Резюме
Введение. Процессы старения, влияющие на все органы и системы организма, в том числе и на соединительную ткань, опорные суставы и позвоночник, значительно снижают качество жизни пациентов пожилого и старческого возраста. Сенесцентные клетки устойчивы к апоптозу, они обладают повышенной метаболической активностью, без подавления которой происходит накопление сенесцентных клеток, что ведет к хроническому воспалению и дисфункции соединительной ткани. Сенесцентые клетки обладают мощным секреторным фенотипом, ассоциированным со старением (senescence-associated secretory phenotype), который может усиливать процесс старения, подавляя функцию стволовых клеток, нарушая гомеостаз тканей, усиливая асептическое воспаление. Отсрочить старение соединительной ткани и развитие возраст-зависимого фенотипа остеоартрита можно при помощи сенолитиков – препаратов, обладающих способностью подавлять провоспалительные цитокины, факторы транскрипции, факторы роста, киназы.
Заключение. Одним из перспективных направлений является применение терапии, включающей в себя неденатурированный коллаген II типа в стандартной дозировке 40 мг. Неденатурированный коллаген II типа может быть рассмотрен как потенциальный геропротектор, так как обладает иммуномодулирующим действием, ингибируя провоспалительные цитокины (фактор некроза опухоли альфа, металлопротеиназы-1 и -13, интерлейкины-1 и -6), увеличивает синтез противовоспалительных медиаторов (трансформирующий фактор роста бета, интерлейкин-4, интерлейкин-10) и, таким образом, уменьшает воспаление в суставе, способствует восстановлению хряща. На российском рынке присутствуют пероральные формы неденатурированного коллагена II типа в составе отечественного фармаконутрицевтика Хондрогард ТРИО. Представлен опыт перорального применения биологически активных добавок у пациентов с остеоартритом и болями в нижней части спины с коморбидными заболеваниями. Продемонстрирована клиническая эффективность и безопасность вспомогательной поддержки фармаконутрицевтиком у пациентов разных возрастных групп с различными фенотипами остеоартрита (посттравматический, метаболический), у пожилых пациентов с остеоартритом коленных суставов.
Конфликт интересов. Автор статьи подтвердила отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Старение – неминуемый процесс для всех живых организмов, который сопровождается изменениями в клетках всех органов и тканей [1]. Старение – это реакция клеток на стресс, включающая в себя длительное выживание клеток, необратимую утрату пролиферативного потенциала, модификацию транскриптома, что со временем включает экспрессию воспалительных генов (провоспалительных факторов, протеаз, цитокинов, факторов роста) [2].

Стареющие (сенесцентные) клетки устойчивы к гибели (апоптозу) и обладают повышенной метаболической активностью. Если не подавлять ее, происходит накопление сенесцентных клеток, что приводит к хроническому воспалению и дисфункции тканей [3]. В сенесцентных клетках значительно снижается активность репаративных процессов, и, следовательно, со временем накапливаются повреждения клеток, приводящие к снижению биологической активности и нарушению клеточных функций. Клеточное старение является необратимой остановкой клеточного цикла в ответ на различные стрессоры (повреждение ДНК, онкогенный или окислительный стресс, радиацию, химиотерапию – ХТ, митохондриальную дисфункцию). Увеличение числа сене-сцентных клеток наблюдается в процессе старения в различных тканях, а также в очагах патологических изменений при развитии заболеваний, ассоциированных с возрастом [4].

КЛЕТОЧНОЕ СТАРЕНИЕ

Клеточное старение – это состояние клеток, вызванное многочисленными типами клеточного стресса или повреждения, которое приводит к необратимой потере пролиферативного потенциала. Патологические изменения при старении могут быть вызваны различными типами клеточного стресса, включая генотоксичность (повреждения структуры ДНК, вызывающие мутации клеток), укорочение теломер (концевых участков хромосом, защищающих ДНК в процессе деления клетки), нарушение эпигенетической регуляции (процесс, при котором меняется активность включения и выключения генов при сохранной последовательности нуклеотидов в ДНК), активацию онкогенов, дисфункцию митохондрий, а также метаболический и окислительный стресс [5].

Сенесцентые клетки обладают мощным секреторным фенотипом, ассоциированным со старением – senescence-аssociated secretory phenotype (SASP), который может усиливать процесс старения, подавляя функцию стволовых клеток, нарушая гомеостаз тканей, усиливая асептическое воспаление (при отсутствии внешнего инфекционного агента) [6]. SASP способствует иммунному клиренсу (поглощению и разрушению) апоптотически поврежденных клеток, но непосредственным негативным последствием может стать внешнее локальное повреждение тканей (облучение, ХТ, ионизирующая радиация, воздействие активных форм кислорода, транскрипционный стресс, эпигенетическая дисрегуляция, митохондриальный стресс, стресс эндоплазматического ретикулума) и внутреннее системное хроническое асептическое воспаление [7]. Сенесцентные клетки характеризуются экспрессией ингибиторов циклин-зависимых киназ (p16INK4A, p21CIP1), активацией сигнального пути p53, укорочением теломер и формированием SASP [8]. Из-за различий в типах клеток и стимулах старения (включая их интенсивность и продолжительность) секреция, связанная с SASP, также варьирует [9]. Постоянные митогенные сигналы, повреждение ДНК, высокий уровень глюкозы, увеличение активных форм кислорода, агрегация белков активируют сигнальные пути супрессоров опухолей (p53/p21Cip1 и p16INK4a/Rb), инициируя старение [5].

