Резюме
Введение. В терапии метастатического рака толстого кишечника значительную роль играет противоопухолевое лекарственное лечение, позволяющее увеличить выживаемость пациентов. Использование в его составе иммуноонкологических препаратов имеет ограниченные возможности, поскольку большая часть злокачественных новообразований толстого кишечника отличается низкой иммуногенностью. В качестве средств, способных активировать противоопухолевый иммунный ответ, привлекают внимание препараты цитокиногенетической терапии.
Материал и методы. Под наблюдением находилась пациентка Т., 76 лет, обратившаяся в клинику с диагнозом «рак слепой кишки, сТ3N1M1, множественные метастазы в печень, канцероматоз брюшины». Гистологически подтверждена аденокарцинома, G3, без признаков микросателлитной нестабильности, KRAS mut, NRAS wt, HER2/neu wt, BRAF wt. Пациентке решением онкологического консилиума по месту жительства планировалось проведение курсов полихимиотерапии по схеме XELOX. По данным компьютерной томографии с контрастным усилением было выявлено новообразование слепой кишки, регионарная лимфаденопатия, канцероматоз брюшины, множественные образования печени. Желая пройти назначенное лечение без появления выраженных признаков токсичности, пациентка самостоятельно обратилась в клинику для получения препаратов цитокиногенетической терапии. В процессе проведения терапии учитывались изменения статуса Карновского. Методом иммуноферментного анализа оценивался уровень фактора некроза опухоли альфа, раковоэмбрионального антигена, ракового антигена 19-9. В качестве метода лучевой диагностики использовалась компьютерная томография с контрастным усилением.
Результаты. На фоне проводимой терапии пациентка отметила улучшение самочувствия, повышение работоспособности и двигательной активности, нормализацию сна и аппетита. Имело место повышение статуса Карновского, увеличение уровня фактора некроза опухоли альфа и снижение опухолевых маркеров: раковоэмбрионального антигена в 4,2 раза, ракового антигена 19-9 – в 2,4 раза. По данным компьютерной томографии с контрастированием зафиксирована нарастающая стабилизация опухолевого процесса. В настоящее время проведено 6 курсов терапии препаратом фактора некроза опухолей – тимозином-α1 рекомбинантным в сочетании с химиотерапией, лечение продолжается. Общая продолжительность жизни с момента установления диагноза заболевания составляет 7+ месяцев.
Заключение. Сочетание полихимиотерапии по схеме ХЕLOX и препарата цитокиногенетической терапии – фактора некроза опухолей – тимозина- α1 рекомбинантного не сопровождается усилением токсичности цитостатиков, но оказывает синергетический противоопухолевый эффект.
Конфликт интересов. Статья подготовлена при участии компании ООО «ОнкоКейр Клиник 308». Это никак не повлияло на мнение авторов.

Рак толстого кишечника (РТК) занимает третье место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями (ЗНО) после рака предстательной железы у мужчин, рака молочной железы у женщин и рака легких у обоих полов. В 3-5% случаев РТК связан с наследственной предрасположенностью, а в остальных наблюдениях носит спорадический характер и диагностируется в основном у пожилых пациентов [1]. Рак слепой кишки составляет около 8% среди всех ЗНО кишечника. В неоперабельных случаях основным подходом к лечению больных становится использование различных комбинаций цитостатической терапии. При этом выживаемость пациентов зависит от числа используемых агентов в первой линии терапии: для двух препаратов она составляет 10-15, для трех – 15-20, более трех – 20-25 месяцев [2]. Дополнительное применение моноклональных антител увеличивает этот показатель до 24-30 месяцев. Однако по данным исследований [3] у пожилых пациентов наиболее высокий ответ на терапию XELOX наблюдается в начале лечения (около 50%), но уже через 6 месяцев ее эффективность резко снижается до 8,3%. Кроме того, многие пожилые пациенты не завершают лечение из-за нарастания усталости от химиотерапии (ХТ) и анорексии. В случаях противопоказаний к проведению таргетной терапии прогноз у больных этой группы ухудшается.

Одним из направлений лекарственной терапии (ЛТ), позволяющим улучшить ее результаты, является использование иммуноонкологических препаратов, но большая часть случаев колоректального рака (КРР) относится к так называемым холодным опухолям и обладает низкой иммуногенностью, что ограничивает возможности применения ингибиторов иммунных контрольных точек (ИКТ) [4]. Среди лекарственных средств, активирующих противоопухолевый иммунный ответ, привлекают внимание препараты цитокиногенетической терапии (ЦГТ).

