Резюме
Введение. В статье представлены два клинических случая семейной гипокальциурической гиперкальциемии 1-го типа среди членов одной семьи. Изначально диагноз был установлен матери в возрасте 46 лет, а позднее и ее сыну. У матери гиперкальциемия на фоне умеренного повышения паратгормона впервые была зафиксирована в 43 года, состояние было расценено как первичный гиперпаратиреоз. Пациентке дважды проводили хирургическое лечение по поводу образования паращитовидной железы, которое не было успешным. Также она получала консервативную терапию золедроновой кислотой и цинакальцетом, которая не обладала достаточной эффективностью. Сын пациентки был обследован в возрасте 16 лет в связи с жалобами на боль в пояснице, в ходе обследования выявлены гиперкальциемия на фоне умеренного повышения паратгормона. Учитывая отягощенный наследственный анамнез, проведено молекулярно-генетическое исследование, по результатам которого в гене CASR выявлен гетерозиготный патогенный вариант c.554G>A (p.Arg185Gln), аналогичный вариант обнаружен и у матери пациента. Учитывая клинико-лабораторное обследование, пациентам установлен диагноз семейной гипокальциурической гиперкальциемии 1-го типа.
Заключение. Пациентам с впервые выявленной гиперкальциемией на фоне умеренного повышения паратгормона при условии сохранной фильтрационной функции почек необходимо обязательное исследование соотношения клиренса кальция/креатинина, тщательный сбор семейного анамнеза. Генетическая верификация семейной гипокальциурической гиперкальциемии 1-го типа включает в себя исследование гена CASR, а при отсутствии в нем мутаций – дополнительный анализ GNA11 и AP2S1. Мы продемонстрировали два клинических случая матери и сына с семейной гипокальциурической гиперкальциемией 1-го типа и осветили проблему дифференциально-диагностического поиска гиперпаратиреоза и выбора дальнейшей тактики. Учитывая, что заболевание при одной и той же мутации может иметь разное течение, в том числе с развитием неонатального тяжелого гиперпаратиреоза, семьям пациентов требуется генетическое консультирование для планирования беременности и предупреждения тяжелых состояний у новорожденных.
Конфликт интересов. Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия (СГГ, Familial hypocalciuric hypercalcemia, FHH; OMIM 145980) – аутосомно-доминантное заболевание, обусловленное патогенными вариантами в гене CASR кальций-чувствительного рецептора (calcium-sensing receptor, белок CаSR) или связанных с ним белках [1]. Заболевание характеризуется повышением уровня кальция крови, нормальным или умеренно повышенным уровнем паратиреоидного гормона (ПТГ) и сниженной экскрецией кальция с мочой [2]. У пациентов также может наблюдаться повышение уровня магния [3]. В большинстве случаев заболевание протекает бессимптомно, однако у некоторых пациентов с выраженной гиперкальциемией могут наблюдаться неспецифические симптомы, такие как утомляемость, диспепсия, мышечная гипотония, также может развиваться нефролитиаз [4]. Описаны случаи развития панкреатита при СГГ [5-7], а также хондрокальциноза и желчекаменной болезни.

В зависимости от генетического варианта выделяют три типа заболевания:

• СГГ 1-го типа (OMIM 145980) обусловлена гетерозиготными инактивирующими вариантами в гене CASR (3q21.1), кодирующем кальций-чувствительный рецептор [8]. Распространенность СГГ 1-го типа варьирует от 1:78 000 до 74,1:100 000 человек [9-11].
• СГГ 2-го типа (OMIM 145981) обусловлена патогенными вариантами в гене GNA11 (19р13), кодирующем а11-субъединицу G-белка, которая характеризуется тем, что участвует в передаче сигналинга с кальций-чувствительного рецептора.
• СГГ 3-го типа (OMIM 600740) связана с патогенными вариантами в гене AP2S1 (19q13.3), кодирующем σ-субъединицу адапторного белкового комплекса 2, который играет ключевую роль в клатрин-зависимом эндоцитозе кальций-чувствительного рецептора [8, 11].

Патогенные варианты в генах GNA11 и AP2S1 приводят к нарушению пострецепторной передачи сигнала от CaSR. По данным литературы наиболее часто встречается СГГ 1-го типа, на долю которой приходится около 65% случаев заболевания [8], другие типы встречаются реже: СГГ 2-го типа – в 5-10%, СГГ 3-го типа – в 20% случаев [8]. Истинная распространенность СГГ может быть выше ввиду частого бессимптомного характера заболевания.

Рассматривают также аутоиммунную природу гипокальциурической гиперкальциемии вследствие образования блокирующих анти-CaSR-аутоантител с развитием аутоиммунного лимфоцитарного паратиреоидита, что может наблюдаться у пациентов с уже имеющимися другими аутоиммунными заболеваниями и может объяснять причину СГГ при отсутствии его генетической верификации [11-13]. В ряде случаев причина СГГ остается невыясненной [14].