Клетки, подвергающиеся старению из-за повреждений и стресса, включая реакцию на повреждение ДНК, активируют сигнальные пути и факторы транскрипции [5]:

1) мобилизующий клеточный ответ на двухцепочечные разрывы ДНК путь белка мутации атаксии-телеангиэктазии (ataxia-telangiectasia mutation, АТМ);
2) активирующий фактор транскрипции ядерного фактора каппа-B (NF-κB) в ответ на клеточный стресс – путь комплекса IKK/NF-κB (IKappaB kinase/Nuclear Factor kappa-B);
3) управляющий транскрипцией генов, регулирующих судьбу клетки, путь JAK/STAT (JAnus Kinase/Signal Transducer and Activator of Transcription);
4) фактор транскрипции, регулирующий развитие и клеточную дифференцировку, – GATA4;
5) киназу, регулирующую клеточный ответ на восприятие питательных веществ, – путь, который является мишенью рапамицина у млекопитающих (mammalian Target Of Rapamycin, mTOR).

Реакция ДНК на повреждения приводит к остановке клеточного цикла, но если передача сигналов сохраняется, наступает апоптоз или старение, что может повлиять на соседние неповрежденные клетки. Основные сигнальные пути SASP, сопровождающие старение соединительной ткани и развитие дегенеративных изменений в суставах [5, 8]:

1) интерлейкины (ИЛ): ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-13, ИЛ-15;
2) хемокины: ИЛ-8, моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1), онкоген-альфа, связанный с ростом (growth-related oncogene-alpha, GRO-α) – он же белок CXCL1 (CXC-лиганд 1), воспалительный белок макрофагов (macrophage inflammatory protein-1, MIP-1) и др.;
3) факторы воспаления: фактор некроза опухоли альфа (tumor necrosis factor-alpha, TNF-α), интерферон-гамма (interferon-γ, IFN-γ), фактор, ингибирующий миграцию макрофагов (macrophage migration inhibitory factor, MIF), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF) и др.;
4) факторы роста и регуляторы: сосудистый эндотелиальный фактор роста (vascular endothelial growth factor, VEGF), фактор роста гепатоцитов (hepatocyte growth factor, HGF), трансформирующий фактор роста (transforming growth factor-beta, TGF-β) и др.;
5) протеазы и регуляторы: матриксные металлопротеиназы (matrix metalloproteinases, ММPs), тканевой ингибитор металлопротеиназ (tissue inhibitor of metalloproteinases, TIMP) и др.;
6) экстрацеллюлярный матрикс (фибронектин, измененный коллаген).

ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ НА СЕНЕСЦЕНТНЫЕ КЛЕТКИ

Накопление с возрастом стареющих клеток способствует развитию возрастных заболеваний, таких как остеоартрит (ОА), остеопороз, дегенерация межпозвонковых дисков, сахарный диабет, фиброз легких и др., которые в свою очередь влияют на сохранение качества жизни, связанного с увеличением ее продолжительности и активным долголетием.

Геропротекторы – группа веществ, способных ингибировать преждевременное старение организма. Выделяют две группы препаратов [7]:

1) сенолитики (1-го и 2-го поколений) избирательно уничтожают сенесцентные клетки;
2) сеноморфы подавляют рост стареющих клеток.

Сенолитики 1-го поколения нарушают антиапоптическую функцию семейства белков-регуляторов клеточного апоптоза (BCL-2, HSP90, р53) и способствуют гибели стареющей клетки.

Сенолитики 2-го поколения находятся в стадии разработки, они включают в себя лизосомальные и бета-галактозидазы – SA-β-gal-активируемые (Senescence-Associated β-galactosidase, SA-β-gal) пролекарства и наночастицы, необходимые для подав-ления повышенной активности фермента β-галактозидазы в лизосомах сенесцентных клеток [10]. Молекула WH244 является новой разработкой и пока единственным представителем второго поколения двойных деградаторов BCL-хL/BCL-2.

Сеноморфы ингибируют сигнальные пути NF-κB и mTOR сенесцентных клеток [10]. На основании данных, которые представлены в материалах анализируемых статей, была сформирована сводная таблица препаратов, потенциально влияющих на процессы старения.