Целью данного исследования было оценить эффективность и безопасность применения препарата фактора некроза опухолей – тимозина-α1 рекомбинантного (рФНТ-α1) в составе противоопухолевой ЛТ у больной раком слепой кишки.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Пациентка Т., 76 лет, обратилась в клинику с диагнозом «рак слепой кишки, сТ3N1M1, множественные метастазы в печень, канцероматоз брюшины». По данным колоноскопии от 18.10.2025 г. имела место обтурация просвета слепой кишки за счет рыхлого легко кровоточащего новообразования округлой формы, выполнена биопсия, гистологически от 28.10.2025 г. подтверждена аденокарцинома, G3, без признаков микросателлитной нестабильности, KRAS wt, NRAS wt, HER2/neu wt, BRAF wt.

Проведена компьютерная томография (КТ) с контрастным усилением органов грудной клетки и брюшной полости 24.10.2025 г.: легочные поля без очаговых и инфильтративных изменений, увеличенных лимфоузлов в средостении не выявлено. В куполе слепой кишки в области баугиниевой заслонки определяется образование с неровными бугристыми контурами, размером 44 × 53 × 35 мм, которое гомогенно накапливает контраст, структура слоев стенки локально не прослеживается. Наружный контур кишки неровный, с тяжем к брюшине. Определяются увеличенные и структурно измененные эпиколические и параколические лимфоузлы (ЛУ) 201-й группы, расположенные в бассейне подвздошно-ободочной артерии, с максимальным размером 13 × 11 мм, и мезоколические (интермедиальные) ЛУ 202-й группы – 2 × 17 мм. Остальные ЛУ брюшной полости и забрюшинного пространства не увеличены. В большом сальнике в области илеоцекального угла и по брюшине на уровне таза справа определяются узловые образования с неровными контурами до 13 × 11 мм. Структура печени неоднородна за счет множественных гиподенсных образований с неровными контурами, медленно накапливающих контраст от периферии к центру. В качестве таргетного очага выбрано образование размером 19 × 16 мм (рис. 1).

Заключение: опухоль слепой кишки, регионарная лимф-аденопатия, канцероматоз брюшины, множественные очаги в печени.

Клинический случай пациентки рассмотрен на онкоконсилиуме по месту жительства 31.10.2025 г., рекомендовано проведение полихимиотерапии (ПХТ) по схеме XELOX. Желая пройти назначенное лечение без появления выраженных признаков токсичности, пациентка самостоятельно обратилась в клинику для получения препаратов ЦГТ.

Решением междисциплинарного консилиума клиники от 01.11.2025 г. пациентке назначен препарат ЦГТ рФНТ-α1 по схеме, разработанной в клинике. Препарат назначен вне инструкции к применению в соответствии с распоряжением правительства РФ № 1180-р от 16.05.2022 г. «Перечень заболеваний, при которых допускается применение лекарственного препарата вне инструкции по его применению, в том числе у детей», а также Приказом Минздравсоцразвития РФ от 09.08.2005 г. № 494 «О порядке применения лекарственных средств у больных по жизненным показаниям». До начала проведения терапии пациентка подписала информированное согласие. План лечения одобрен на заседании независимого этического комитета ООО «ОнкоКейр клиник 308» (протокол от 01.11.2025 г.).

В процессе лечения осуществлялся контроль общего состояния пациентки, в том числе с учетом статуса Карновского. Методом иммуноферментного анализа (ИФА) оценивался уровень фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), раковоэмбрионального антигена (РЭА), ракового антигена (СА) 19-9. В качестве метода лучевой диагностики использовалась КТ с контрастным усилением.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В настоящее время пациентке проведено 6 курсов терапии препаратом рФНТ-α1, лечение продолжается. На фоне проводимой сочетанной терапии пациентка отметила улучшение самочувствия, повышение работоспособности и двигательной активности, нормализацию сна и аппетита. Больная смогла выполнять нетяжелую работу по дому и самостоятельно добираться до онкологического центра для проведения курсов противоопухолевого лечения. На его фоне отмечено повышение статуса Карновского, увеличение уровня ФНО-α и снижение опухолевых маркеров: РЭА – в 4,2 раза, СА 19-9 – в 2,4 раза (табл.).

