuchina@yandex.ru

Спутанность сознания у онкологических пациентов: рациональный клинический подход/ Е. С. Введенская, В. С. Кучина
Для цитирования: Введенская Е. С., Кучина В. С. Спутанность сознания у онкологических пациентов: рациональный клинический подход. Лечащий Врач. 2026; 10 (29): 46-54. https://doi.org/10.51793/OS.2026.29.10.005
Теги: злокачественная опухоль, рак, неврологические осложнения, энцефалопатия