В последнее время также рассматриваются еще две группы препаратов, влияющих на процесс старения, которые пока находятся в стадии разработки [11,12].

1) сеноблокаторы (блокируют переход нормальных клеток в сенесцентное состояние);
2) сенореверсеры (усиливают выход сенесцентных клеток из этого состояния).

К известным геропротекторам относятся представители различных фармакологических групп: ингибиторы тирозинкиназ (дазатиниб), флавоноиды (кверцетин, физетин), метформин, ресвератрол и другие природные соединения, влияющие на пути NF-κB, PI3K-Akt-mTOR, AMPK и SIRT-семейства [13]. Большинство синтетических сенолитиков имеют ряд ограничений (тромбоцитопения, нейтропения) и не могут применяться длительно, тогда как природные сенолитики напротив, обладают низкой токсичностью, хорошей переносимостью и возможностью длительного применения [13].

ПЕРСПЕКТИВЫ ТЕРАПИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНОГО АППАРАТА СЕНОТЕРАПЕВТИЧЕСКИМИ ПРЕПАРАТАМИ

Процессы старения задействуют все ткани организма, в том числе соединительную, а также опорные суставы и позвоночник. Сохранение функции движения и автономности оказывает значительное влияние на качество жизни, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста. Отсрочить старение соединительной ткани и развитие возраст-зависимого фенотипа ОА можно при помощи геропротекторов.

Потенциальные геропротекторы должны обладать рядом свойств, в том числе замедлять развитие и (или) одного (таких как ОА) или нескольких возраст-зависимых заболеваний [14], обладать противовоспалительным действием, подавляя активность провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1β, ИЛ-6, TNF-α [15], которая увеличивается с возрастом.

Эффекты сенотерапевтических средств пока недостаточно изучены. В последние годы широко обсуждаются вопросы эффективности и безопасности некоторых из них, поскольку большинство сенолитиков изначально были разработаны для лечения опасных для жизни заболеваний и синдромов (онкология, сердечная недостаточность) и их применение может сопровождаться серьезными побочными эффектами [1].

По сравнению с сенолитиками, сеноморфы, которые ослаб-ляют процессы SASP и не приводят к гибели сенесцентных клеток, являются перспективными препаратами для широкого применения и более безопасными по воздействию на организм. Комбинация сенолитиков и сеноморфов рассматривается сегодня как эффективный способ управления процессом сенесценции. В последние годы появляются биологически активные добавки геропротекторной направленности, которые включают в себя природные биоактивные вещества, способствующие замедлению процессов старения [2].

Антиэйджинг-терапия включает в себя изменение образа жизни (диета, физические упражнения), чтобы нивелировать накопление и пагубное воздействие сенесцентных клеток. Немедикаментозные воздействия на процесс старения необходимо поддерживать фармакологическими средствами, которые способствуют удалению существующих сенеcцентных клеток (сенолитики), ингибированию SASP, предотвращению образования стареющих клеток и их перепрограммированию для восстановления нормальной функции.

В проведенном метаанализе (модели на животных) показано, что в период постменопаузы при снижении уровня эстрогена в хряще происходит соответствующее снижение содержания коллагена II типа [16]. В другом экспериментальном исследовании [17] продемонстрировано повышение уровня ММР-13 в хряще после наступления менопаузы. Влияние сниженного уровня эстрогена в постменопаузе на уровень коллагена 2 типа в суставном хряще животных может помочь объяснить, почему распространенность ОА в мире у женщин старше 60 лет почти в два раза выше, чем у мужчин [17]. В некоторых исследованиях в качестве сенолитической терапии остеопороза и улучшения метаболизма костной ткани рассматривают такие препараты, как бисфосфонаты (алендронат натрия, ризедронат натрия, золедроновая кислота) или деносумаб [18]. Также в качестве сенолититиков рассматриваются группы средств, воздействующих на антиапоптотические пути [18] (ингибиторы киназы, противоопухолевые препараты и натуральные соединения – кверцетин, физетин, пиперлонгумин, лютеолин, куркумин).

В литературе описана комбинированная сенолитическая терапия: природный сенолитик (кверцетин) + ингибитор тирозинкиназы (дазатиниб). В одном из исследований суставных хондроцитов человека и ткани хряща при ОА комбинация дазатиниба и кверцетина восстанавливала хондрогенный фенотип, повышала экспрессию генов-маркеров хондрогенной дифференцировки (COL2A1, ACAN, SOX9), уровень коллагена II типа и биосинтез гликозаминогликанов, а также снижала выделение факторов SASP (ИЛ-6, хемокинов) [19]. В рандомизированном контролируемом исследовании 2-й фазы при участии женщин старше 60 лет в постменопаузе (n = 60), получавших комбинированную сенолитическую терапию «кверцетин + дазатиниб» в течение 20 недель, отмечено отсутствие снижения резорбции костной ткани [20].

