Раны и ожоги формируют значимую клиническую и экономическую нагрузку для хирургии, комбустиологии и амбулаторной дерматологической практики. По оценкам ВОЗ, ожоги ежегодно приводят примерно к 180 тыс. смертей, а нефатальные ожоговые травмы входят в число значимых причин длительной госпитализации, инвалидизации, рубцовых деформаций и социальной стигматизации [1]. Хронические раны создают менее заметное, но длительное бремя: по опубликованным оценкам, 1-2% населения сталкиваются с хронической раной в течение жизни, а затраты на их ведение становятся существенной статьей расходов для систем здравоохранения [2, 3].

При ранах и ожогах длительность сохранения открытой поверхности становится одним из факторов, определяющих риск местных осложнений. Чем дольше дефект остается незакрытым, тем выше риск вторичной контаминации, мацерации краев, болевого синдрома, повторной травматизации при перевязках, хронизации воспаления и неблагоприятного рубцевания [1, 4]. Поэтому одной из ведущих задач современной местной терапии становится создание условий, при которых поврежденные ткани быстрее очищаются и переходят к регенерации [4, 5]. Антисептические средства, топические антибактериальные препараты, перевязочные материалы, хирургическая обработка и физические методы помогают снизить инфекционные риски и подготовить ткани к восстановлению [4, 5]. После очищения раневого ложа и стабилизации местного процесса терапия может быть направлена на стимуляцию грануляции, эпителизации и восстановления кожного барьера [4, 5].

Одним из средств, способных активировать собственные клеточные механизмы восстановления после очищения раневого ложа и контроля инфекционных рисков, является метилурацил. При наружном применении он ускоряет рост и созревание грануляционной ткани и эпителизацию; для него также описаны противовоспалительное действие и фотопротекторный эффект [6]. Благодаря этому препараты метилурацила могут использоваться в составе комплексной местной терапии ожогов в репаративной фазе, хронических и трудно заживающих ран, пролежней, трофических язв, дерматологических и лучевых повреждений кожи, где ускорение закрытия дефекта помогает снизить риск местных осложнений [5, 6].

Репарация тканей и возможности местной фармакотерапии

Заживление раны представляет собой последовательную смену взаимосвязанных процессов, включающих формирование воспалительного ответа, элиминацию нежизнеспособных тканей и микробных агентов, усиление синтеза внеклеточного матрикса, ангиогенез, миграцию и пролиферацию кератиноцитов, а также последующее ремоделирование ткани [4, 7, 8]. Грануляционная ткань заполняет дефект сосудисто-клеточным матриксом, содержащим фибробласты, новообразованные капилляры, воспалительные клетки и компоненты межклеточного вещества, необходимые для последующей эпителизации [8]. При задержке перехода к пролиферации рана дольше сохраняет воспалительный профиль, внеклеточный матрикс остается нестабильным, края теряют способность к эффективной миграции клеток, а закрытие дефекта становится медленным и неполным [4, 7]. На репаративном этапе местная терапия должна сохранять жизнеспособность незрелой грануляционной ткани, поддерживать влажную среду, ограничивать избыточную воспалительную активность и способствовать восстановлению эпидермального барьера [4, 7].

Фармакологическая ценность метилурацила связана с потребностями ткани, находящейся в фазе активного клеточного обновления. Производное пиримидина диоксометилтетрагидропиримидин участвует в регуляции нуклеинового обмена, который обеспечивает пролиферирующие фибробласты и кератиноциты молекулярной базой для деления, синтеза белков матрикса, формирования эпителиального пласта и созревания новообразованной ткани [6, 7, 8].

Противовоспалительное действие метилурацила дополняет этот механизм в ситуациях, когда рана задерживается между воспалительной и пролиферативной фазами [6]. Затянутая воспалительная реакция сопровождается повышенной протеолитической активностью, повреждением внеклеточного матрикса, нарушением функции фибробластов и замедлением миграции кератиноцитов [4, 7]. В такой ситуации контроль воспалительной активности помогает вернуть процесс к продуктивной репарации [4, 7]. Фотопротекторный эффект, описанный для наружного применения метилурацила, может быть востребован при поражениях кожи, когда воздействие ультрафиолета усиливает раздражение и замедляет восстановление барьерных структур [6].