Степень выраженности гиперкальциемии при СТГ, как правило, легкая или умеренная, однако описаны случаи выраженной гиперкальциемии (что более характерно для СГГ 3-го типа), сопровождающейся классическими симптомами гиперкальциемии, в том числе у младенцев с развитием неонатального тяжелого гиперпаратиреоза (OMIM 239200), обусловленного чаще гомозиготными мутациями в гене CASR, но в некоторых случаях возникающего и при наличии одной гетерозиготной мутации. Есть сообщения об обнаружении у пациентов с СГГ аденомы паращитовидной железы [15]. Возраст диагностики заболевания по данным литературы варьирует от 18 до 88 лет [16], описаны случаи ранней диагностики СГГ у младенцев [17, 18].

Кальций-чувствительный рецептор относится к семейству рецепторов, сопряженных с G-белком, и определяет внеклеточный уровень ионов кальция [19]. Рецептор состоит из трех структурных доменов (внутриклеточный, трансмембранный, внеклеточный) и экспрессируется преимущественно в паращитовидных железах, почках, кишечнике и костях [20]. Экспрессия CaSR также отмечается в легких, тканях сердечно-сосудистой и нервной систем, островковых клетках поджелудочной железы, в коже и жировой ткани [20]. Уровень внеклеточного кальция поддерживается в узком физиологическом диапазоне: при повышении его концентрации происходит активация рецептора, что приводит к снижению секреции ПТГ, и, наоборот, при снижении содержания кальция рецептор инактивируется и уровень ПТГ повышается.

При СГГ чувствительность рецептора к уровню кальция снижается, для его активации необходима более высокая концентрация кальция. Таким образом, изменение порога чувствительности рецептора приводит к гиперкальциемии и умеренному повышению ПТГ [21]. При СГГ в почках увеличивается реабсорбция кальция, что приводит к снижению его экскреции с мочой, то есть гипокальциурии [21].

Для дифференциальной диагностики между СГГ и первичным гиперпаратиреозом (ПГПТ) проводится расчет соотношения почечного клиренса кальция к клиренсу креатинина: в случае СГГ это соотношение составляет менее 0,01, в то время как при ПГПТ – более 0,02 [22]. Примерно у 20% пациентов с СГГ индекс может составлять > 0,01, что нередко приводит к ошибочной интерпретации результатов анализов и, как следствие, неправильной диагностике причины гиперкальциемии [2, 8]. В то же время тщательная дифференциальная диагностика СГГ и ПГПТ имеет критическое значение для определения прогноза и предотвращения, как правило, ненужных при СГГ хирургических вмешательств.

В большинстве случаев СГГ имеет мягкое течение и может не требовать назначения специфической терапии. Однако у некоторых пациентов с СГГ с целью купирования гиперкальциемии при симптомной форме заболевания может быть использован кальцимиметик цинакальцет [23], представляющий собой аллостерический модулятор CaSR, способствующий повышению чувствительности рецептора к уровню кальция и, как следствие, снижению уровня ПТГ [4]. Кальцимиметики могут действовать как фармакологические шапероны для измененных инактивирующих CаSR: они улучшают их функцию, способствуя улучшению их конформации и активности [23].

В описанных сериях пациенты с СГГ хорошо отвечали на лечение, частота побочных эффектов была минимальна и сопоставима с пациентами с ПГПТ. Для коррекции гиперкальциемии могут также использоваться антирезорбтивные антиостеопоротические препараты. Тотальная паратиреоидэктомия может рассматриваться как вариант лечения, если у пациента наблюдаются тяжелые проявления заболевания, например, рецидивирующий панкреатит, вызванный гиперкальциемией [24]. Однако результаты такого лечения могут быть неоднозначными, необходима тщательная оценка каждого конкретного случая.

В нашей статье представлено описание семьи с СГГ 1-го типа. У двоих пациентов (женщины и ее сына) заболевание верифицировано по результатам молекулярно-генетического исследования, остальные члены семьи к моменту написания статьи не обследованы.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ № 1

Пациентка А., 46 лет, поступила в отделение патологии околощитовидных желез и нарушений минерального обмена ГНЦ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И. И. Дедова» Минздрава России в феврале 2024 года с жалобами на периодические судороги в икроножных мышцах, повышенную потливость, периодическую боль в пояснице, общую слабость, повышение массы тела на 8 кг за 8 месяцев.

Из анамнеза известно, что впервые гиперкальциемия выявлена в 2021 году (в возрасте 43 лет) при обследовании после перенесенной инфекции COVID-19 (точные значения кальция неизвестны). При обследовании через 1 год зафиксировано повышение уровней общего кальция крови до 3,01 ммоль/л и ПТГ до 150,5 пг/мл (рис. 1). Принимая во внимание гиперкальциемию на фоне высокого ПТГ, состояние было расценено как ПГПТ с абсолютными показаниями к хирургическому лечению. По данным ультразвукового исследования (УЗИ) в проекции околощитовидных желез (ОЩЖ) объемные образования убедительно не визуализировались. По результатам сцинтиграфии с однофотонной эмиссионной компьютерной томографией и компьютерной томографии (ОФЭКТ-КТ) в январе 2023 года отмечались признаки образования правой верхней ОЩЖ. В марте 2023 года по месту жительства проведено удаление образований в проекции правых верхней и нижней ОЩЖ. Уровень ПТГ до операции составлял 178 пг/мл (15-65), через 15 минут после отмечалось снижение ПТГ до 65 пг/мл (15-65). Однако уже на вторые сутки после операции уровень ПТГ вновь повысился до 91 пг/мл (15-65), сохранялась гиперкальциемия до 2,7 ммоль/л по общему кальцию (2,15-2,55) и 1,27 ммоль/л по кальцию ионизированному (0,9-1,2). По результату гистологического заключения ткани ОЩЖ обнаружено не было (послеоперационный материал соответствовал ткани щитовидной железы и тимусу).