В качестве перспективного направления сенолитического подхода к лечению ОА могут рассматриваться синовиальные мезенхимальные стволовые клетки (МСК). У пациентов с ОА избыток сенесцентых клеток препятствует регенерации хряща (следствие SASP) и ведет к низкой хондрогенной способности (способности определенных клеток трансформироваться в хондроциты). В одном из экспериментальных исследований изучали влияние сенолитика ABT-263 (уничтожающего сене-сцентные клетки) на функцию синовиальных МСК при ОА путем удаления сенесцентых клеток с помощью сенолитика (биообразцы хрящевой ткани были получены у 5 пациентов) [21]. Оценивали активность ферментов SA-β-gal, связанных со старением, BCL-2, апоптоз, экспрессию поверхностных антигенов, способность к образованию колоний. ABT-263 значительно снизил процентное содержание SA-β-gal-позитивных клеток, BCL-2-экспрессию и индуцированный апоптоз на ранних и поздних стадиях [21]. Анализ дифференцировки клеток показал, что ABT-263 усиливает адипогенные и хондрогенные свойства синовиальных МСК при ОА. В процессе хондрогенеза клетки, обработанные ABT-263, продуцировали большее количество гликозаминогликанов и коллагена II типа, а также демонстрировали более низкую экспрессию маркеров старения (p16 и p21) и факторов SASP (MMP-13 и ИЛ-6) [21].

Стареющие клетки, индуцируя SASP, включают воспалительные белки, MMP-1 и MMP-13, уровень последнего особо высоко экспрессируется в хряще при ОА. У здоровых людей уровень гипертрофированных хондроцитов контролируется коллагеном II типа, но при ОА уровень коллагена II типа значительно снижен из-за старения у пожилых пациентов, следовательно, концентрация гипертрофированных хондроцитов продолжает увеличиваться и, соответственно, происходит кальцификация хряща [22]. Поскольку ОА ассоциируется с выраженным дефицитом коллагена II типа, то в клинических испытаниях рассматривается лечение ОА путём применения неденатурированного коллагена II типа (НК-II).

НЕДЕНАТУРИРОВАННЫЙ КОЛЛАГЕН II ТИПА И ЕГО РОЛЬ В ПРЕДОТВРАЩЕНИИ СТАРЕНИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

В одном из проведенных исследований была разработана математическая модель ОА для оценки эффективности НК-II [22]. Модель включала оценку плотности и концентрации хондроцитов (здоровых, стареющих, гипертрофированных), кальцифицированного хряща, MMP-13 и коллагена II типа. Анализу подвергались 4 проведенных ранее исследования, в которых пациентам с ОА коленного сустава перорально (п/о) назначали НК-II.

В 1-м [23] 52 пациента в возрасте от 40 до 75 лет (средний возраст – 63 года) получали п/о НК-II (40 мг/сут) либо плацебо в течение 90 дней. На 90-й день уровень боли по шкале под названием «Индекс остеоартрита университетов Западного Онтарио и МакМастера» (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index – WOMAC) в группе НК-II был на 33% ниже, чем в группе плацебо.

Во 2-м [24] 186 пациентов в возрасте от 40 до 75 лет (средний возраст – 63 года) получали п/о НК-II (40 мг/сут) либо плацебо в течение 90 дней. На 90-й день уровень боли по шкале WOMAC в группе НК-II был ниже на 32% по сравнению с группой плацебо.

В 3-м [25] 105 пациентов в возрасте от 60 до 80 лет (средний возраст – 70 лет) получали п/о НК-II (40 мг/сут) либо плацебо в течение 90 дней. На 90-й день уровень боли по шкале WOMAC в группе НК-II снизился на 22,16% по сравнению с группой плацебо. Исследователями подчеркивается, что по сравнению с другими типами коллагенов, НК-II содержит активные эпитопы – активные центры антигена, способного вызывать иммунный ответ.

В 4-м [26] 39 пациентов в возрасте от 40 до 80 лет (средний возраст – 65 лет), получали п/о НК-II (40 мг/сут) либо плацебо в течение 90 дней. На 90-й день уровень боли по шкале WOMAC в группе НК-II был на 25,5% ниже, чем в группе плацебо. Предложенная математическая модель [22] выявила, что изменения показателей по шкале WOMAC положительно коррелировали с уровнем активности биомаркера эпитопа коллагена II типа CTX-II (C-terminal telopeptide of type II collagen). Именно показатели активности CTX-II отражают степень деградации хрящевой ткани, в первую очередь при ОА [16]. Уровень CTX-II напрямую связан со степенью тяжести течения ОА и поэтому может быть использован для мониторинга эффективности НК-II и служить ранним признаком ответа на лечение.