Для наружного препарата важны свойства не только действующего вещества, но и лекарственной основы, поскольку она влияет на высвобождение метилурацила, распределение по поверхности и контакт с поврежденной тканью. Например, ланолин-вазелиновые основы имеют выраженный гидрофобный характер и не поглощают воду, поэтому между носителем и эпидермисом может сохраняться слой раневого экссудата или пота, затрудняющий поступление активного вещества в ткани [9]. В экспериментальной фармакокинетической работе 3% мазь метилурацила на эмульсионной основе сравнивали с 10% метилурациловой мазью на ланолин-вазелиновой основе; относительная биодоступность активного вещества из эмульсионной формы оказалась почти в три раза выше, а абсолютная биодоступность составила 1,8% против 0,65% [9]. Стизамет® выпускается как 3% мазь метилурацила на эмульсионной основе, и имеющиеся данные позволяют рассматривать такую лекарственную форму как фармацевтически оправданную для местного применения [6, 9].

Ожоги II-IIIА степени: возможности применения метилурацила в репаративной фазе

При ожогах II-IIIА степени местная тактика зависит от глубины поражения, площади повреждения, локализации, количества отделяемого, стадии раневого процесса и признаков инфекции [5]. При ограниченных поверхностных и пограничных ожогах местное лечение направлено на защиту жизнеспособных дериватов кожи и создание условий для эпителизации; при более глубоких поражениях тактика включает удаление нежизнеспособных тканей, подготовку раны к закрытию, стимуляцию роста грануляций и сохранение участков жизнеспособной дермы [5, 7]. Российские клинические рекомендации отдельно указывают, что создание условий для скорейшего заживления ожоговой раны относится к наиболее значимым мерам профилактики раневой ожоговой инфекции [5].

Стизамет® в этой клинической ситуации соответствует роли наружного репаративного средства для ожогов в стадии восстановления [6]. Его применение обосновано после туалета ожоговой поверхности, удаления нежизнеспособных тканей и стабилизации местного процесса, когда ведущей задачей становится созревание грануляционной ткани и эпителизация [5, 6].

Клиническая оценка Стизамета® при ожогах была проведена в отделении острых термических поражений НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского [10]. В исследование вошли 22 пациента 15-67 лет с ожогами II-IV степени площадью 2-20% поверхности тела, контрольную группу составили 10 пациентов, сопоставимых по возрасту, полу, локализации, площади и глубине поражения [10]. При ожогах II степени Стизамет® назначали с первых-вторых суток после травмы; полная эпителизация наступала через 8-10 суток после трехкратной смены повязок [10]. При ожогах III степени препарат начинали использовать позднее, на 10-12-е сутки после очищения ран от нежизнеспособных тканей и цитологического подтверждения репаративной фазы [10]. Заживление ожогов IIIА степени на верхних конечностях наблюдали к 21-22-м суткам, на нижних конечностях к 26-28-м суткам; в отдельных случаях сроки были на 1-2 дня короче, чем в контрольной группе [10].

Отдельные наблюдения касались вялогранулирующих постожоговых ран и донорских участков [10]. У 3 из 4 пациентов с длительно существующими ранами после глубоких ожогов через 5-7 дней применения Стизамета® состояние грануляций улучшилось настолько, что стало возможным выполнение свободной кожной пластики с хорошим приживлением аутотрансплантатов [10]. При нанесении препарата на донорские раны у 3 из 4 пациентов заживление проходило под первично наложенной повязкой за 9-10 суток, что было на 1-2 дня быстрее, чем при использовании традиционных средств [10].

Переносимость препарата в этой серии была благоприятной, токсические и аллергические осложнения при перевязках не описаны [10]. Бактериологическое исследование не выявило специфического влияния Стизамета® на раневую микрофлору [10].