По данным КТ с контрастированием от 10.02.2026 г. достигнута стабилизация опухолевого процесса, в том числе количества очагов в печени и малом сальнике. Сумма наибольших и наименьших диаметров (СНД) уменьшилась на 17% от исходного значения.

По результатам КТ с контрастированием от 11.05.2025 г.: легочные поля без очаговых и инфильтративных изменений. Увеличенных лимфоузлов в средостении не выявлено. В куполе слепой кишки в области баугиниевой заслонки определяется образование с неровными бугристыми контурами размером 38 × 36 × 25 мм. Определяются увеличенные лимфоузлы 201-й группы максимальным размером 9 × 6 мм, 202-й группы – 17 × 11 мм. Остальные лимфоузлы брюшной полости и забрюшинного пространства не увеличены. В большом сальнике в области илеоцекального угла и по брюшине на уровне таза справа визуализируются узловые образования с неровными контурами размером до 9 × 7 мм, количество стабильно. Структура печени неоднородна за счет множественных гиподенсных образований с неровными контурами, наиболее крупное – размером 16 × 14 мм, новых очагов нет, число имеющихся очагов уменьшилось (рис. 2). Заключение: образование слепой кишки, регионарная лимф-аденопатия, очаги в печени. Уменьшение СНД на 27,4% от исходной – стабилизация.

Общая продолжительность жизни больной с момента установления диагноза заболевания составляет 7+ месяцев.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

В представленном нами клиническом наблюдении у пожилой пациентки имела место нарастающая регрессия опухолевого процесса в пределах стабилизации. В отличие от ранее приведенного исследования [3] достижение к шестому курсу нарастающего уменьшения опухолевой нагрузки без формального достижения критериев частичного ответа по RECIST может указывать на вклад рФНО-α1 в модуляцию иммунного ответа и улучшение прогноза заболевания. В отличие от стандартной ПХТ (XELOX), эффект которой обычно наиболее выражен на первых циклах и затем затухает, иммуноопосредованный ответ требует времени для своего развития и способен нарастать в отдаленные сроки. Данный случай иллюстрирует клиническую реализацию этого механизма и по характеру динамики опухолевого процесса приближается к ответу на таргетную терапию у более молодых пациентов.

Препарат рФНТ-α1 состоит из двух компонентов. Один из них, тимозин альфа-1 (Тα1) – пептид с 28 аминокислотами, первоначально выделенный из ткани тимуса, способен стимулировать и врожденный, и приобретенный иммуннный ответ. Тα1 действует как агонист толл-подобных рецепторов (в частности TLR2 и TLR9) на антигенпрезентирующих клетках [5], обеспечивает созревание, активацию и профилактику апоптоза Т- и В-лимфоцитов и NK-клеток, повышает уровень цитотоксических (CD8+) Т-клеток, увеличивает экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости I типа на нормальных и опухолевых клетках, подавляет Th2-опосредованные реакции и усиливает выработку провоспалительных цитокинов типа Th1, таких как интерлейкины-2 и 12 [6]. В сыворотке крови Тα1 связывается с человеческим сывороточным альбумином и взаимодействует с гиалуроновой кислотой (НА) с помощью С-конечной последовательности (участка цепи LKEKK) [7]. Доказано, что Тα1 ингибирует взаимодействие НА-CD44 и НА-RHAMM (рецептором гиалуроновой кислоты, опосредующим подвижность клеток) и подавляет прогрессирование опухолей. Обнаружено, что Tα1 индуцирует поляризацию опухоль-ассоциированных и противовоспалительных макрофагов из фенотипа М2 в провоспалительный фенотип М1 [8] и повышает противоопухолевую активность терапии ингибиторами ИКТ посредством стимуляции активности дендритных клеток [9].

Комбинация Тα1 и ХТ в экспериментальных моделях повышает выживаемость опухоленосителей. Например, использование Тα1 в сочетании с HIPEC-митомицином увеличивало общую выживаемость мышей линии С57BL с перитонеальными метастазами КРР по сравнению с лечением только HIPEС (р = 0,02) за счет индуцирования противоопухолевого иммунного ответа Th1 [10]. В качестве иммунотерапевтического средства Тα1 исследовался при нескольких видах ЗНО в виде монотерапии, в сочетании с лучевой терапией или ХТ, а также в качестве послеоперационного адъювантного лечения [5]. При этом профиль безопасности Тα1 позволяет сочетать его с другими противоопухолевыми видами терапии без повышения их токсичности.