В мае 2023 года повторно проводились УЗИ и сцинтиграфия с ОФЭКТ-КТ ОЩЖ, но убедительных топических данных получено не было. При лабораторном контроле помимо повышенного ПТГ до 10,4 пмоль/л (1,45-9,41) и гиперкальциемии до 3,04 ммоль/л (2,15-2,55) впервые был выявлен низконормальный уровень кальция в суточной моче – 2,94 ммоль/сут. По поводу дефицита витамина D (18 нг/мл) назначалась терапия колекальциферолом. Тогда же было проведено обследование на предмет осложнений гиперпаратиреоза. По данным рентгеновской денситометрии поясничного отдела позвоночника и бедренной кости снижения минеральной плотности костной ткани не выявлено (Z-критерий в L1-L4 -1,6 SD, в бедре -0,9 SD). По заключению УЗИ почек визуализирован микролит слева диаметром 4 мм. По данным эзофагогастродуоденоскопии отмечалась картина поверхностного гастродуоденита.

Несмотря на отсутствие значимой костной патологии для коррекции гиперкальциемии 31.05.2023 года пациентке была проведена внутривенная инфузия золедроновой кислоты (4 мг). После инфузии сохранялись высокие уровни ПТГ – 116 пг/мл (15-65) и кальция общего крови – 2,88 ммоль/л (2,15-2,55).

В июне 2023 года пациентке дополнительно проведена ПЭТ-КТ с ¹¹С-холином, по результатам которой выявлено жиросодержащее образование в паратрахеальной клетчатке на границе шеи и средостения слева с незначительно повышенной метаболической активностью. Учитывая полученные данные, по месту жительства проведена повторная паратиреоидэктомия. Однако значимой динамики показателей после операции не наблюдалось: уровень ПТГ до операции составлял 126 пг/мл (15-65), кальций общий крови – 2,9 ммоль/л (2,15-2,55), в динамике через 15 минут после вмешательства отмечалось снижение ПТГ до 81 пг/мл (15-65), кальций общий крови – 3,07 ммоль/л (2,15-2,55). По результатам морфологического исследования – ткань тимуса.

Учитывая сохраняющуюся выраженную ПТГ-зависимую гиперкальциемию, с августа 2023 года был инициирован прием цинакальцета в дозе 30 мг/сутки. На фоне терапии отмечалось снижение выраженности гиперкальциемии, однако спустя 4 месяца в январе 2024 года уровень общего кальция вновь увеличился до 2,92 ммоль/л (2,15-2,55). С февраля 2025 года пациентка самостоятельно отменила цинакальцет, на фоне чего уровень общего кальция составил 2,8 ммоль/л.

В сентябре 2023 года в ходе телемедицинской консультации в ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии имени академика И. И. Дедова» Минздрава России на основании клинико-лабораторных анамнестических данных заподозрена СГГ, рекомендовано дообследование пациентки и кровных родственников.

В феврале 2024 года пациентка была госпитализирована в ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии имени академика И. И. Дедова» Минздрава России. По данным лабораторных анализов сохранялась гиперкальци-емия – кальций, скорректированный по альбумину, – 2,7 ммоль/л (2,15-2,55), ионизированный кальций – 1,3 ммоль/л (1,03-1,29) на фоне умеренного повышения ПТГ до 89,2 пг/мл (15-65), нормофосфатемии – 0,93 ммоль/л (0,74-1,52), гипокальциурии – до 2,24 ммоль/сутки (2,5-8), соотношение клиренса кальция/креатинина составило 0,005. Фильтрационная функция почек была сохранной: скорость клубочковой фильтрации по CKD-EPI равнялась 108 мл/мин/1,73 м². Динамика ПТГ и общего кальция крови во время лечения пациентки А. представлена на рис. 1.

Стоит отметить, что анализы оценивались спустя 8 месяцев после инфузии золедроновой кислоты и на терапии цинакальцетом в дозе 30 мг/сутки. Пациентке проведен скрининг осложнений гиперпаратиреоза: данных за снижение минеральной плотности костной ткани по результатам рентгенденситометрии поясничного отдела позвоночника, бедренной и лучевой костей не получено, при УЗИ определялся микролит правой почки без отрицательной динамики размеров. Отягощенный наследственный анамнез: у отца пациентки А., ее сына, родного брата и его дочери, приходившейся племянницей нашей пациентке А., выявлено сочетание умеренного повышения ПТГ, гиперкальциемии более 3 ммоль/л и гипокальциурии (рис. 2), у второго ребенка брата пациентки А. также выявлена гиперкальциемия (общий кальций – 3 ммоль/л), что позволило клинически поставить диагноз СГГ, для верификации которого пациентка была направлена на генетическое исследование. В связи со значимой гиперкальциемией терапия цинакальцетом в дозе 30 мг/сутки была продолжена. С февраля 2025 года терапия была отменена в связи с положительным эффектом, на этом фоне сохраняется нормокальциемия.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ № 2

Пациент А., 16 лет, поступил в детское отделение опухолей эндокринной системы ГНЦ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России в феврале 2024 года с жалобами на боль в поясничном отделе позвоночника и повышенную потливость. Поводом для госпитализации в специализированный стационар стал отягощенный наследственный анамнез по материнской линии (клинический случай № 1) и данные обследования по месту жительства. При сборе анамнеза жизни выяснилось, что гиперкальциемия (до 3,1 ммоль/л по уровню общего кальция) определялась в течение последних трех лет, однако дальнейшие обследование и лечение не проводились.