Также при помощи математического моделирования была предложена оценка эффективности комбинированной п/о терапии НК-II и сенолитического препарата физетин (природный флавоноид) [22]. Моделирование позволило расширить возможности использования и дать оценку следующих терапевтических подходов: НК-II, физетин, НК-II + физетин. НК-II (40 мг/сут) назначают ежедневно курсом 6 месяцев с перерывами на 6 месяцев, согласно протоколам исследований [23-26]. Физетин (100 мг/сут) назначали в течение первых двух дней каждого месяца и повторяли ежемесячно [27, 28]. Результаты исследования показали, что физетин сам по себе существенно не повышает эффективность лечения, однако в комбинации с НК-II наблюдается синергический эффект, что приводило к повышению эффективности лечения по сравнению с монотерапией НК-II [22]. Физетин (3,3',4',7-тетрагидроксифлавон) известен как мощное сенотерапевтическое средство, способное продлить жизнь и здоровье за счет снижения уровня перекисного окисления и усиления антиоксидантной реакции клеток [27, 28].

Сенолитическая терапия является перспективным направлением дальнейших исследований препаратов, модифицирующих заболевание при ОА, – DMOADs (Disease-Modifying Osteoarthritis Drugs), к которым относится молекула НК-II [29]. Проведенные исследования отчетливо демонстрируют роль НК-II в качестве сенесцентного препарата в лечении ОА. На российском рынке активно применяются пероральные формы НК-II, в качестве примера можно привести отечественный фармаконутрицевтик Хондрогард ТРИО, содержащий стандартизированный НК-II (40 мг) в комплексе с другими хорошо изученными DMOADs – глюкозамина сульфатом (1500 мг) и хондроитина сульфатом (1200 мг) [30].

Проведено исследование [31], в котором представлен опыт п/о применения Хондрогард ТРИО у пациентов с ОА и болью в нижней части спины с коморбидными заболеваниями. Продемонстрирована клиническая эффективность в течение двух месяцев приема у пациентов разных возрастных групп с различными фенотипами ОА (посттравматический, метаболический).

В других исследованиях [32, 33] показана эффективность и безопасность вспомогательной поддержки фармаконутрицевтиком Хондрогард ТРИО у пожилых пациентов с ОА коленных суставов III стадии по Келлгрену – Лоуренсу, функциональной недостаточностью суставов II степени. На фоне двухмесячного приема получены объективное уменьшение боли по визуально-аналоговой шкале, шкале WOMAC, опроснику KOOS (Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score – Оценка исхода травмы колена и остеоартрита), улучшение функции суставов по индексу Лекена.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Процессы старения, влияющие на все органы и системы организма, в том числе на соединительную ткань, опорные суставы и позвоночник, значительно снижают качество жизни пациентов пожилого и старческого возраста. ОА – возраст-ассоциированное заболевание, которое диктует разработку новых подходов к профилактике дегенеративных изменений в суставах при старении. Отсрочить старение соединительной ткани и развитие возраст-зависимого фенотипа ОА можно при помощи сенолитиков, подавляющих активность провоспалительных цитокинов, активность которых нарастает с возрастом, что позволят сохранить активное долголетие и увеличить продолжительности жизни.

Одним из перспективных направлений является применение средств, содержащих НК-II (40 мг), который обладает иммуномодулирующим действием, ингибирует провоспалительные цитокины (TNF-α, ММР-1, ММР-13, ИЛ-1, ИЛ-6), увеличивает синтез противовоспалительных медиаторов (TGFβ, ИЛ-4, ИЛ-10) и, таким образом, уменьшает воспаление в суставе, способствует восстановлению хряща [33, 34] и профилактике старения соединительной ткани.