Учитывая короткий период полураспада Тα1 в сыворотке, методами генной инженерии проводится создание рекомбинантных соединений, например с Fc-фрагментом человеческого IgG. Показано, что Тα1-Fc проявляет лучшую противоопухолевую активность, чем Тα1 на ксенотрансплантатах опухоли молочной железы 4Т1 у мышей, и является более сильным ингибитором роста меланомы, чем Тα1 [11].

Другое направление – рекомбинация Тα1 с ФНО-α. Благоприятные эффекты ФНО-α наблюдались in vivo, главным образом при местном и многократном введении цитокина в относительно высоких концентрациях [12]. ФНО-α способен ингибировать рост опухоли, повреждать ее сосудистую сеть и непосредственно вызывать гибель раковых клеток. Более того, ФНО-α может улучшить эффективность противоопухолевой ХТ, например, за счет повышения проницаемости кровеносных сосудов. Однако при системном введении ФНО-α достаточно токсичен.

Препарат рФНТ-α1 сохраняет иммуномодулирующие свойства Тα1 и обладает противоопухолевой активностью ФНО-α, но при этом не имеет присущей ФНО-α высокой токсичности. Показано, что рФНТ-α1 оказывает непосредственное воздействие на опухоль через механизм «геморрагического некроза» и индукцию апоптоза малигнизированных клеток [13]. Достижение у нашей пациентки стабилизации новообразования с нарастанием радиологического ответа на лечение, вероятно, обусловлено прямым цитотоксическим и цитостатическим воздействием рФНТ-α1 на клетки опухоли и активацией противоопухолевого иммунного ответа.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, в представленном клиническом наблюдении показан синергизм действия ПХТ по схеме XELOX и рФНТ-α1. Для оценки роли данной комбинации в составе комплексного лечения рака толстой кишки необходимо проведение дальнейших клинических исследований.

Вклад авторов:
Концепция статьи — Бен Аммар А. М.
Концепция и дизайн исследования — Бен Аммар А. М.
Обзор литературы — Бен Аммар А. М., Заркуа В. Т.
Написание текста — Бен Аммар А. М., Заркуа В. Т.
Сбор и обработка материала — Заркуа В. Т.
Анализ материала — Бен Аммар А. М., Заркуа В. Т.
Редактирование — Бен Аммар А. М., Заркуа В. Т.
Утверждение окончательного варианта статьи — Бен Аммар А. М., Заркуа В. Т.

Contribution of authors:
Concept of the article — Ben Ammar A. M.
Study concept and design — Ben Ammar A. M.
Literature review — Ben Ammar A. M., Zarkua V. T.
Text development — Ben Ammar A. M., Zarkua V. T.
Collection and processing of material — Zarkua V. T.
Material analysis — Ben Ammar A. M., Zarkua V. T.
Editing — Ben Ammar A. M., Zarkua V. T.
Approval of the final version of the article — Ben Ammar A. M., Zarkua V. T.