В стационаре уровень альбумин-скорректированного кальция составил 3,08 ммоль/л (2,15-2,55). Также определялось умеренное повышение ПТГ до 81,79 пг/мл (15-65), гипофосфатемия – 0,73 ммоль/л (0,95-1,62), гипокальциурия – 0,91 ммоль/сут (2,5-8), при этом соотношение клиренса кальция/креатинина было 0,003. По результатам УЗИ структурных изменений в ОЩЖ не выявлено. Пациенту проведена рентгеновская денситометрия «Totalbody» (анализ композиционного состава всего тела) и поясничного отдела позвоночника: минеральная плотность костной ткани соответствовала возрастной норме. По данным УЗИ почек выявлены диффузные изменения и микролитиаз почек с двух сторон. Для верификации СГГ проведено молекулярно-генетическое исследование, по результатам которого в гене CASR выявлен гетерозиготный патогенный вариант c.554G>A (p.Arg185Gln). Учитывая удовлетворительное состояние пациента, было принято решение воздержаться от назначения цинакальцета. Рекомендован динамический контроль с оценкой соматического статуса и лабораторно-инструментальных параметров.

Матери пациента (клинический случай № 1) проведен поиск известного варианта, подтвердивший мутацию c.554G>A (p.Arg185Gln) в гене CASR. Родственникам пациентов, у которых диагностирована гиперкальциемия, было предложено пройти генетический анализ, но они отказались от проведения исследования.

ОБСУЖДЕНИЕ

Впервые СГГ была описана в 1972 году в работе P. Thomas и соавт. [25]. Первоначально заболевание диагностировано у 7-летнего мальчика с жалобами на головную боль, по результатам исследования была выявлена легкая гиперкальциемия. В дальнейшем еще у одиннадцати членов семьи из четырех поколений выявлена легкая гиперкальциемия на фоне нормального уровня ПТГ.

Клинические проявления СГГ могут быть неспецифичными (утомляемость, диспепсия, мышечная гипотония), в связи с чем диагноз может быть установлен уже в зрелом возрасте. Так, например, в когортном исследовании C. Mouly и соавт., включавшем 77 пациентов с СГГ 1-го типа, медиана возраста постановки диагноза составила 53 года [26], у 10% пациентов диагноз был установлен благодаря семейному скринингу, что оказалось весьма важным и для нашего пациента-подростка, который был обследован по случаю подозрения на диагноз СГГ у матери.

По данным инструментального исследования, у некоторых пациентов с СГГ могут наблюдаться изменения в ОЩЖ [26]. Однако необходимо отметить, что наличие визуализируемых образований в проекции ОЩЖ у пациентов с СГГ не является поводом для планирования хирургического вмешательства, которое при СГГ не приведет к излечению, как это было продемонстрировано на примере пациентки 1.

В отечественной литературе имеется описание клинического случая пациентки с СГГ 1-го типа с вариантом c.554G>A в экзоне 4 гена CASR (однонуклеотидная замена нуклеотидов G>A в хромосоме 3 в позиции 121980436), как и у наших пациентов, у которой при обследовании отмечались выраженная гиперкальциемия с положительной динамикой в виде снижения альбумин-скорректированного кальция на фоне терапии цинакальцетом [4]. Возможно, данная мутация сопровождается более значимым повышением уровня кальция крови при СГГ 1-го типа и требует рассмотрения вопроса о его медикаментозной коррекции.

В открытой международной базе данных патогенных вариантов в гене CASR патогенный вариант, обнаруженный у наших пациентов, встречается в 24 публикациях (в том числе в указанной выше российской публикации). Этот вариант в гетерозиготном положении встречается как у пациентов с СГГ (12 публикаций), так и с неонатальным тяжелым гиперпаратиреозом (12 публикаций). В статьях, где была указана терапия, в 9 из 10 случаев лечение цинакальцетом было успешным. В одном случае, несмотря на значимый гипокальциемический эффект цинакальцета, через 8 лет было принято решение о хирургическом лечении. Имеется положительный опыт применения цинакальцета и в случаях неонатального тяжелого гиперпаратиреоза у детей первого года жизни с данным вариантом в гетерозиготном положе-нии [27]. Из этого можно сделать два вывода:

1) в половине случаев эта мутация даже в гетерозиготном положении может приводить к тяжелому течению заболевания с манифестацией на первом году жизни;
2) пациенты с данной мутацией имеют чувствительность к терапии кальцимиметиками даже при тяжелой гиперкальциемии. Это дополнительно подтверждается удовлетворительным эффектом у пациентки 1 и наводит на мысль о возможности применения данной терапии и у пациента 2.