Метилурацил при хронических и плохо заживающих ранах

При трофических язвах, пролежнях, посттравматических и послеоперационных дефектах кожи наружная репаративная терапия показана наряду с обязательной коррекцией причины, поддерживающей рану [4, 11]. При венозных язвах клинические рекомендации предусматривают компрессионную терапию и местное лечение, адаптированное к фазе раневого процесса и степени экссудации [11]. При диабетических язвах стопы требуется разгрузка пораженной области, первичная хирургическая обработка с удалением нежизнеспособных тканей, оценка перфузии и коррекция углеводного обмена параллельно лечению раневого дефекта [12]. При ишемическом компоненте тактика должна включать сосудистую оценку и решение вопроса о реваскуляризации, поскольку восстановление магистрального кровотока к раневой зоне рассматривается как условие заживления [12]. Назначение местных репаративных препаратов возможно после контроля системных и локальных факторов, когда раневое ложе готово к грануляции и эпителизации [4, 11, 12].

Такой сценарий оценивали в отделении гнойной хирургии Института хирургии им. А.В. Вишневского РАМН, где Стизамет® применяли у 20 пациентов 21-75 лет с ранами мягких тканей различной локализации и генеза [13]. В основную группу вошли больные с поверхностными послеоперационными ранами мягких тканей, трофическими язвами, посттравматическими поверхностными ранами и послеоперационными ранами после взятия лоскута для аутодермопластики [13]. Лечение начинали после появления клинических признаков начальной регенерации и эпителизации, а также при бактериологическом подтверждении, что микробная обсемененность не превышала критический уровень, и прекращали после формирования отчетливой каймы эпителия, что позволяло перейти к хирургическому закрытию раны швами, местными тканями или свободной кожной пластикой [13]. К 5-7-м суткам лечения в мазках-отпечатках снижалась доля нейтрофилов с 40-50% до 10-20%, возрастало количество полибластов и фибробластов, а к 10-14-м суткам появлялись молодые кератиноциты [13]. Клинический успех был достигнут у 17 из 20 пациентов, бактериологический – у 15 из 20 пациентов, при этом местные и общие аллергические осложнения не регистрировались [13].

Более позднее сравнительное исследование у 40 пациентов с гнойными ранами мягких тканей также рассматривало Стизамет® как компонент комплексной терапии во второй фазе раневого процесса [14]. В группе Стизамета® авторы описали статистически значимое уменьшение перифокальной гиперемии уже через 3 дня, более быстрое формирование грануляционной ткани и краевой эпителизации к 6-му дню, а также снижение бактериальной контаминации по сравнению с 10% метилурациловой мазью [14]. Эти данные расширяют клиническую базу применения препарата, но требуют осторожной интерпретации из-за небольших выборок и сравнительно короткого периода наблюдения [13, 14]. Суммарно имеющиеся публикации позволяют рассматривать Стизамет® как репаративный компонент комплексной терапии гранулирующих ран и плохо заживающих дефектов после подготовки раневого ложа [13, 14].

Репаративная терапия при дерматологических и лучевых повреждениях кожи

В дерматологической практике потребность в репаративной терапии часто возникает при воспалительных дерматозах, сопровождающихся экскориациями, трещинами, эрозиями, сухостью, болезненностью и поствоспалительной чувствительностью кожи. В этих ситуациях наружное лечение должно уменьшать воспалительную активность, восстанавливать переносимость ухода и ускорять заживление поверхностных повреждений, не усиливая раздражение и не создавая дополнительной лекарственной нагрузки на кожу [6, 15]. Для метилурацила такая область применения отражена в инструкции, где среди показаний указаны эрозии и язвы кожи, трещины, фотодерматит, буллезные дерматиты и лучевые поражения [6].