Литература/References

1. Костин Р. К., Малюгин Д. А. Сенолитики и сеноморфики: текущая ситуация. Перспективные направления разработки (обзор литературы). В сб.: Молодежь и медицинская наука. Материалы IX Всероссийской межвузовской научно-практической конференции молодых ученых с международным участием. Тверь, 2022. С. 96-100. URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=49476998. / Kostin R. K., Malyugin D. A. Senolitics and Senomorphics: Current Situation. Promising Directions of Development (Literature Review).In the collection: Youth and Medical Science. Materials of the IX All-Russian Interuniversity Scientific and Practical Conference of Young Scientists with International Participation. Tver, 2022. Р. 96-100. (In Russ.) URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=49476998.
2. Фокина А. Д., Веснина А. Д., Фролова А. С. и др. Биоактивные вещества геропротекторной направленности. Техника и технология пищевых производств. 2024; 54 (2): 423-435. DOI: 10.21603/2074-9414-2024-2-2517. / Fokina A. D., Vesnina A. D., Frolova A. S., et al. Bioactive anti-aging substances: geroprotectors. Tekhnika i tekhnologiya pishchevykh proizvodstv. 2024; 54 (2): 423-435. (In Russ.) DOI: 10.21603/2074-9414-2024-2-2517.
3. L’Hote V., Mann C., Thuret J. Y. From the divergence of senescent cell fates to mechanisms and selectivity of senolytic drugs. Open Biol. 2022; 12: 220171. DOI: 10.1098/rsob.2.0171.
4. Кириченко Т. В., Маркина Ю. В., Маркин А. М. и др. Сенесцентные клетки: терапевтическая мишень в борьбе со старением. Восстановительные биотехнологии, профилактическая, цифровая и предиктивная медицина. 2024; 1 (3): 53-63. DOI: 10.17116/rbpdpm2024103153. / Kirichenko T. V., Markina Yu. V., Markin A. M., et al. Senescent cells: a therapeutic target in correction of aging. Vosstanovitelnye biotekhnologii, profilakticheskaya, tsifrovaya i prediktivnaya meditsina. 2024; 1 (3): 53-63. (In Russ.) DOI: 10.17116/rbpdpm2024103153.
5. Robbins P. D., Jurk D., Khosla S., et al. Senolytic drugs: reducing senescent cell viability to extend health span. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2021; 61 (1): 779-803. DOI: 10.1146/annurev-pharmtox-050120-105018.
6. Yousefzadeh M., Henpita C., Vyas R., et al. DNA damage-how and why we age?. Elife. 2021; 10: e62852. DOI: 10.7554/eLife.62852.
7. Alum E. U., Izah S. C., Uti D. E., et al. Targeting cellular senescence for healthy aging: advances is senolytics and senomorphics. Drug Des Devel Ther. 2025; 19: 8489-8522. DOI: 10.2147/DDDT.S543211.
8. Лямина С. В., Калиш С. В., Кожевникова Е. О., Лямина Н. П. Преждевременное сердечно-сосудистое старение у пациентов с ожирением: от клеточного сенесценса макрофагов и мезенхимальных стромальных клеток к клинической манифестации (обзор обзоров). Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2026; 15 (2): 122-137. DOI: 10.17802/2306-1278-2026-15-2-122-137. / Lyamina S. V., Kalish S. V., Kozhevnikova E. O., Lyamina N. P. Premature cardiovascular aging in patients with obesity: from cellular senescence of macrophages and mezenchymal stromal cells to clinical manifestation (review of reviews). Kompleksnye problemy serdechno-sosudistykh zabolevanii. 2026; 15 (2): 122-137. (In Russ.) DOI: 10.17802/2306-1278-2026-15-2-122-137.
9. Холявка М. Г., Рахманова Т. И. Биомаркеры старения и новые мишени для антивозрастной терапии. Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2020; 3: 127-141. URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=44142076. / Holyavka M. G., Rakhmanova T. I. Aging biomarkers and new targets for anti-aging therapy. Vestnik VGU. Seriya: Khimiya. Biologiya. Farmatsiya. 2020; 3: 127-141. (In Russ.) URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=44142076.
10. Тебенева П. А., Баньков В. И., Маклакова И. Ю. Сенолитики и сеностатики как потенциальные геропротекторы. Оригинальные исследования. 2023; 13 (4): 41-48. URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=53991005. / Tebeneva P. A., Bankov V. I., Maklakova I. Yu. Senolytics and senostatics as potential geroprotectors. Originalnye issledovaniya. 2023; 13 (4): 41-48. (In Russ.) URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=53991005.
11. Бережная Е. С., Савустьяненко А. В. Сенолитические эффекты первого и второго поколения двойных деградаторов BCL-xL/BCL-2. Фармация и фармакология. 2026; 14 (2): 136-146. DOI: 10.19163/2307-9266-2026-14-2-136-146. / Berezhnaya E. S., Savustyanenko A. V. Senolytic effects of first and second generation BCL-xL/BCL-2 dual degraders. Farmatsiya i farmakologiya. 2026; 14 (2): 136-146. (In Russ.) DOI: 10.19163/2307-9266-2026-14-2-136-146.
12. Dhokia V., Albati A., Smith H., et al. A second generation of senotherapies: the development of targeted senolytics, senoblockers and senoreversers for healthy ageing. Biochem Soc Trans. 2024; 52 (4): 1661-1671. DOI: 10.1042/BST20231066.
13. Хайтович Е. Д., Ших Е. В. Природные сенолитики: молекулярные механизмы и клинический потенциал 2М-комплекса Мариспан® (фукоидан) + Марнилам® (ламинаран). Поликлиника. 2025; 3-4: 15-19. URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=88770512. / Khaitovich E. D., Shikh E. V. Natural senolytics: molecular mechanisms and clinical potential of the 2M complex containing Marispan® (fucoidan) and Marnilam® (laminarin). Polyklinika. 2025; 3-4: 15-19. (In Russ.) URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=88770512.
14. Ильющенко А. К., Мачехина Л. В., Ткачева О. Н. и др. Сенолитические препараты: возможность применения в клинической практике. Проблемы геронауки. 2023; 1: 7-14. DOI: 10.37586/2949-4745-1-2023-7-14. / Ilyushchenko A. K., Macthekhina L. V., Tkacheva O. N., et al. Senolytic drugs: implications for clinical practice. Problemy geronauki. 2023; 1: 7-14. (In Russ.) DOI: 10.37586/2949-4745-1-2023-7-14.
15. Хапохов И. М., Рязанов А. С., Набиева З. А., Макаровская М. В. Управление старением – новая стратегия профилактики сердечно-сосудистых рисков. Вестник терапевта. 2024; 4 (65): 13-36. DOI: 10.31550/2712-8601-VT-2024-4-1. / Khapokhov I. M., Ryazanov A. S., Nabieva Z. A., Makarovskaya M. V. Aging management – a new strategy for cardiovascular risk prevention. Vestnik terapevta. 2024; 4 (65): 13-36. DOI: 10.31550/2712-8601-VT-2024-4-1.