Интересно, что при наследовании патогенного варианта в гене CASR от отца или появлении варианта de novo клинические проявления СГГ в неонатальном периоде могут соответствовать неонатальному тяжелому гиперпаратиреозу, в то время как при наследовании варианта от матери заболевание имеет легкое или бессимптомное течение [28].

В работе M. Aubert-Mucca и соавт. описан случай пациента с неонатальным тяжелым гиперпаратиреозом, обусловленным вариантом c.554G>A (p.Arg185Gln) в гене CASR [29]. Впервые клинические проявления были выявлены еще во внутриутробном периоде и включали укорочение ребер и кранио-синостоз. У матери пациента не было гиперкальциемии, а у отца по результатам молекулярно-генетического исследования выявлен идентичный вариант в гене CАSR. У нашего пациента 2 длительное время не наблюдалось никаких жалоб, и гиперкальциемия была выявлена случайно, что, вероятно, связано с наследованием патогенного варианта от матери. Однако пациентка 1, вероятно, унаследовала патогенный вариант от отца, у которого есть гиперкальциемия, но генетически это не верифицировано. При этом нет никаких данных о том, что у пациентки 1 в неонатальном периоде было тяжелое состояние и выявлялась гиперкальциемия.

Расчет соотношения клиренса кальция/креатинина является одним из ключевых методов дифференциальной диагностики между СГГ и ПГПТ. Его оценка – важный диагностический этап, поскольку помогает избежать, как правило, ненужной паратиреоидэктомии при СГГ.

Результаты работы J. McAllister и соавт. подтверждают ценность данного метода исследования [30]. В работе S. E. Christensen при анализе данных пациентов с СГГ и ПГПТ значение кальций-креатининового индекса < 0,0115 чаще соответствовало диагнозу СГГ [31]. Однако, учитывая результаты анализа, где значение индекса < 0,02 охватывает 98% (53/54) пациентов с СГГ и включает 35% (34/97) пациентов с ПГПТ, решающим диагностическим методом в подобных случаях будет молекулярно-генетическое исследование [31]. У пациентки 1 первоначальная диагностика включала лишь лабораторное исследование крови, по результатам которого выявлена гиперкальциемия на фоне значимого повышения ПТГ, что привело к ошибочной диагностике ПГПТ. Вероятно, поэтапное исследование кальций-креатининового индекса с последующим анализом гена CASR позволило бы пациентке 1 избежать хирургических вмешательств, не купирующих гиперкальциемию, и использовать лишь консервативные методы терапии.

В то же время генетическое тестирование имеет свои ограничения, так как примерно в 25% случаев СГГ герминальных мутаций в генах в CASR/GNA11/AP2S1 определяться не будет. Кроме того, доступность генетического анализа на территории РФ остается лимитированной. В отечественных и зарубежных рекомендациях по ПГПТ подчеркивается важность динамического мониторинга. Стойкость лабораторных изменений в виде умеренного повышения ПТГ, гиперкальциемии и гипокальциурии в сочетании с кальций-креатининовым индексом < 0,01 при сохранной фильтрационной функции почек будет крайне подозрительна в отношении СГГ. Дополнительным инструментом ввиду высокой пенетрантности заболевания остается отягощенный семейный анамнез, который несмотря на результаты генетического тестирования позволит вовремя установить данный диагноз.

Вклад авторов:
Концепция статьи — Бенина А. Р., Созаева Л. С., Фадеева М. И., Еремкина А. К.
Написание текста — Бенина А. Р., Созаева Л. С., Фадеева М. И., Еремкина А. К.
Сбор и обработка материала — Бенина А. Р., Созаева Л. С., Фадеева М. И., Стребкова Н. А., Еремкина А. К.
Анализ материала — Бенина А. Р., Созаева Л. С., Фадеева М. И., Стребкова Н. А., Еремкина А. К.
Редактирование — Созаева Л. С., Фадеева М. И., Еремкина А. К., Стребкова Н. А., Чугунов И. С.
Утверждение окончательного варианта статьи — Созаева Л. С., Фадеева М. И., Еремкина А. К., Стребкова Н. А., Чугунов И.С.

Contribution of authors:
Concept of the article — Benina A. R., Sozaeva L. S., Fadeeva M. I., Eremkina A. K.
Text development — Benina A. R., Sozaeva L. S., Fadeeva M. I., Eremkina A. K.
Collection and processing of material — Benina A. R., Sozaeva L. S., Fadeeva M. I., Strebkova N. A., Eremkina A. K.
Material analysis — Benina A. R., Sozaeva L. S., Fadeeva M. I., Strebkova N. A., Eremkina A. K.
Editing — Sozaeva L. S., Fadeeva M. I., Eremkina A. K., Strebkova N. A., Chugunov I. S.
Approval of the final version of the article — Sozaeva L. S., Fadeeva M. I., Eremkina A. K., Strebkova N. A., Chugunov I. S.