Клинический опыт применения Стизамета® при дерматозах описан в наблюдении 83 пациентов с атопическим дерматитом, экземой, аллергическим дерматитом и псориазом [15]. Препарат наносили тонким слоем 1-2 раза в день, обычно в составе комбинированной терапии, включавшей наружные глюкокортикостероиды, смягчающие, противовоспалительные, антисептические, кератолитические средства и/или антибиотики [15]. У пациентов с атопическим дерматитом авторы отмечали улучшение заживления экскориаций, уменьшение воспаления, болезненности и отека в экссудативных очагах; при экземе наблюдалось сходное действие [15]. При псориазе у 9 пациентов на фоне комплексного лечения бляшки и папулы становились мягче, кожа в очагах эластичнее, уменьшались зуд и воспаление при экссудативных высыпаниях [15]. Переносимость мази в дерматологической практике была благоприятной, нежелательных взаимодействий с другими лекарственными средствами и средствами ухода не отмечалось [15].

Возможности применения метилурацила при лучевых поражениях кожи и слизистых изучались еще с 1960-х годов [16]. В ранних клинических наблюдениях 10% мазь метилурацила применялась при влажных эпителиитах и лучевых язвах кожи, а также в лечении лучевых эпителиитов и дерматитов у больных раком гортани [16-18]. В этих работах описывалось ускорение эпителизации и уменьшение выраженности местных реакций, хотя уровень доказательности таких материалов соответствует клиническому опыту той эпохи [16-18].

Современные российские клинические рекомендации рассматривают местную репаративную терапию как часть сопровождения лучевого лечения [19, 20]. Так, в рекомендациях по раку гортани и раку носоглотки указано, что с момента проявлений лучевого дерматита и до стихания реакций показаны стимуляторы репарации тканей или ранозаживляющие местные средства, включая диоксометилтетрагидропиримидин [19, 20]. Инструкция по медицинскому применению препарата Стизамет® дополнительно допускает его использование для профилактики кожных реакций при облучении новообразований с невысокой радиочувствительностью, уменьшения радиоэпителиита и поздних сращений стенок влагалища при лучевой терапии новообразований гениталий [6].

Заключение

Эффективность местного лечения ран и ожогов во многом зависит от комплексного подхода, включающего очищение раны, снижение микробной нагрузки, контроль экссудации и своевременное подключение репаративной поддержки. Среди наружных репаративных средств, которые активно используются как в хирургической, так и в дерматологической и онкологической практике, выделяется метилурацил, к свойствам которого относится поддержка грануляции и эпителизации, а также противовоспалительное действие. Эмульсионная основа, реализованная в препарате Стизамет®, обеспечивает более благоприятное высвобождение действующего вещества по сравнению с ланолин-вазелиновой основой. Наружная форма удобна для нанесения на ограниченные участки поврежденной кожи и применения под повязкой, а клинические наблюдения описывают хорошую переносимость без токсических и аллергических осложнений. Клинические данные по ожогам, гранулирующим и плохо заживающим ранам, дерматологическим и лучевым повреждениям указывают на возможность применения Стизамета® в составе комплексного местного лечения, при условии корректного выбора фазы раневого процесса и контроля факторов, мешающих заживлению.