16. Gilmer G., Bean A. C., Iijima H., et al. Uncovering the «riddle of femininity» in osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis of menopausal animal models and mathematical modeling of estrogen treatment. Osteoarthritis Cartilage. 2023; 31 (4): 447-57. DOI: 10.1016/j.joca.2022.12.009.
17. Sasono B., Rantam F. A., Suroto H., et al. The effect of estrogen on type 2 collagen levels in the joint cartilage of post-menopausal murine subjects. J hard tissue biol. 2019; 28 (3): 2452-2450. DOI: 10.2485/jhtb.28.245.
18. Chen E., Zhang J., Chen H., Li W. The role of senolytics in osteoporosis. Biomolecules. 2025; 15: 1176. DOI: 10.3390/biom15081176.
19. Maurer S., Kirsch V., Ruths L., et al. Senolytic therapy combining Dasatinib and Quercetin restores the chondrogenic phenotype of human osteoarthritic chondrocytes by the release of pro-anabolic mediators. Aging Cell. 2024; 24 (1): e14361. DOI: 10.1111/acel.14361.
20. Farr J. N., Atkinson E. J., Achenbach S. J., et al. Effects of intermittent senolytic therapy on bone metabolism in postmenopausal women: a phase 2 randomized controlled trial. Nat Med. 2024; 30 (9): 2605-2612. DOI: 10.1038/s41591-024-03096-2.
21. Miura Y., Endo K., Komori K., Sekiya I. Clearance of senescent cells with ABT-263 improves biological functions of synovial mesenchymal stem cells from osteoarthritis patients. Stem Cell Res Ther. 2022; 13 (1): 222. DOI: 10.1186/s13287-022-02901-4.
22. Siewe N., Friedman A. Modeling treatment of osteoarthritis with standard therapy and senolytic drugs. PLoS One 2025; 20 (9): e0332763. DOI: 10.1371/journal.pone.0332763.
23. Crowley D. C., Lau F. C., Sharma P., et al. Safety and efficacy of undenatured type II collagen in the treatment of osteoarthritis of the knee: a clinical trial. Int J Med Sci. 2009; 6 (6): 312-321. DOI: 10.7150/ijms.6.312.
24. Lugo J. P., Saiyed Z. M., Lane N. E. Efficacy and tolerability of an undenatured type II collagen supplement in modulating knee osteoarthritis symptoms: a multicenter randomized, double-blind, placebo-controlled study. Nutr J. 2016; 15 (14). DOI: 10.1186/s12937-016-0130-8.
25. Sadigursky D., Magnavita V. F. S., Sá C. K. C. D., et al. Undenatured collagen type II for the treatment of osteoarthritis of the knee. Acta Ortop Bras. 2022; 30 (2): e240572. DOI: 10.1590/1413-785220223002240572.
26. Santana E. T. N., da Cunha Machado S., Brandao Lima V. N., et al. Comparison between exercise therapy and non-hydrolyzed collagen (UC-II) in functionality and quality of life in women with knee osteoarthritis: a randomized controlled clinical trial. Wien Klin Wochenschr. 2023; 135 (11-12): 291-300. DOI: 10.1007/s00508-022-02037-8.
27. Elsallabi O., Patruno A., Pesce M., et al. Fisetin as a Senotherapeutic Agent: Biopharmaceutical Properties and Crosstalk between Cell Senescence and Neuroprotection. Molecules. 2022; 27: 738. DOI: 10.3390/molecules27030738.
28. Yousefzadeh M. J., Zhu Y., McGowan S. J., et al. Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. EBioMedicine. 2018; 36: 18-28. DOI: 10.1016/j.ebiom.2018.09.015.
29. Шавловская О. А., Громова О. А., Кочиш Ю. А. и др. Болезнь-модифицирующие остеоартрит препараты (DMOADs) – новые тенденции в терапии пациентов с остеоартритом. Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2023; 16 (3): 482-499. DOI: 10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2023.207. / Shavlovskaya O. A., Gromova О. А., Kochish A. Yu., et al. Disease-modifying osteoarthritis drugs (DMOADs): new trends in osteoarthritis therapy. Farmakoekonomika. Sovremennaya farmakoekonomika i farmakoepidemiologiya. 2023; 16 (3): 482-499. (In Russ.) DOI: 10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2023.207.
30. Шавловская О. А. Сравнительный анализ составов БАД, содержащих коллаген. РМЖ. 2026; 2: 41-46. DOI: 10.32364/2225-2282-2026-2-8. / Shavlovskaya O. A. Comparative analysis of compositions of dietary supplements containing collagen. RMZh. 2026; 2: 41-46. (In Russ.) DOI: 10.32364/2225-2282-2026-2-8.
31. Шавловская О. А., Юхновская Ю. Д., Романов И. Д., Бокова И. А. Фармаконутрицевтик Хондрогард®ТРИО – хондропротектор, обладающий иммуномодулирующим действием. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2023; 15 (4): 105-111. DOI: 10.14412/2074-2711-2023-4-105-111. / Shavlovskaya O. A., Yukhnovskaya Y. D., Romanov I. D., Bokova I. A. Pharmaconutraceutical Chondroguard®TRIO – chondroprotector with immunomodulatory activity. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika. 2023; 15 (4): 105-111. (In Russ.) DOI: 10.14412/2074-2711-2023-4-105-111.
32. Шавловская О. А., Романов И. Д., Бокова И. А. Последовательное применение инъекционных и пероральных хондропротекторов у пациентов с остеоартритом и болью в нижней части спины. Consilium Medicum. 2024; 26 (11): 782-787. DOI: 10.26442/20751753.2024.11.203037. / Shavlovskaya O. A., Romanov I. D., Bokova I. A. Consistent use injectable and oral chondroprotectors in patients with osteoarthritis and lower back pain. Case report. Consilium Medicum. 2024; 26 (11): 782-787. (In Russ.) DOI: 10.26442/20751753.2024.11.203037.
33. Минасов Т. Б., Сарвилина И. В., Громова О. А. и др. Возможности и перспективы применения структурно-модифицирующих препаратов и средств вспомогательной терапии остеоартрита до и после эндопротезирования: обзор. Вестник травматологии и ортопедии им. Н. Н. Приорова. 2026; 33 (1): 202-219. DOI: 10.17816/vto701936. / Minasov T. B., Sarvilina I. V., Gromova О. А., et al. Prospects for the Use of Structure-Modifying Drugs and Adjuvant Therapies for Osteoarthritis Before and After Joint Arthroplasty: A Review. Vestnik travmatologii i ortopedii im. N. N. Priorova. 2026; 33 (1): 202-219. DOI: 10.17816/vto701936.
34. Сарвилина И. В., Лила А. М., Алексеева Л. И. и др. Аутоиммунитет и аутовоспаление – ключ к пониманию патогенеза остеоартрита и разработке новых направлений его профилактики и терапии. Современная ревматология. 2023; 17 (4): 103-114. DOI: 10.14412/1996-7012-2023-4-103-114. / Sarvilina I. V., Lila A. M., Alekseeva L. I., et al. Autoimmunity and autoinflammation – the key to understanding the pathogenesis of osteoarthritis and developing new ways for its prevention and therapy. Sovremennaya revmatologiya. 2023; 17 (4): 103-114. (In Russ.) DOI: 10.14412/1996-7012-2023-4-103-114.