Литература/References

1. Мамедова Е. О., Мокрышева Н. Г., Рожинская Л. Я. Наследственные формы первичного гиперпаратиреоза. Остеопороз и остеопатии. 2018; 21 (2): 23-29. DOI: https://doi.org/10.14341/osteo9877. / Mamedova E. O., Mokrysheva N. G., Rozhinskaya L. Ya. Hereditary forms of primary hyperparathyroidism. Osteoporoz i osteopatii. 2018; 21 (2): 23-29. (In Russ.) DOI: https://doi.org/10.14341/osteo9877.
2. Свиридонова М. А. Синдром гипокальциурической гиперкальциемии. Редкость ли? Два клинических случая в амбулаторной практике. Проблемы эндокринологии. 2022; 5 (68): 24-31. DOI: https://doi.org/10.14341/probl13125. / Sviridonova M. A. Syndrome of hypocalсiuric hypercalcemia. Is it rare? Two clinical cases in an outpatient clinic. Problemy endokrinologii. 2022; 5 (68): 24-31. (In Russ.) DOI: https://doi.org/10.14341/probl13125.
3. Hannan F. M., et al. Comparison of human chromosome 19q13 and syntenic region on mouse chromosome 7 reveals absence, in man, of 11.6 Mb containing four mouse calcium-sensing receptor-related sequences: relevance to familial benign hypocalciuric hypercalcaemia type 3. Eur. J. Hum. Genet. 2010; no. August 2009: pp. 442-447. DOI: 10.1038/ejhg.2009.161.
4. Крупинова Ю. А., Алмасханова А. А., Еремкина А. К., Бибик Е. Е., Васильев Е. В., Мокрышева Н. Г. Серия клинических случаев семейной гипокальциурической гиперкальциемии. Проблемы эндокринологии. 2020; 5 (66): 61-69. DOI: https://doi.org/10.14341/probl12537. / Krupinova Yu. A., Almaskhanova A. A., Eremkina A. K., Bibik E. E., Vasilev E. V., Mokrysheva N. G. A Series of Clinical Cases of Familial Hypocalciuric Hypercalcemia Syndrome. Problemy endokrinologii. 2020; 5 (66): 61-69. (In Russ.) DOI: https://doi.org/10.14341/probl12537.
5. Pearce S. H. S., Wooding C., Davies M. Calcium-sensing receptor mutations in familial hypocalciuric hypercalcaemia with recurrent pancreatitis. Clin Endocrinol (Oxf). 1996; 45 (6): 675-680. DOI: 0.1046/j.1365-2265.1996.750891.x.
6. Gunganah K., Grossman A., Druce M. Recurrent pancreatitis in a patient with familial hypocalciuric hypercalcaemia treated successfully with cinacalcet. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2014; 2014140050: 12-14, 2024. DOI: 10.1530/EDM-14-0050.
7. Baraf L., Shefer N., Carmon L., Szalat A., Sukenik-halevy R., Fraenkel M. Expanding the phenotype of familial hypocalciuric hypercalcemia type 3: Case report and review of the literature. J. Clin. Transl. Endocrinol. Case Reports. 2022; (26): 100137. DOI: 10.1016/j.jecr.2022.100137.
8. Stokes V. J., Nielsen M. F., Hannan F. M., Thakker R. V. Hypercalcemic Disorders in Children. J Bone Min. Res. 2017; 11 (32): 2157-2170. DOI: 10.1002/jbmr.3296.
9. Hinnie J., Bell E., Mckillop E., Gallacher S. The Prevalence of Familial Hypocalciuric Hypercalcemia. Calcif Tissue Int. 2001; (68): 216-218. DOI: 10.1007/s002230001201.
10. Горбачева А. М., Еремкина А. К., Мокрышева.Н. Г. Наследственные синдромальные и несиндромальные формы первичного гиперпаратиреоза. Проблемы эндокринологии. 2020; 1 (66): 23-34, DOI: 10.14341/probl10357. / Gorbacheva A. M., Eremkina A. K., Mokrysheva N. G. Hereditary syndromal and nonsyndromal forms of primary hyperparathyroidism. Problemy endokrinologii. 2020; 1 (66): 23-34. (In Russ.) DOI: 10.14341/probl10357.
11. Pallais J. C., et al. Autoimmune hypocalciuric hypercalcemia unresponsive to glucocorticoid therapy in a patient with blocking autoantibodies against the calcium-sensing receptor. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 3 (96): 672-680. DOI: 10.1210/jc.2010-1739.
12. Song L., et al. Glucocorticoid-responsive lymphocytic parathyroiditis and hypocalciuric hypercalcemia due to autoantibodies against the calcium-sensing receptor: a case report and literature review. Eur. J. Endocrinol. 2017; 1 (177): K1-K6. DOI: 10.1530/EJE-17-0172.
13. Miñambres I., Corcoy R., Weetman A. P., Kemp E. H. Autoimmune Hypercalcemia Due to Autoantibodies Against the Calcium-sensing Receptor. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2020; 7 (105). DOI: 10.1210/clinem/dgaa219.
14. Zahedi M., Arani R. H., Rafati M., Amouzegar A., Hadaegh F. Persistent hypercalcemia with similar familial Hypocalciuric hypercalcemia features: a case report and literature review. BMC Endocr. Disord. 2021; 220 (21): 1-5. DOI: https://doi.org/10.1186/s12902-021-00881-9.