Литература

1. WHO. Burns. Fact sheet. 13 October 2023. URL: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/burns
2. Järbrink K, Ni G, Sönnergren H, Schmidtchen A, Pang C, Bajpai R, Car J. Prevalence and incidence of chronic wounds and related complications: a protocol for a systematic review. Syst Rev. 2016 Sep 8;5(1):152. doi: 10.1186/s13643-016-0329-y. PMID: 27609108; PMCID: PMC5017042.
3. Sen CK. Human Wounds and Its Burden: An Updated Compendium of Estimates. Adv Wound Care (New Rochelle). 2019 Feb 1;8(2):39-48. doi: 10.1089/wound.2019.0946. Epub 2019 Feb 13. PMID: 30809421; PMCID: PMC6389759.
4. Sibbald RG, Elliott JA, Persaud-Jaimangal R, Goodman L, Armstrong DG, Harley C, Coelho S, Xi N, Evans R, Mayer DO, Zhao X, Heil J, Kotru B, Delmore B, LeBlanc K, Ayello EA, Smart H, Tariq G, Alavi A, Somayaji R. Wound Bed Preparation 2021. Adv Skin Wound Care. 2021 Apr 1;34(4):183-195. doi: 10.1097/01.ASW.0000733724.87630.d6. PMID: 33739948; PMCID: PMC7982138.
5. Клинические рекомендации РФ. Ожоги термические и химические. Ожоги солнечные. Ожоги дыхательных путей. 2024 г.
6. Стизамет®. Инструкция по медицинскому применению РУ: ЛП-№(012968)-(РГ-RU)
7. Pastar I, Stojadinovic O, Yin NC, Ramirez H, Nusbaum AG, Sawaya A, Patel SB, Khalid L, Isseroff RR, Tomic-Canic M. Epithelialization in Wound Healing: A Comprehensive Review. Adv Wound Care (New Rochelle). 2014 Jul 1;3(7):445-464. doi: 10.1089/wound.2013.0473. PMID: 25032064; PMCID: PMC4086220.
8. Alhajj M, Goyal A. Physiology, Granulation Tissue. 2022 Oct 24. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2026 Jan–. PMID: 32119289.
9. Ноздрин В.И., Гузев К.С., Архапчев Ю.П. Фармакокинетика метилурацила после аппликаций содержащих его мазей // Альманах «Ретиноиды». 2009. Вып. № 28. – С. 51–57.
10. Смирнов С.В., Логинов Л.П., Шахламов М.В. Результаты клинического изучения мази Стизамет® при ожогах // Альманах «Ретиноиды». 2009. Вып. № 28. – С. 68–71
11. Клинические рекомендации РФ. Варикозное расширение вен нижних конечностей. 2024.
12. Галстян Г.Р., Токмакова А.Ю., Егорова Д.Н., Митиш В.А., Пасхалова Ю.С., Анциферов М.Б., Комелягина Е.Ю., Удовиченко О.В., Гурьева И.В., Бреговский В.Б., Ерошкин И.Е., Ерошенко А.В., Ерошенко А.В. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ СИНДРОМА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ. Раны и раневые инфекции. Журнал имени проф. Б.М. Костючёнка. 2015;2(3):63-83. https://doi.org/10.17650/2408-9613-2015-2-3-63-83
13. Крастин О.А., Светухин А.М., Блатун Л.А. и др. Эффективность препарата Стизамет® при лечении ран мягких тканей // Альманах «Ретиноиды». 2009. Вып. № 28. – С. 71–76. 7. Смирнов С.
14. Антия А.Э., Бубнова Н.А., Шатиль М.А., Чернышев О.Б., Карпова А.В., Петрова С.Ю. Оценка клинической эффективности мази Стизамет® в комплексном лечении гнойных ран мягких тканей. Инфекции в хирургии. 2022;20(1–2):14–19.
15. Альбанова В.И. Опыт применения мази Стизамет® в лечении аллергодерматозов и псориаза // Альманах «Ретиноиды». 2009. Вып. № 28. – С. 61–68
16. Белоусова Т.А. Фармакологические свойства метилурацила. Обзор литературы. Альманах «Ретиноиды». 2009. Вып. 28. С. 11–43.
17. Гершанович М.Л. Лечебное действие метацила (4-метилурацила) при повреждениях слизистых оболочек у больных, подвергающихся лучевой терапии по поводу злокачественных опухолей // Применение пиримидиновых производных в онкологии и других областях медицины / под ред. Н.В. Лазарева: Матер. конф. – Л., 1963. – С. 17–20.
18. Богданова Т.В. О лечении метилурацилом лучевых эпителиитов и дерматитов у больных раком гортани // Применение пиримидиновых и пуриновых производных в онкологии и других областях медицины / под ред. Н.В. Лазарева: Матер.конф. – Л., 1966. – С. 19–20.
19. Клинические рекомендации РФ. Рак носоглотки. 2024.
20. Клинические рекомендации РФ. Рак гортани. 2024.