О. А. Шавловская

Международный университет восстановительной медицины, Москва, Россия, shavlovskaya@1msmu.ru, https://orcid.org/0000-0003-3726-0730

Сведения об авторе:

Шавловская Ольга Александровна, д.м.н., профессор кафедры восстановительной медицины и медицинской реабилитации, Автономная некоммерческая организация высшего образования «Международный университет восстановительной медицины»; Россия, 105062, Москва, Фурманный переулок, 8/2; shavlovskaya@1msmu.ru

Information about the author:

Olga A. Shavlovskaya, Dr. of Sci. (Med.), Professor, Chair of Organization of Medical Rehabilitation and Sanatorium Treatment, Autonomous nonprofit organization of higher education International University of Restorative Medicine; 8/2 Furmanny Lane, Moscow, 105062, Russia; shavlovskaya@1msmu.ru

Сенолитики: новый взгляд на профилактику старения соединительной ткани и терапию остеоартрита/ О.А. Шавловская
Для цитирования: Шавловская О. А. Сенолитики: новый взгляд на профилактику старения соединительной ткани и терапию остеоартрита. Лечащий Врач. 2026; 7-8 (29): 82-88. https://doi.org/10.51793/OS.2026.29.8.012
Теги: пожилой возраст, остеоартрит, суставы, неденатурированный коллаген II типа