15. Med J., et al. Concomitant familial hypocalciuric hypercalcemia and single parathyroid adenoma: a case report. J. Med. Case Rep. 2021, pp. 1-6. DOI: 10.1186/s13256-021-03051-6.
16. Ojardias E., Leman M., Lafaie L., Oriol P., Calmels P., Celarier T. Singular case report of familial hypocalciuric hypercalcemia: a rare diagnosis of hypercalcemia in the older people. Aging Male. 2025; 1 (28); 2436877. DOI: 10.1080/13685538.2024.2436877.
17. Papadopoulou A., Gole E., Melachroinou K., Meristoudis C., Siahanidou T., Papadimitriou A. Identification and Functional Characterization of a Calcium- Sensing Receptor Mutation in an Infant with Familial Hypocalciuric Hypercalcemia. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2016; 3 (8) 341-346. DOI: 10.4274/jcrpe.2800.
18. Fujisawa Y., et al. Identification of AP2S1 Mutation and Effects of Low Calcium Formula in an Infant With Hypercalcemia. J Clin Endocrinol Metab. 2015; no. December 2013 (98): 2022-2027. DOI: 10.1210/jc.2013-2571.
19. Hannan F. M., Kallay E., Chang W., Brandi M. L., Thakker R. V. The calcium-sensing receptor in physiology and in calcitropic and noncalcitropic diseases. Nat. Rev. Endocrinol. 2019, no. january (15): 33-51. DOI: 10.1038/s41574-018-0115-0.
20. Tian L., Andrews C., Yang J. J. Molecular regulation of calcium – sensing receptor (CaSR) – mediated signaling. Chronic Dis Transl Med. 2024; vol. 29; 10 (3): 167-194. DOI: 10.1002/cdt3.123.
21. Lee J. Y., Shoback D. M. Familial Hypocalciuric Hypercalcemia and Related Disorders AC SC. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2018, DOI: 10.1016/j.beem.2018.05.004.
22. Мокрышева Н. Г., Еремкина А. К., Мирная С. С. и др. Клинические рекомендации по первичному гиперпаратиреозу, краткая версия. Проблемы Эндокринологии. 2021; 4 (67): 94-124. DOI: https://doi.org/10.14341/probl12801. / Mokrysheva N. G., Eremkina A. K., Mirnaya S. S., et al. The clinical practice guidelines for primary hyperparathyroidism, short version. Problemy endokrinologii. 2021; 4 (67): 94-124. (In Russ.) DOI: https://doi.org/10.14341/probl12801.
23. Mayr B., Schnabel D., Dörr H.-G., Schöfl C. GENETICS IN ENDOCRINOLOGY: Gain and loss of function mutations of the calcium-sensing receptor and associated proteins: current treatment concepts. Eur. J. Endocrinol. 2016; 5 (174): R189-208. DOI: 10.1530/EJE-15-1028.
24. Nava Suarez C. C., Anastasopoulou C., Kathuria P. Familial Hypocalciuric Hypercalcemia". [Updated 2024 Jul 2]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459190/. Treasure Island (FL), 2025.
25. Foley T. P. J., Harrison H. C., Arnaud C. D., Harrison H. E. Familial benign hypercalcemia. J. Pediatr. 1972; 6 (81): 1060-1067. DOI: 10.1016/s0022-3476(72)80232-4.
26. Mouly C., et al. Clinical characteristics of familial hypocalciuric hypercalcaemia type 1: a multicentre study of 77 adult patients. Clin Endocrinol (Oxf). 2020; March: pp. 1-13, DOI: 10.1111/cen.14211.
27. Charoenngam N., Wattanachayakul P., Mannstadt M. CASRdb: A Publicly Accessible Comprehensive Database for Disease-Associated Calcium-Sensing Receptor Variants. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2025; 2 (110): 297-302. DOI: 10.1210/clinem/dgae769.
28. Höppner J., Sinningen K., Raimann A., Obermayer-Рietsch B., Grasemann C. Disorders of the Calcium Sensing Signaling Pathway: From Familial Hypocalciuric Hypercalcemia (FHH) to Life Threatening Conditions in Infancy. J Clin Med. 2022; 11 (9): 2595. DOI: 10.3390/jcm11092595.
29. Aubert-Mucca M., et al. Prenatal features and neonatal management of severe hyperparathyroidism caused by the heterozygous inactivating calcium-sensing receptor variant, Arg185Gln: A case report and review of the literature. Bone Reports, 2021 (15): 101097. DOI: 10.1016/j.bonr.2021.101097.
30. Mcallister J., Arshad M. F., Rab E., Balasubramanian S. P. Excluding familial hypocalciuric hypercalcaemia before surgery for primary hyperparathyroidism – a practical evaluation of urinary calcium using a retrospective cohort design. Ann R Coll Surg Engl. 2022; 104 (9): 710-716. DOI: 10.1308/rcsann.2021.0333.
31. Christensen S. E., Nissen P. H., Vestergaard P., Heickendorff L., Brixen K., Mosekilde L. Discriminative power of three indices of renal calcium excretion for the distinction between familial hypocalciuric hypercalcaemia and primary hyperparathyroidism: a follow-up study on methods. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2008; (69): 713-720. DOI: 10.1111/j.1365-2265.2008.03259.x.