Литература/References

1. Gadzhiev G. A., Vasiliev P. V. Colon cancer surgery. IJHS. 2022; 6 (S6): 10763-10769. https://doi.org/10.53730/ijhs.v6nS6.12895.
2. Доброва Н. В., Гордеева О. О., Черноглазова Е. В., Трякин А. А. Химиотерапия в лечении локализованного и метастатического рака толстой кишки: новое и еще не забытое старое. Медицинский совет. 2017; 14: 67-76. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2017-14-67-76. / Dobrova N. V., Gordeeva O. O., Chernoglazova E. V., Tryakin A. A. Chemotherapy in the Management of Localized and Metastatic Colon Cancer: New and yet Unforgotten Approaches. Meditsinskii Sovet. 2017, 14: 67-76. (I n Russ.) https://doi.org/10.21518/2079-701X-2017-14-67-76.
3. Multicentre Phase II Study of XELOX with Bevacizumab in Late-stage Elderly Patients with Unresectable Advanced/Recurrent Colorectal Cancer. Japanese Journal of Clinical Oncology. 2011; 41 (1): 134-138. https://doi.org/10.1093/jjco/hyq165.
4. Mödl B., Moritsch S., Zwolanek D., Eferl R. Type I and II interferon signaling in colorectal cancer liver metastasis. Cytokine. 2023; 161: 156075. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2022.156075.
5. Garaci E., Paci M., Matteucci C., et al. Phenotypic drug discovery: a case for thymosin alpha-1. Front Med (Lausanne). 2024; 6 (11): 1388959. https://doi.org/10.3389/fmed.2024.1388959.
6. Dexi Du, Tao Song, Hui Dai, et al. Stereotactic body radiation therapy and thymosin alpha-1-induced anti-tumor effects in heavily pretreated, metastatic esophageal squamous cell carcinoma patients. Oncoimmunology. 2018, 9; 7 (8): e1450128. https://doi.org/10.1080/2162402X.2018.1450128.
7. Mandaliti W., Nepravishta R., Pica F., et al. Thymosin α1 Interacts with Hyaluronic Acid Electrostatically by Its Terminal Sequence LKEKK. Molecules. 2017; 27; 22 (11): 1843. https://doi.org/10.3390/molecules22111843.
8. Wei Y. T., Wang X. R., Yan C., Huang F., Zhang Y., Liu X., et al. Thymosin α-1 reverses M2 polarization of tumor-associated macrophages during Efferocytosis. Cancer Res. 2022; 82: 1991-2002. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-21-4260.
9. Renga G., Bellet M. M., Pariano M., Gargaro M, Stincardini C., D'Onofrio F, et al. Thymosin α1 protects from CTLA-4 intestinal immunopathology. Life Sci Alliance. 2020;, 3: e202000662. https://doi.org/10.26508/lsa.202000662.
10. Nevo N., Goldstein A. L., Bar-David S., et al. Thymosin alpha 1 as an adjuvant to hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in an experimental modelof peritoneal metastases from colonic carcinoma. Int Immunopharmacol. 2022; 111: 109166. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2022.109166.
11. Wang F., Yu T., Zheng H., et al. Thymosin Alpha1-Fc Modulates the Immune System and Down-regulates the Progression of Melanoma and Breast Cancer with a Prolonged Half-life. Sci Rep. 2018; 8: 12351. https://doi.org/10.1038/s41598-018-30956-y.
12. Ben-Baruch A. Tumor Necrosis Factor α: Taking a Personalized Road in Cancer Therapy. Front Immunol. 2022 May 18;13:903679. DOI: 10.3389/fimmu.2022.903679
13. Solmonese L., Lofiego M. F., Fazio C., et al. The Immunomodulatory Activity of Thymosin Alpha 1 on Tumor Cell Lines and Distinct Immune Cell Subsets. Onco Targets Ther. 2025; 18: 995-1012. https://doi.org/10.2147/OTT.S527785

А. М. Бен Аммар¹
В. Т. Заркуа²

¹ ОнкоКейр Клиник 308, Москва, Россия, amirbenammar94095@gmail.com, https://orcid.org/0000-0001-9239-2539, SPIN: 4553-4484, Researcher ID (WOS): NFS – 7043-2025
² ОнкоКейр Клиник 308, Москва, Россия, miro.zarkua@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-7973-5231, SPIN 9383-8150, Researcher ID (WOS): NFS – 4512-2025

Сведения об авторах:

Бен Аммар Амир Мохамед, онколог, Общество с ограниченной ответственностью «ОнкоКейр Клиник 308», Россия, 125047, Москва, ул. Фадеева, 4; amirbenammar94095@gmail.com

Заркуа Владимир Тамазиевич, онколог, Общество с ограниченной ответственностью «ОнкоКейр Клиник 308», Россия, 125047, Москва, ул. Фадеева, 4; miro.zarkua@gmail.com

Information about the authors:

Аmir M. Ben Ammar, oncologist, OncoCare Clinic 308 Limited Liability Company, 4 Fadeeva str., Moscow, 125047, Russia; amirbenammar94095@gmail.com

Vladimir T. Zarkua, oncologist, OncoCare Clinic 308 Limited Liability Company, 4 Fadeeva str., Moscow, 125047, Russia; miro.zarkua@gmail.com

Случай успешного применения полихимиотерапии и цитокиногенетической терапии в лечении опухоли слепой кишки (наблюдение из практики)/ А. М. Бен Аммар, В. Т. Заркуа
Для цитирования: Бен Аммар А. М., Заркуа В. Т. Случай успешного применения полихимиотерапии и цитокиногенетической терапии в лечении опухоли слепой кишки (наблюдение из практики). Лечащий Врач. 2026; 7-8 (29): 89-93. https://doi.org/10.51793/OS.2026.29.8.013
Теги: рак слепой кишки, метастазы, лекарственная терапия, синергетический противоопухолевый эффект