А. Р. Бенина¹
Л. С. Созаева²
М. И. Фадеева³
А. К. Еремкина⁴
Н. А. Стребкова⁵
И. С. Чугунов⁶

¹ Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии имени академика И. И. Дедова, Москва, Россия, ifeel1996@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-8187-947X
² Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии имени академика И. И. Дедова, Москва, Россия, Leila.sozaeva@gmail.com, http://orcid.org/0000-0002-5650-1440
³ Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва, Россия, fadeeva.mariya@endocrincentr.ru, http://orcid.org/0000-0003-2443-7277
⁴ Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии имени академика И. И. Дедова, Москва, Россия, a.lipatenkova@gmail.com, http://orcid.org/0000-0001-6667-062X
⁵ Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии имени академика И. И. Дедова, Москва, Россия, Strebkova.Natalya@endocrincentr.ru, https://orcid.org/0000-0002-2410-5347
⁶ Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии имени академика И. И. Дедова, Москва, Россия, chugunovigor@gmail.com, https://orcid.org/0000-0003-4915-1267

Сведения об авторах:

Бенина Анастасия Романовна, аспирант, детский эндокринолог, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 117292, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, 11; ifeel1996@mail.ru

Созаева Лейла Салиховна, к.м.н., детский эндокринолог, старший научный сотрудник детского отделения опухолей эндокринной системы, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 117292, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, 11; Leila.sozaeva@gmail.com

Фадеева Мария Игоревна, эндокринолог, руководитель отдела по вопросам анализа и стратегического развития здравоохранения, реорганизации первичного звена Координационного совета, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 117292, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, 11; fadeeva.mariya@endocrincentr.ru

Еремкина Анна Константиновна, к.м.н., доцент, эндокринолог, заведующая отделением патологии околощитовидных желез и нарушений минерального обмена, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 117292, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, 11; a.lipatenkova@gmail.com

Стребкова Наталья Анатольевна, к.м.н., детский эндокринолог, ведущий научный сотрудник детского отделения опухолей эндокринной системы, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 117292, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, 11; Strebkova.Natalya@endocrincentr.ru

Чугунов Игорь Сергеевич, к.м.н., доцент кафедры детской эндокринологии-диабетологии, детский эндокринолог, заведующий детским отделением опухолей эндокринной системы, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 117292, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, 11; chugunov.igor@endocrincentr.ru

Information about the authors:

Anastasiya R. Benina, PhD student, paediatric endocrinologist, Federal State Budgetary Institution National Medical Endocrinology Research Centre named after Academician I. I. Dedov of the Ministry of Health of the Russian Federation; 11 Dmitriya Ulyanova str., Moscow, 117292, Russia; ifeel1996@mail.ru

Leila S. Sozaeva, Cand. of Sci. (Med.), paediatric endocrinologist, Senior researcher of the Paediatric Endocrine Tumour Department, Federal State Budgetary Institution National Medical Endocrinology Research Centre named after Academician I. I. Dedov of the Ministry of Health of the Russian Federation; 11 Dmitriya Ulyanova str., Moscow, 117292, Russia; Leila.sozaeva@gmail.com

Mariya I. Fadeeva, endocrinologist, Head of the Analytics and Strategic Development Department, Primary Care Reorganization of the Coordinating Council,Federal State Budgetary Institution National Medical Endocrinology Research Centre named after Academician I. I. Dedov of the Ministry of Health of the Russian Federation; 11 Dmitriya Ulyanova str., Moscow, 117292, Russia; fadeeva.mariya@endocrincentr.ru

Anna K. Eremkina, Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor, Head of the Department of Pathology of Parathyroid Glands and Mineral Metabolism Disorders, Federal State Budgetary Institution National Medical Endocrinology Research Centre named after Academician I. I. Dedov of the Ministry of Health of the Russian Federation; 11 Dmitriya Ulyanova str., Moscow, 117292, Russia; a.lipatenkova@gmail.com

Natalia A. Strebkova, Cand. of Sci. (Med.), paediatric endocrinologist, Lead Researcher of the Paediatric Endocrine Tumour Department, Federal State Budgetary Institution National Medical Endocrinology Research Centre named after Academician I. I. Dedov of the Ministry of Health of the Russian Federation; 11 Dmitriya Ulyanova str., Moscow, 117292, Russia; Strebkova.Natalya@endocrincentr.ru

Igor S. Chugunov, Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Paediatric Endocrinology and Diabetology, Head of the Paediatric Endocrine Tumour Department Federal State Budgetary Institution National Medical Endocrinology Research Centre named after Academician I. I. Dedov of the Ministry of Health of the Russian Federation; 11 Dmitriya Ulyanova str., Moscow, 117292, Russia; chugunov.igor@endocrincentr.ru

Случай семейной гипокальциурической гиперкальциемии 1-го типа/ А. Р. Бенина, Л. С. Созаева, М. И. Фадеева, А. К. Еремкина, Н. А. Стребкова, И. С. Чугунов
Для цитирования: Бенина А. Р., Созаева Л. С., Фадеева М. И., Еремкина А. К., Стребкова Н. А., Чугунов И. С. Случай семейной гипокальциурической гиперкальциемии 1-го типа. Лечащий Врач. 2026; 7-8 (29): 110-117. https://doi.org/10.51793/OS.2026.29.8.016
Теги: гиперкальциемия, паратгормон, семейный анамнез, мутации генов